1、第22章 移植免疫 Transplantation Immunology,Contents,同种异型移植排斥的免疫学基础 同种异型移植排斥的分类及效应机制 同种异型移植排斥的防治 异种移植,移植有关概念,移植（transplantation） 移植物（grafts） 供者（donors） 受者或宿主（recipient or hosts）,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912,Alexis Carrel (France) Work on vascular suture and the transplantation of blood vessel
2、s and organs,Great events in history of transplantation,20世纪初，器官移植实验探索,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960,Peter Brian Medawar (1/2) Discovery of acquired immunological tolerance The graft reaction is an immunity phenomenon 1950s, induced immunological tolerance to skin allografts in mice by
3、neonatal injection of allogeneic cells,Great events in history of transplantation,1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980,George D. Snell (1/3), Jean Dausset (1/3) Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological rea
4、ctions H-genes (histocompatibility genes), H-2 gene Human transplantation antigens (HLA) -MHC,Great events in history of transplantation,MHC的发现,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990,Joseph E. Murray (1/2) Discoveries concerning organ transplantation in the treatment of human disease In 1954, th
5、e first successful human kidney transplant was performed between twins in Boston. Transplants were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the bodys immune reaction,Great events in history of transplantation,1954年，成功地进行第一例肾移植,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988,Gertrude B
6、. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3) Discoveries of important principles for drug treatment Immunosuppressant drug (The first cytotoxic drugs) - azathioprine,Great events in history of transplantation,免疫抑制剂的发现,角膜 心脏 肝脏 肺脏 肾脏 胰腺 骨髓 皮肤,移植物分类,自体移植物（autografts） 移植物来自受者自身 同基因移植物（isografts） 移植物来自遗传基因
7、与受者完全相同的供者 同种异型移植物（allografts） 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体 异种移植物（xenografts） 移植物来自异种动物,ACCEPTED,REJECTED,Genetic basis of transplant rejection,Transplantation of skin between strains showed that rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain,移植排斥-免疫应答抗原特异性免疫记忆,Immunological basis o
8、f graft rejection,移植排斥反应,特异性免疫应答 特异性 记忆性 初次排斥反应 再次排斥反应,第一节 同种异型移植排斥的免疫学基础,移植抗原同种异型移植排斥的机制,一、移植抗原 (Transplantation Antigens),概念 移植物表达的引起宿主抗移植物免疫应答的抗原 分类 主要组织相容性抗原 次要组织相容性抗原 其他同种异型抗原,、主要组织相容性抗原,引起同种异型移植排斥反应的主要抗原 能引起强烈而迅速的排斥反应 HLA型别的差异是人类移植排斥反应的主要原因,、次要组织相容性抗原,引起机体较弱排斥反应的抗原 发生较慢，强度较轻 小鼠H-Y抗原， Y染色体编码 HA
9、-1HA-5等，非Y染色体连锁,、其他同种异型抗原,人类ABO血型抗原 某些组织特异性抗原 移植排斥反应强度:皮肤肾心胰肝 血管内皮细胞（VEC）特异性抗原 皮肤的SK抗原,二、同种异型移植排斥的机制,细胞免疫机制 体液免疫机制 NK细胞的作用,1、细胞免疫机制,同种异型移植排斥反应主要是由受者的T细胞介导的、针对移植物表面同种异型抗原的细胞免疫应答,(1) 同种异型识别的分子机制,受者T细胞如何识别供者MHC分子？ 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型MHC分子？ 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子 10-10-的特异性T细胞前体识别一般抗原,受者T细胞如何识别供者MHC分子?
10、 直接识别 间接识别,直接识别（direct recognition）,不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植物细胞表面完整的同种异型MHC分子交叉识别(Cross recognition) 受者T细胞克隆 正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物 同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物 分子基础 两者决定簇可能很相似,交叉识别,过客白细胞(Passenger leukocytes) 移植物中，如成熟DC和M 通过直接识别激活T细胞 急性排斥早期 ？ 速度快？ 强度大？,同种异型MHC分子可刺激多克隆T细胞激活？ 同种异型MHC分子(不同的氨基酸残基) 同种异型MHC分子不
11、同的抗原肽 供者APC表面所有同种异型MHC分子都能形成供TCR识别的表位（高密度）,间接识别（Indirect recognition）,同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受者APC加工递呈，为T细胞识别排斥反应较弱、较缓慢 急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的作用 急性排斥反应早期与直接识别机制协同发挥作用,直接识别和间接识别的比较,（2）CD4T细胞和CD8T细胞的作用,CD4T和CD8T均参与，CD4T更重要 直接识别和间接识别活化的CD4T 分泌CK 激活和招募M 直接识别活化的CD8T能杀伤移植物细胞 间接识别活化的CD8T不能杀伤移植物细胞 直接识别活化的Th2不
12、能辅助受者B产生抗移植物抗体,而间接识别活化的Th2则能,Role of CD4T cells and CD8T cells,CD4+TH1,CD8+CTL,CD8+preCTL,、体液免疫机制,体液免疫在移植排斥反应中起一定作用 超急性排斥反应中起重要作用（预存抗体） 激活补体 调理作用 ADCC,移植排斥反应中起次要作用 在某些情况下，抗体反而能保护移植物，防止或延缓排斥反应的发生，这种抗体称为增强抗体（enhancing antibodies） 增强抗体与移植物上的抗原结合，不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或效应T细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击，因而又称为封闭抗体（
13、blocking antibodies）,、NK细胞的作用,受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细胞被激活 活化T细胞分泌IL-2、IFN-等细胞因子，活化NK细胞,Inflammation,lysis,ADCC,lysis,IL2, IFN ,TNF, NO2,IL2, IL4, IL5,IL2, TNF, IFN ,Rejection,Mechanisms of graft rejection,第二节 同种异型移植排斥的分类及效应机制,宿主抗移植物反应移植物抗宿主反应,同种异型移植排斥反应分类,宿主抗移植物反应(Host-versus-g
14、raft Reaction, HVGR) 见于一般器官移植 移植物抗宿主反应(Graft-versus-host Reaction, GVHR ) 主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植,一、宿主抗移植物反应,超急性排斥反应 急性排斥反应 慢性排斥反应,、超急性排斥反应 （Hyperacute rejection ）,发生时间 移植器官与受者血管接通后数分钟至12d内发生 病理变化 血管内凝血 缺血、变性和坏死,发生机制 预存抗体 抗ABO血型抗原的抗体 抗HLA抗原的抗体 抗VEC抗原的抗体,激活补体系统 激活凝血系统 供者器官灌流不畅或缺血时间过长等非免疫学机制,Hyperacute rej
15、ection of a kidney allograft with endothelial damage, platelet and thrombin thrombi, and early neutrophil infiltration in a glomerulus,、急性排斥反应 （Acute Rejection）,发生时间 移植后数天至2周左右出现 80%90%发生于移植后一个月内 病理变化 急性体液性排斥反应 血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎 急性细胞性排斥反应 实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、M浸润,发生机制 移植物血管损伤 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体 补体
16、依赖的细胞毒作用 实质细胞损害 CD4+Th1介导的迟发型超敏反应 CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞,Acute rejection of a kidney with inflammatory cells in the interstitium and between epithelial cells of the tubules,、慢性排斥反应 （Chronic Rejection）,发生时间 移植后数周、数月、甚至数年发生 病理变化 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬化,发生机制 迄今尚不完全清楚 急性排斥反应细胞坏死的延续和结果 炎症性CD4+T细胞/M相关的
17、慢性炎症 非免疫学因素诱发组织器官的退行性变,Kidney Transplantation-Graft Rejection,Chronic rejection in a kidney allograft with arteriosclerosis,二、移植物抗宿主反应,同种异型骨髓移植时，供者骨髓移植物中的免疫活性细胞识别宿主移植抗原而发生的排斥反应 GVHR可以损伤宿主，引起移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD） 急性GVHD 慢性GVHD,Graft versus host disease,Graft versus host disease,发生条件
18、 移植物中含有足够数量的免疫活性细胞 宿主处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态 宿主与移植物之间的组织相容性不同,发生情况 骨髓移植（主要） 胸腺移植 脾移植 新生儿接受大量输血多数情况下由次要组织相容性抗原引发,1、急性GVHD,供受者HLA不相配或未对受者进行预防性处理时 移植后数天，最迟在术后2个月内即可发生 皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死 皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆红素增高等 由移植物中成熟T细胞介导，也可能与NK细胞有关,Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema,2、慢性GVHD
19、,一个或多个器官的纤维化和萎缩 最终可导致所累及器官的功能丧失,Early, chronic GVHD with widespread, almost confluent hyperpigmented lichenoid papules and toxic epidermal necrosis-like appearance on knee Late, chronic GVHD with hyperpigmented sclerotic plaques on the back,Removal of T cells from marrow graft,强烈的免疫抑制剂治疗 疗效尚不肯定 一旦发生
20、，一般难以逆转，导致移植失败 严重损伤患者，甚至死亡,第三节 同种异型移植排斥的防治,组织配型免疫抑制剂治疗诱导免疫耐受,一、组织配型 (Tissue Typing),供受者间的ABO和Rh血型必须相同 检测并排除受者体内的预存抗体 HLA组织配型选择合适供者 HLA-A、HLA-B HLA-DR,Laws of transplantation,供受者HLA-A和HLA-B相配的位点数越多，移植物存活几率越高 供受者HLA-DR位点相配更重要，因为HLA-DR和DQ基因有很强的连锁不平衡，DR位点相配的个体，通常DQ位点也相配,移植物存活与HLA配型的关系,二、 免疫抑制剂治疗 (Immuno
21、suppressor Therapy),硫唑嘌呤、环磷酰胺 抑制淋巴细胞增殖和分化，杀伤活化的T细胞 环孢素A、FK506 抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录 抗CD3单抗（OKT3） 活化补体，调理作用，溶解T细胞 抗炎皮质激素 抑制TNF、IL-1、IL-6等炎症细胞因子分泌,环孢素A（cyclosporin A）,目前临床上最常用的免疫抑制剂 抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录 无骨髓抑制 大剂量长期使用有肾毒性,FK506,大环内酯类抗生素 作用机制与CsA相似 免疫抑制作用更强，CsA的100倍 毒性较低 临床移植中与CsA合用效果更好,三、 诱导免疫耐受 (Inductio
22、n of Immune Tolerance),抑制T细胞活化 供者可溶性MHC分子 CTLA-4融合蛋白 抗IL-2R单抗 Th2类细胞因子 针对TNF-，IL-2，IFN-的单抗 微嵌合状态（microchimerism） 同种实质器官移植，互相嵌合状态 受者体内可检测到供者细胞或遗传物质 移植物内M等细胞被宿主细胞代替,第四节 异种移植,异种移植(Xenotransplantation) 不同种供受者之间的组织器官移植 解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径 猪有可能是人类器官移植异种供者的优选物种大量的猪人异种移植实验,异种移植排斥反应,超急性异种移植排斥（HXR） 延迟异种移植排斥（DX
23、R） T细胞介导的异种移植排斥,一、超急性异种移植排斥 （hyperacute xenograft rejection，HXR）,受者体内预存的异种反应性天然抗体与供体器官血管内皮细胞上相应异种抗原结合，激活受者补体系统，进而激活血小板、形成血栓，导致移植物缺血坏死,针对半乳糖1,3半乳糖（Gal1,3Gal）抗原的异种反应性抗体（90%以上） 猪补体调节蛋白对人补体成分调节作用弱 HXR比同种异体超急排斥反应严重得多,控制HXR的实验研究已获得成功 免疫吸附清除受者体内的预存抗体 使用抑制剂抑制补体的活化 构建并繁殖表达人补体调节蛋白的转基因猪,二、延迟异种移植排斥 （delayed xenograft rejection， DXR ）,急性血管性排斥 主要启动因素 异种反应性抗体，激活补体 发生发展的中心环节 激活血管内皮细胞 表达前凝血酶类和多种炎症分子 移植物内广泛的血栓形成和炎性损伤 参与DXR的发生 M、NK细胞、T细胞和血小板、凝血因子等,目前尚无明确、有效的预防和控制DXR方案 影响异种移植物存活的主要障碍,
