1、细胞内信息物质在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。细胞内信息物质的组成: 无机离子，如Ca2+； 脂类衍生物，如甘油二酯（DG）、N-脂酰鞘氨醇（Cer）； 糖类衍生物，如1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）； 核苷酸。如cAMP、cGMP； 信号蛋白分子-多数为癌基因的产物，如Ras和底物酶。底物酶主要为酪氨酸或丝苏氨酸蛋白激酶，但它们本身又是其他酶的底物，如JAK。Raf等。,第五节 第二信使,通常将阶Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使（second messager）。第二信使至少有两个基本特性: 是第一信使
2、同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子； 能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。 第二信使学说是 E.W.Sutherland于1965年首先提出。他认为人体内各种含氮激素（蛋白质、多肽和氨基酸衍生物）都是通过细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)而发挥作用的。首次把cAMP叫做第二信使，激素等作用于细胞膜的信号分子为第一信使。,ATP cAMP,第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用，可激活蛋白激酶起生理作用或作用于细胞内配体门控性通道使膜电位改变。,cAMP生理作用的特点为：传递不同的细胞外信息，表达不同的生理效应。如下丘脑的生长激素(GH)的释放。而
3、垂体后叶的抗利尿激素 (ADH)，则通过cAMP促进肾脏对水的回吸收。介导不同的激素发挥相似的作用。如肾上腺素和胰高血糖素，都能通过cAMP增加糖原分解，抑制糖原合成。介导一种激素发挥不同的作用。如促肾上腺皮质激素(ACTH)作用于肾上腺皮质,使cAMP增加,促进类固醇激素合成。但ACTH还可以通过cAMP促进脂肪分解。,作为第二信使，cAMP不单是对细胞外信息起转递作用，而且能使信息量得到显著放大。如cAMP介导的下丘脑垂体甲状腺系统，从下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)开始，经过刺激垂体分泌促甲状腺素(TSH)，到甲状腺分泌甲状腺素 (thyroxine /T4)，经过3级连续反应，
4、信息量扩大近1000万倍。,细胞内Ca2+ 来源于细胞外液,分为两部分： 细胞浆Ca2+ ； 亚细胞结构（内质网、线粒体）中Ca2+ ，这一部分组成细胞内Ca2+ 库。Ca2+ 在细胞内的主要生物功能是起第二信使作用。Ca2+ 在细胞浆中的浓度为10-7 mol/L,在细胞外液和某些细胞器(内质网、线粒体)内的浓度则高达10-3mol/L。在正常情况下,细胞必须维持Ca2+ 这样一种高浓度差，以发挥正常生理作用。,GTP 鸟嘌呤核苷酸,cGMP,鸟苷环化酶,cGMP是第二信使，但它在细胞内的确切作用并不十分清楚。 催化 GTP变成cGMP的鸟苷酸环化酶，通常不与受体相联。而cGMP的形成常与磷
5、酸肌醇酯通路的活化同时发生。 cGMP虽然能使某些蛋白质磷酸化，但这些蛋白质的功能尚不清楚。在黑暗中，视网膜细胞内高水平的cGMP能保持细胞膜Na+通道的开通,心钠素通过增加cGMP在细胞内的浓度,使血管平滑肌松弛,借以调节血压。,第二信使的作用方式,直接作用。如Ca2+能直接与骨骼肌的肌钙蛋白结合引起肌肉收缩;间接作用。这是主要的方式，第二信使通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起细胞效应。,由第二信使介导的细胞内信号通路,主要有两种：以cAMP为第二信使的通路 IP3、DG和Ca2+为第二信使的联合式通路,以cAMP为第二信使的通路,信息传递包括如下步骤:外部信号（激素等）与细
6、胞膜上特异受体结合，在 GTP参与下，通过激活G-蛋白，影响腺苷环化酶活化（以上在细胞膜内进行）,该酶使ATP转变为cAMP，cAMP刺激A-激酶,A-激酶将特异蛋白质磷酸化,最后激起细胞效应（以上在胞浆内进行）。肾上腺素作用于脂肪细胞时，即循上述信号传递路线，最终将脂肪酶磷酸化，促进脂肪的分解代谢，释放出能量。对于某些组织细胞，cAMP通路引起的细胞应答,是通过调节细胞内Ca2+水平实现的。如肾上腺素对心肌的作用即属于此。,激动型G蛋白,IP3、DG和Ca2+ 为第二信使的联合式通路,外部信号与细胞膜受体结合，通过G-蛋白活化PIP2磷酸二酯酶 (PDE)，该酶将PIP2裂解为第二信使IP3
7、和DG。IP3是水溶性，进入胞浆后引起胞浆内质网中贮存的Ca2+释出,使胞浆Ca2+浓度升高。Ca2+与钙调素结合，激活蛋白激酶。DG则仍留在膜内，将C-激酶活化。IP3和DG组成这一通路的两个分支,最后都引起有关蛋白质的磷酸化，导致细胞的应答。,G蛋白耦联受体信号转导途径 1）受体G蛋白cAMPPKA途径 2）受体G蛋白DG/PKC途径 3）受体G蛋白IP3/Ca2+系统 4）受体G蛋白离子通道途径,（肾上腺素，胰高血糖素、垂体激素、下丘脑调节激素 ）,两条主要信息通路的共同点 位于细胞膜表面的受体蛋白，接受细胞外的信息，通过细胞膜，由一种依赖于GTP的G-蛋白,将位于细胞膜内表面的“放大酶
8、”激活，然后该酶使第二信使的前身物转变成第二信使。 信息在细胞内传递，最终都表现为第二信使诱导细胞内靶蛋白成为有活性的磷酸化形成，引起细胞效应。,若细胞外的信息分子发生异常，细胞膜上受体出现障碍，或受体后某个环节有缺陷，都将破坏信息的正常传递，从而导致第二信使代谢异常。 原发性甲状旁腺功能亢进，肾脏cAMP、血、尿中cAMP明显。 心律不齐及急性心肌梗死时，血中cAMP 动脉粥样硬化时可见cAMP 急性胰腺炎时,胰腺组织中Ca2+堆积。,（肾上腺素受体阻断剂，缓解心绞痛 治疗高血压）,抑制,胰岛素,激活,加压素 促皮质素 促黑细胞素 甲状旁腺激素 促甲状腺素等,cAMP,生物效应,药物作用于环
9、状核苷酸的环节 （1）特异性地阻断激素对环化酶的激活作用：心得安，阿托品 （2）干扰环状核苷酸的贮存与释放 （3）干扰核苷酸的作用：咖啡碱、氯甲苯 （4）拮抗环状核苷酸的作用,霍乱菌感染足以致命，但事实上霍乱菌并不侵犯细胞，仅在肠腔内寄生数日，它们不能渗入细胞，也不能进入淋巴或血流。小肠的主要功能为消化与吸收食物，包括将蛋白、多糖、脂质等降解，这代谢作用通过小肠与胰腺分泌的特异性酶的催化，而这类酶的作用在碱性介质中更好。当食物从胃转运到小肠时，携带信息的化学介质与小肠细胞的受体作用，兴奋腺苷环化酶，促使抽取约2升的碱性溶液至肠道内，食物消化以后，这液体在小肠与结肠重被吸收，霍乱菌所分泌的毒素也
10、可结合在小肠的受体部位，同样可兴奋腺苷环化酶，并且过度兴奋而抽取至小肠的液体达2030升，小肠与结肠无力重吸收这样多液体，于是产生剧烈呕吐与腹泻，导致严重失水而死亡,激素,鸟苷环化酶,GTP,cGMP,生物效应,（甾体激素、甲状腺激素、胰岛素 ）,cGMP在每种组织都有存在，但含量仅及cAMP的1/51/10。在cAMP浓度较低的一些组织如脑髓、睾丸、肺等处，cGMP的含量较高。 在cAMP与cGMP两种核苷酸中，一种浓度偏高就会阻止另一种产生、代谢或效应，因而两种环状核苷酸的效应往往相反，如收缩与松驰、糖原的合成与分解、细胞的增生与接触抑制等。在异丙肾上腺素促使心肌收缩时，一方面升高cAMP
11、的浓度，同时也降低cGMP的浓度。用茶碱类药物使细胞内cAMP增多，也同时去除cGMP的效应。,cGMP/cAMP 比例升高cAMP/cGMP 比例升高,高血压：腺苷环化酶灵敏性降低，磷酸二酯酶活力增高,哮喘：腺苷环化酶灵敏性降低,心脏麻痹症：腺高血糖素不足以激动腺苷环化酶,牛皮癣：磷酸二酯酶活力增高,糖尿病：cAMP合成加快，破坏减弱,动脉粥样硬化：腺苷活化酶活力增强，鸟苷活化酶活性下降,甲状腺机能亢进: 甲状腺兴奋,过度激活腺苷环化酶,5.2 磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）,磷酸二酯酶(PDE)是催化水解细胞内第二信使分子cAMP及cGMP的超级酶家族. 根据特殊激动剂和抑制剂的特异性、敏感
12、性、酶动力学特性及一级氨基酸序列的不同进行分类,目前已认定了PDE的11个家族成员,而且还会不断扩大。（Fawcett L, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000, 97: 702-707 ） 磷酸二酯酶抑制剂是强效的正性肌力药（强心药）及血管扩张药，在急性充血性心力衰竭，它们能增加心输出量，降低总外周血管阻力，改善衰竭的心脏负荷情况，改善急性心衰症状作用强度相当于或大于儿茶酚胺或硝普钠，其作用不受受体阻滞剂所拮抗 。,抑制PDE1 产生血管扩张作用PDE2 兴奋心脏PDE3 治疗急性心衰:氨力农,米力农PDE4 舒张支气管PDE5 治疗阳痿PDE6 对视
13、觉产生作用,本类药物为吡啶、联吡啶酮类化合物，性质相对稳定 。 本类药物通过抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的钙信道开放，Ca2+内流，达到正性肌力作用,氨力农、米力农的作用机理,扎普司特(抗过敏) 吡唑并嘧啶酮类 Seldennafil,Udenafil,Udenafil Zydena Dong-A Pharm 2005年12月 Korea,Udenafil 1.01.5 1113,PDE4 inhibitors - respiratory disease Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG
14、, Ro S, Cho JM. Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development. Cell Mol Life Sci. 2005 ,62(11):1198-220.,PG升高： (1)前列腺素A2升高：甲亢早期高血压和肝硬化明显升高，期高血压和甲亢患者轻度升高。 (2)前列腺素E1升高：肺心病、癫间病和动脉硬化明显升高，甲状腺功能低下和脑血管病轻度升高 (3)6-酮前列腺素F1在Bartter
15、综合征（低钾、高肾素、高醛固酮血症）患者升高。 (4)前列腺素F2升高：甲亢和癫痫病子宫内膜异位症。,5.3 前列腺素,PG降低： (1)前列腺素A2降低：甲状腺功能减退症、癫间病(2)前列腺素E1降低：早期高血压和期高血压。(3)6-酮前列腺素F1降低：糖尿病、Bartter综合征、低血钾、高血压及系统性红斑狼疮。(4)前列腺素F2降低：甲状腺功能减低、脑血管病、冠心病、肺心病、早期高血压和期高血压。,I2,cyclooxygenase,花生四烯酸,Cox enzyme,前列腺素的产生受到抑制,胃粘膜粘膜损伤，胃或十二指肠溃疡、流血或穿孔 肾水、钠排泄不正常，可产生急性肾衰竭 血液系统血小板
16、产生的血栓素减少，凝血受抑制，易出血。妇女产前服用NSAIDs可延长分娩过程,非甾体抗炎药NSAIDs(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs),柳树治病的历史-2300年前1838年从柳树皮中提取水杨酸1860年化学合成1875年发现水杨酸钠有解热镇痛和抗风湿作用用于临床1898年Bayer药厂的Hoffman合成了Aspirin1997年，人类纪念百年神奇药物阿斯匹林。,在阿斯匹林攻击环氧合酶-乙酰基团（图中用白色和红色表示）与丝氨酸（图中用亮绿色表示）相连，水杨酸（用大球表示）被束缚在近处。蛋白质骨架用深绿色表示。,人类机体实际上可合成两种不同的环加氧酶（
17、COX-1和COX-2），它们的功能不同。 COX-1可由许多不同的细胞合成，并用来催化合成一些负责机体正常时候基本信号传递的前列腺素。 COX-2仅帷幄一些专门的细胞合成并用于催化合成专门传递痛疼信号并导致发炎的前列腺素。 阿斯匹林对这两种酶都有抑制作用。当阿斯匹林抑制了酶COX-1时就会导致一些不良症状，如胃出血。于是人们寻找只抑制COX-2，而不作用于COX-1的药物，可让COX-1正常发挥它那不可缺少的功能。这些新药可以只止痛和减轻发烧症状，而不会有不良的副作用,但事实是怎样呢?,COX-1:全身分布, 调节前列腺素的浓度,保持细胞正常功能,如保护胃粘膜、调节肾功能、凝血机制等，为组成性酶COX-2:分布较少，关节炎患者滑夜中有表达。生长因子、细菌毒素、致炎物质可刺激其表达，为诱导性酶,COX2 inhibitors,尼美舒利nimesulide 氟舒利Flosulide,脂溶性提高,Dup647 Rofecoxib Merck,Celecoxib Pfizer Valdecoxib Pfizer,2004930 drawback,
