1、第十六章 固体分散技术,中山大学药学院 潘昕 pxin_,固体分散技术,一、概述 二、固体分散体的常用载体 三、固体分散体速释原理和类型 四、固体分散体的制备 五、固体分散体的物相鉴定,一、概述,固体分散体 (solid dispersion) 定义：难溶性药物高度分散于固体载体中。 固体分散技术 (solid dispersion technology),优点： 将难溶性药物高度分散于固体载体中； 提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高生物利用度； 用于油性药物的固化； 速释选择水溶性材料；缓释/肠溶难溶性材料。,一、概述,缺点： 载药量小（高度分散）； 物理稳定性差，易老化（高度分散）
2、； 工业化生产困难。,一、概述,Noyes-Whitney 方程,提高药物的溶出速率的方法：,微粉化,对于难溶性药物 Cs Ct,制备固体分散体,二、固体分散体的载体材料,水溶性载体材料 PEG（聚乙二醇） PVP （聚维酮） 有机酸类 （枸橼酸、酒石酸） 表面活性剂类 （ poloxamer、聚氧乙烯） 糖类和醇类 （壳聚糖、半乳糖） 难溶性载体材料 纤维素类 （ EC） 聚丙烯酸树脂（EudragitE、 EudragitRL、 EudragitRS） 蜡质材料 （胆固醇、蜂蜡、氢化蓖麻油） 肠溶性载体材料 纤维素类 （CAP、HPMCP） 聚丙烯酸树脂类 （Eudragit L100、
3、Eudragit S100）,三、固体分散体速释与缓释原理,（一）速释原理,1、药物的高分散状态 2、形成了高能状态 3、载体材料对药物溶出的促进作用,三、固体分散体速释原理和类型,速释原理 药物高度分散 （分子、胶体、无定型、微晶） Noyes-Whitney方程：粒径越小，比表面积越大，溶出速率越快,三、固体分散体速释原理和类型,2. 药物分散状态： 分子状态 胶体状态 无定形态 微晶态,高能态,三、固体分散体速释原理和类型,3. 载体作用 提高药物溶解度 抑晶 确保药物高度分散 润湿性,固体分散体的类型：,三、固体分散体速释原理和类型,三、固体分散体速释原理和类型,简单低共熔物：将低共熔
4、比例的难溶性药物与载体材料共熔后迅速冷却固化，得到两者超细结晶的物理混合物。 固体溶液：由药物以分子状态分散于固体载体中。 共沉淀物：药物以分子形式不规则地分散在无定形载体中。,四、固体分散体的制备,熔融法 溶剂法 溶剂熔融法 机械分散法,熔融法,关键：需迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形成速度迅速，防止晶核增长。 特点：简单、方便、经济，适合于热稳定性药物和低熔点载体材料。,制备工艺,溶剂法,制备工艺,注意：蒸发溶剂时，宜在高温蒸至粘稠时迅速冷冻固化，则药物分散性较好。 优点：避免了高热，适于热不稳定性药物 或 挥发性药物。 缺点：使用有机溶剂成本高，不安全，污染环境，残留溶剂易导致晶核的增
5、长。,溶剂熔融法,注意：选用毒性小、易与载体材料混合的溶剂；须混合均匀，防止固相析出。 优点：适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。受热时间短、产品稳定，质量好。 缺点：仅适用于小剂量药物。,制备工艺,机械研磨法,制备工艺,研磨作用：降低药物粒度；使药物与载体材料以氢键相结合。 优点：简单、方便。,补充：热熔挤出法,制备工艺,优点：不需有机溶剂；可同时使用多种载体材料；制备温度低。,制备固体分散体应注意问题,载药量小 适用于剂量小的药物，520。 液态药物所占比例不宜超过10。 储存过程中逐渐老化,五、固体分散体的物相鉴定,溶出速率测定 热分析法 X-射线衍射法 红外光谱法 拉曼光谱法 核磁共振法,溶出速率测定,固体分散体溶出速率原料药,双炔失碳酯-PVP共沉淀物 溶出曲线图,双炔失碳酯-PVP共沉淀物 DSC曲线,双炔失碳酯-PVP共沉淀物 X射线衍射图,红外光谱法,由于药物与载体间发生某种反应而使药物吸收峰发生位移或强度改变。 如发生氢键效应，常使正常的共价键长伸长，键能降低，特征频率随之降低，谱线变宽。,
