1、攀枝花学院本科课程设计攀枝花学院本科课程设计年产 2 千吨头孢菌素的工厂设计院（系）： 生物与化学工程学院 年级专业： 10 级生物工程 二零一三年五月攀枝花学院本科课程设计可行性报告项目名称：年产 2 千吨头孢菌素的工厂设计 主办单位： 攀枝花学院 设计单位： 攀枝花学院生物化工研究所 攀枝花学院本科课程设计 目录一、项目总论 -11.1 名称及概况 -11.2 承办单位及概况 -11.3 项目建设的必要性 -11.4 项目建设的可行性 -11.5 项目存在的主要问题及拟解决的途径 -21.6 项目的主要特色及创新之处 -2二、市场预测与建设规模 -22.1 产品市场的供需状况 -22.2
2、产品目标市场分析 -32.3 产品价格与市场竞争力分析 -32.4 建设规模 -3三、厂址选择与建厂条件 -33.3 建厂具体条件分析 -3四、主要原材料与能源分析 -54.1 菌种 -54.2 辅助材料 -54.3 能源来源 -54.4 价格分析 -5五、项目的技术、设备、工程方案 -55.1 项目的技术方案 -55.1.1 工艺流程 -55.1.2 发酵液预处理 -65.1.3 过 滤 -65.1.5 脱 色 -65.2 项目的设备方案 -75.2.1 输送设备 -75.2.2 培养基灭菌设备 -75.2.3 空气压缩及除菌设备 -85.3 项目的工程方案 -105.3.1 车间布置原则
3、-105.3.2 供 电 工 程 ： -115.3.3 供热工程 -11六、安全和环境保护 -116.1 废水的危害 -116.2 废 水 处 理 系 统 -116.2.1 衡量指标 -116.2.2 工艺流程及各塔作用 -126.2.3 废水中有机物的回收处理工段 -126.3 废渣处理系统 -126.3.1 废菌渣的处理机流程 -136.3.2 污泥处理 -13攀枝花学院本科课程设计 6.4 废气处理系统 -136.5 环境保护 -146.6 执行标准 -146.7 消防 -146.7.1 消防遵循的原则 -146.7.2 消防依据 -146.7.3 安全防护消防 -14七、企业组织与劳动
4、定员 -157.1 企业组织与工作制度 -157.1.1 组织机构表 -157.1.2 工作制度: -157.2 劳动定员 -157.3 人员来源与培训 -15八、财务评价 -158.1 投资估算与筹资渠道 -158.2 产值估算 -168.3 财务评价 -168.4 风险分析 -16九、结论 -16参考文献 -17攀枝花学院本科课程设计 第 1 页 共 16 页一、项目总论1.1 名称及概况年产 2 千吨头孢菌素的工厂设计。头孢菌素的概况：头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在 20 世纪 60 年代问世，目前上市品种已达 60 余种。产量占世界上抗生素产量的 60%
5、以上。头孢菌素与头孢菌素相比具有抗菌谱较广，耐头孢菌素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。1.2 承办单位及概况我司是专业从事天然植物提取物和中药化学对照品的研究、开发、供应和相关技术支持的高新技术企业,致力于中医药现代化和科技产业化。公司技术力量极其雄厚，管理和技术人员均具有硕士以上学历，并拥有一支以研究生为主体的优秀人才队伍。公司拥有先进的仪器设备，包括提取分离设备和质量控制仪器，如高效液相色谱仪、紫外可见分光光度计、旋转蒸发仪、多功能提取罐等。产品多以高效液相 HPLC 作为质量控制
6、手段,达到或超过公认国际标准。 公司自建立以来，已与国内众多高校、科研院所和制药企业建立了良好的合作关系，如北京大学、四川大学、中国药科大学及中国科学院药物研究所、南京野生动植物研究所、正大天晴药业、先声药业等。1.3 项目建设的必要性头孢菌素可进入人体绝大多数的组织、器官、体液中，某些品种还可以顺利透过血脑屏障进入脑脊液和脑组织中，因此，对严重的细菌感染（包括中枢神经系统发生的细菌感染）有良好的疗效，且对人体的毒性甚微，故广泛用于葡萄球菌、链球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等引起的呼吸道、消化道、泌尿生殖道、皮肤软组织、骨关节、中枢神经系统血源性感染。且其价格一般都较头孢菌素等常用抗菌药昂贵
7、。因此，一些医生在治疗感染性疾病时，一般不把头孢菌素作为首选药物。由此可见项目建设的必要性。1.4 项目建设的可行性微生物发酵获得 ，资源丰富。技术较成熟，经济前景好。1.5项目存在的主要问题及拟解决的途径 现在面临问题主要是资金问题、技术、人才问题 。目前对芒果叶及芒果苷的研究尚存在以下问题：一是基础研究方面，有关芒果苷的标准品标准尚未制订；对芒果苷的作用机理研究不够深入。二是在临床应用方面，多局限于治疗感冒咳嗽等疾病，而其他方面如潜在的抗肿瘤、抗病毒的应用相对较少。三是目前利用芒果叶开发的制剂品种为数甚少，剂型单一，更加限制其临床应用。如何充分、合理开发芒果叶资源，为其临床应用提供充分的药
8、学、药理学依据，还有待在系统的药效学、药代动力学、分子药理学和制剂学等方面进行进一步的研究工作。攀枝花学院本科课程设计 第 2 页 共 16 页1.6 项目的主要特色及创新之处 品 名：头孢菌素英 文：cephalosporins分子结构：我们研究一种新的制备氨基基团去酰基化的头孢菌素的方法。通过：在一种侧链前体物质存在下对一种产头孢菌素微生物进行发酵，萃取存在于发酵液或培养基中的取代的头孢菌素化合物到一种有机溶剂中，反萃取该取代的头孢菌素化合物到水中，用一种二羧酸酰基转移酶处理该水相，从上述转化液中分离如分子式（）所示的头孢菌素化合物的结晶，其特征在于在将该取代的头孢菌素化合物萃取到一种有机
9、溶剂中之前，在酸性和升温的条件下培养发酵液或培养基。本方法的进一步改进通过用酸化水洗涤第一次有机溶剂萃取物，和或将该侧链萃取到一种有机溶剂中，和或用二氧化碳对在本发明方法的一个或多个阶段中产生的头孢菌素溶液进行处理。二、市场预测与建设规模2.1 产品市场的供需状况头孢菌素基本结构均为 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，具有 -内酰胺特征。头孢类抗生素又可分为以 7-ADCA 为母核和以 7-ACA 为母核的两大系列。前一系列为头孢菌素的深加工产品，其生产流程为头孢菌素工业盐7-ADCA半合成头孢菌素，主要产品有：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美脂等十几个品种；后一系列为头孢菌素
10、的系列产品，其生产流程为头孢菌素 C(锌盐或钠盐)7-ACA半合成头孢菌素，主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。7-ADCA 与 7-ACA 均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中。据了解，现在生产头孢氨苄的企业有华北制药(相关,行情)集团、山东新华制药(相关,行情)集团、东北制药厂、哈尔滨制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂、江西景明制药集团；生产头孢拉定的企业有山东新华制药集团、上海第四制药厂；生产头孢羟氨苄的企业有山东新华制药集团、石家庄第一制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂。估计全年 7-ADCA 的总需求量在 550t 左右，
11、我国仅有河南、广东、浙江、黑龙江几个厂家生产 7-ADCA，总产量约 200t/a，而攀枝花学院本科课程设计 第 3 页 共 16 页进口的数量比这要大得多。因此，7-ADCA 的生产和应用存在很大的发展空间。相信随着研究的深入，头孢菌素类药物必将拥有很好的开发前景。2.2 产品目标市场分析头孢菌素抗菌谱较头孢菌素 G 广,对金葡菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。2.3 产品价格与市场竞争力分析第一代头孢菌素头孢唑琳钠的批发价是 0.75 元/
12、0.5g，第二代头孢菌素头孢肤辛的价格是 18.8 元/0.75g，第三代头孢菌素头孢曲松的价格是 2.8元/g，第四代头孢菌素头孢吡肟的价格是 40-70 元/0.5g 芒果苷具有下面作用有可能将代替传统药品具有很强的市场竞争力第一代产品: 对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用稍差。如头孢氨苄，用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。第二类产品：对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当，而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广，抗菌作用也强。比起一代头孢来，对肝肾的毒性也小些。第三类产品：主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。第四代产品：与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性
13、更强，对细菌产生的 -内酰胺酶更稳定。2.4 建设规模按年工作日 300 天，年产 2 千吨，后面按市场需求变化生产。三、厂址选择与建厂条件3.1 建厂区域（省市州） 四川省攀枝花市3.2 具体地址 攀枝花市米易经济开发区3.3 建厂具体条件分析米易是以中山山地为主的山区县。最高海拔 3447 米，最低海拔 980 米，平均海拔 1836.2 米（相对高差 2467 米） 。全县山林草坡面积占 94.21%，耕地面积占 5.11%，水面积占 0.68%。全县具有以南亚热带为基带的立体气候，年均气温 19.7 ，雨量充足，年降雨量 1100 毫米。境内光照充足，光照时数2217.3-2413.5
14、 小时，热量丰富，无霜期 301.8-313.7 天，冬暖春温高，夏秋季节凉，冬春逆温显著，是天然的“大地温室” ，是全国少有的热作区。水能资源丰富。米易县水能资源丰富，全县水电理论蕴藏量 48 万千瓦,可开发量 21 万千瓦，现有水电装机近 4 万千瓦，正在建设装机容量为 3.2 万千瓦攀枝花学院本科课程设计 第 4 页 共 16 页的湾滩水电站已有一台机组发电，随着安宁河流域水电梯级开发项目的实施，06 年小三峡电站和城南电站竣工，到 2010 年全县水电装机容量将达到 13.2 万千瓦。基础设施完善。米易县城坐落在安宁河畔，近年来市政建设步伐加快，旧城改造力度加大，城北新区建设全面推进，
15、城市功能逐步完善。交通十分便利：成昆铁路和 214 省道沿安宁河纵贯全境，县乡公路四通八达，县城南距攀枝花市 80 公里，北距西昌市 150 公里。纵贯米易的西攀高速公路正在建设之中，米易占据三个出口。通讯便捷：拥有 2.1 万多门国际、国内直拨电话，无线市话小灵通、全球通移动电话、宽带互联网已开通使用。随着国家实施西部大开发，特别是西攀高速公路的建成，白马钒钛磁铁矿开发建设的兴起，米易基础设施将更为配套完善，城市规模将迅速扩大，县域经济将得到更大发展，米易将成为攀西地区重要的生态旅游城市和商品集散地。综上看来很适合生物工厂的创建。四、主要原材料与能源分析4.1 菌种顶头孢霉 HC981 菌株
16、系河北中润公司 101 车间生产菌株。4.2 辅助材料 培养基 a、种子培养基：玉米浆、蔗糖、葡萄糖、DL蛋氨酸、豆油、CaCO3，pH：6.56.6。 b、发酵培养基：玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4，pH：6.06.1。 方法补充 a、降低补料浓度，增大补料量，提高放罐体积。 b、在发酵过程中，不断补料的同时，每隔一定时间取出一定体积的发酵液。 c、头孢菌素含量用 HPLC 测定，其色谱条件为：色谱柱为C18，4.625mm；流动相为乙腈：乙酸钠缓冲液(1:50)，进样量 20l，流速：2.0
17、ml/min，检测波长：254nm4.3 能源来源 电能4.4 价格分析 经分析可得产品利润率在 40%左右攀枝花学院本科课程设计 第 5 页 共 16 页五、项目的技术、设备、工程方案5.1 项目的技术方案 5.1.1 工艺流程菌种 种子制备 发酵 发酵液预处理 提取及精制 成品包装菌种的多级发酵: 一级种子(种龄 76 h)一二级种子(种龄 40 h)一发酵，一级种子接入二级种子、二级种子接人发酵罐的接种量分别为 10和 17； 通过压差法接人，培养 130150 h，40 h 前控制为 28，40 h 后控制为25。5.1.2 发酵液预处理发酵结束后，发酵液中头孢菌素的浓度通常很低，而杂
18、质的含量通常很高，包括有大量的菌体细胞、未用完的培养基、各种蛋白质胶状物以及其他代谢产物等。发酵液预处理主要去除两大类物质：一类是可溶性物质，包括核酸、杂蛋白质、不溶性多糖等，这些杂质不仅使发酵液粘度提高，影响液固分离速率，而且还会影响提取操作；另一类是某些无机盐，它们不仅影响成品质量，而且在采用离子交换法提取时，由于树脂大量吸附无机离子而减少对抗生素的交换，因此，应将这些无机离子，特别是高价金属离子除去。5.1.3 过 滤发 酵 液 在 萃 取 之 前 需 预 处 理 ， 发 酵 液 加 少 量 絮 凝 剂 沉 淀 蛋 白 ， 然 后 经真 空 转 鼓 过 滤 或 板 框 过 滤 ， 除 掉
19、 菌 丝 体 及 部 分 蛋 白 。 头 孢 菌 素 易 降 解 ， 发酵 液 及 滤 液 应 冷 至 10 以 下 ， 过 滤 收 率 一 般 90%左 右 。 菌 丝 体 粗 长 10m， 采 用 鼓 式 真 空 过 滤 机 过 滤 ， 滤 渣 形 成 紧 密 饼 状 ，容 易 从 滤 布 上 刮 下 。 滤 液 pH6.27-7.2， 蛋 白 质 含 量 0.05-0.2%。 需 要进 一 步 除 去 蛋 白 质 。 改 善 过 滤 和 除 去 蛋 白 质 的 措 施 ： 硫 酸 调 节 pH4.5-5.0， 加 入 0.07%溴代 十 五 烷 吡 啶 PPB， 0.7%硅 藻 土 为
20、助 滤 剂 。 再 通 过 板 框 式 过 滤 机 。 滤 液 澄清 透 明 ， 进 行 萃 取 。5.1.4 萃 取头 孢 菌 素 的 提 取 采 用 溶 媒 萃 取 法 。 头 孢 菌 素 游 离 酸 易 溶 于 有 机 溶 剂 ，而 头 孢 菌 素 盐 易 溶 于 水 。 利 用 这 一 性 质 ， 在 酸 性 条 件 下 头 孢 菌 素 转 入 有 机溶 媒 中 ， 调 节 pH， 再 转 入 中 性 水 相 ， 反 复 几 次 萃 取 ， 即 可 提 纯 浓 缩 。 选择 对 头 孢 菌 素 分 配 系 数 高 的 有 机 溶 剂 。 工 业 上 通 常 用 醋 酸 丁 酯 和 戊
21、酯 。 萃取 2 3 次 。 从 发 酵 液 萃 取 到 乙 酸 丁 酯 时 ， pH 选 择 1.8-2.0， 从 乙 酸 丁酯 反 萃 到 水 相 时 ， pH 选 择 6.8-7.4。 发 酵 滤 液 与 乙 酸 丁 酯 的 体 积 比 为1.5-2.1， 即 一 次 浓 缩 倍 数 为 1.5-2.1。 为 了 避 免 pH 波 动 ， 采 用 硫 酸 盐 、碳 酸 盐 缓 冲 液 进 行 反 萃 。 发 酵 液 与 溶 剂 比 例 为 3 4。 几 次 萃 取 后 ， 浓攀枝花学院本科课程设计 第 6 页 共 16 页缩 10 倍 ， 浓 度 几 乎 达 到 结 晶 要 求 。 萃
22、取 总 收 率 在 85 左 右 。所 得 滤 液 多 采 用 二 次 萃 取 ， 用 10%硫 酸 调 pH2.03.0， 加 入 醋 酸 丁 酯 ，用 量 为 滤 液 体 积 的 三 分 之 一 ， 反 萃 取 时 常 用 碳 酸 氢 钠 溶 液 调pH7.08.0。 在 一 次 丁 酯 萃 取 时 ， 由 于 滤 液 含 有 大 量 蛋 白 ， 通 常 加 入 破 乳剂 防 止 乳 化 。 第 一 次 萃 取 ， 存 在 蛋 白 质 ， 加 0.05-0.1%乳 化 剂 PPB。萃 取 条 件 ： 为 减 少 头 孢 菌 素 降 解 ， 整 个 萃 取 过 程 应 在 低 温 下 进 行
23、 （ 10 以 下 ） 。 萃 取 罐 冷 冻 盐 水 冷 却 。5.1.5 脱 色萃 取 液 中 添 加 活 性 炭 ， 除 去 色 素 、 热 源 ， 过 滤 ， 除 去 活 性 炭 。5.1.6 结 晶萃 取 液 一 般 通 过 结 晶 提 纯 。 头 孢 菌 素 钾 盐 在 醋 酸 丁 酯 中 溶 解 度 很 小 ，在 二 次 丁 酯 萃 取 液 中 加 入 醋 酸 钾 -乙 醇 溶 液 ， 头 孢 菌 素 钾 盐 就 结 晶 析 出 。然 后 采 用 重 结 晶 方 法 ， 进 一 步 提 高 纯 度 ， 将 钾 盐 溶 于 KOH 溶 液 ， 调 pH至 中 性 ， 加 无 水 丁
24、 醇 ， 在 真 空 条 件 下 ， 共 沸 蒸 馏 结 晶 得 纯 品 。直 接 结 晶 ： 在 2 次 乙 酸 丁 酯 萃 取 液 中 加 醋 酸 钠 乙 醇 溶 液 反 应 ， 得 到 结 晶钠 盐 。 加 醋 酸 钾 乙 醇 溶 液 ， 得 到 头 孢 菌 素 钾 盐 。共 沸 蒸 馏 结 晶 ： 萃 取 液 ， 再 用 0.5 M NaOH 萃 取 ， pH6.4-4.8 下 得 到 钠盐 水 浓 缩 液 。 加 2.5 倍 体 积 丁 醇 ， 16 26 ， 0.67-1.3KPa 下 蒸 馏 。 水和 丁 醇 形 成 共 沸 物 而 蒸 出 。 钠 盐 结 晶 析 出 。 结 晶
25、 经 过 洗 涤 、 干 燥 后 ， 得 到头 孢 菌 素 产 品 。5.2 项目的设备方案5.2.1 输送设备生产发酵工厂中，为提高劳动生产率、减轻劳动强度、缩短生产周期，要求生产过程连续进行，组成自动生产线。物料在一组设备上完成工序加工后，再由连续运输机械将其运送到另一组设备上进行下一个工序加工，甚至有时直接就在连续运输机上进行各种加工，这就使连续运输机械成为工业自动化的一个重要环节。根据输送对象主要的输送设备分：固体物料输送设备，液体输送设备和其他输送设备。5.2.2 培养基灭菌设备培养基灭菌是指从培养基中杀灭有生活能力的细菌营养体及其孢子，或从中将其除去。工业规模的液体培养基通常采用灭菌的方法除去杂菌，实验室所用的培养基也可采用过滤的方法除去杂菌。培养基灭菌的方式有两种：分批灭菌和连续灭菌。分批灭菌也叫做实消法，是指将培养基置于发酵罐中用蒸汽加热达到预定灭菌温度后维持一段时间，再冷却到发酵温度，然后接种发酵。它这种灭菌不需要其他设备。连续灭菌也叫连消法，是指配置好的培养基在向发酵罐输送的同时即进行加热、保温和冷却三个过程。液体培养基的连续灭菌设备一般在由配料罐、泵、连消塔、维持罐和喷淋冷却器组成的连消设备中进行。
