1、造血干细胞移植后肝静脉闭塞病的诊断和治疗,肝静脉闭塞病(VOD)是造血干细胞移植(HSCT)后出现的一种严重临床综合征，异基因移植发病率20%。严重时可出现多器官功能衰竭，死亡率50-70，为移植后前2个月的主要死亡原因之一,治疗,危险因素及发病机制,临床表现及诊断,内 容,预后,病例,危险因素,移植前因素 肝功能损伤：如活动性肝炎、过度酒精摄人、低蛋白血症、腹部放疗史 可疑遗传性蛋白C、蛋白S低水平，谷胱甘肽S转移酶(GST)基因的多态性和血清巨细胞病毒(CMV)(+)等 移植相关因素 二次移植 大剂量放化疗的预处理：BU、TBI 无关供者或HLA不完全相合的异基因移植 是否应用氨甲碟呤(M
2、TX)预防侈植物抗宿主病(GVHD),发病机制,肝内皮细胞和肝细胞损害,放化疗和细胞因子,多种凝血因子激活并沉积于受累小静脉和肝窦状隙的血管内皮，造成高凝状态,肝静脉阻塞，血管扩张，肝血窦纤维变性，血流减少，充血和局部缺血,一系列临床表现,典型临床表现,不能解释的体重增加 黄疸 肝区肿痛 腹水 严重可出现肝肾综合征、肝性脑病、MOSF,诊断依据,肝血流反向流动 肝嵌合压增高 纤溶酶原抑制物-1升高 确诊依靠肝活检,临床诊断标准,西雅图标准 HSCT后20d内有以下情况的其中2条可确诊：(1)胆红素大于34.2pmolL；(2)肝肿大，右上腹疼痛；(3)腹水()，不明原因的体重增加大于2 巴马的
3、摩标准指 移植后胆红素34.2 pmolL，且至少有以下3条中的2条：(1)肝肿大(伴疼痛)；(2)腹水；(3)体重增加超过原有的5,Br J Haematol. 2013 Nov;163(4):444-57. doi: 10.1111/bjh.12558. Epub 2013 Sep 17.,敏感性为9l，特异性为56 需与药物性肝损害、急性GVHD等并发症相鉴别,实验室辅助检查,组织活检和肝静脉压的测定 影像学检测：超声、CT、MRI 血液检查,组织活检和肝静脉压的测定,典型病理改变：早期肝腺泡中央小叶肝细胞苍白坏死，肝小静脉管腔向心性狭窄，内膜下有破碎红细胞和纤维物质沉积；晚期为肝小静脉
4、纤维阻塞，肝静脉窦血流受阻，相关肝束萎缩 肝静脉压力梯度(HVPG)：大于10 mmHg时诊断VOD有91的特异性 为VOD诊断的金标准，但均为侵袭性，特别是肝活检如血小板减少时易引起严重出血，且敏感性不高，难以重复进行,影像学检查,彩色多普勒超声 可发现肝脾肿大、胆囊壁增厚、门静脉逆流、腹水 特异性高，但敏感性不足 CT和MRI 可发现肝脾肿大、腹水、门静脉周围水肿、肝脏不规则增强、肝静脉狭窄、胆囊壁增厚等 是评价肝脏形态学改变和动态观察病程演进的有效手段，但诊断标准有待进一步探索,血液学检查,固有抗凝因子的改变：蛋白C和抗凝血酶III水平降低 纤溶系统参数改变：纤溶酶原激活物抑制剂-1（P
5、AI-1）升高是评估VOD严重程度的独立指标。纤维蛋白原和D-二聚体可升高 细胞因子：血浆中TNF-和IL-1等炎症细胞因子水平可明显增高，但对该病诊断的特异性不高。 其他：透明质酸(HA)、血栓调节蛋白（TM）、转化生长因子（TGF）、血管内皮生长因子（VEGF）升高,VOD治疗,VOD,支持治疗为主,轻、中度,重度（25-30%）,可自行缓解，不产生门脉高压和食道静脉曲张,常产生急性肝衰竭、凝血病、肝肾综合征、肝昏迷、MOSF,生存率91%和77%,1、tPA和肝素有效率24% 2、去纤苷有效率42%,去纤苷,是一种多聚脱氧核苷酸 与血管内皮组织中腺苷受体A1和A2特异结合，能对内皮细胞的
6、损伤进行调节和应答 能提高前列腺环素(PGI-2)、前列腺素和血栓调节蛋白水平，增加组织因子抑制物(TFPI)和tPA功能，减少凝血酶的产生和循环中PAI-1活性，促进纤溶蛋白的溶解 具有抗血栓形成、抗局部缺血、抗炎和溶栓的特性。 推荐静脉用药5-60mg/（kg.d），6小时1次，平均使用15天，有效率42%,重组人t-PA与肝素,r-tPA 10mg/d2d与肝素持续静脉滴注 反应率29%，100d生存率24% 危及生命的出血发生率达20%30%,甲级强的松龙,0.5mg/kg bid， 14dose，58%反应率 500 mg/m2 q12h 6dose，66%反应率 需注意重症感染 尚
7、需前瞻性随机对照研究以明确疗效,N-乙酰半胱氨酸（NAC),150mg/kg iv，序贯 50150 mg/kg/d for 1231 d 可与去纤苷合用,其他治疗,对症治疗：维持液体平衡，限制钠的摄入，可给予利尿剂治疗，需要时腹腔穿刺排液治疗；肝肿大疼痛明显时，可适当予镇静止痛剂； 经颈静脉肝内支架门体分流（TIPS）：可有助于增加肝脏的灌注，防止肝细胞进一步坏死，改善腹部症状，但不改善肝外并发症和总体生存率 肝移植,预后,重度VOD在移植后100d死亡率98% 多器官功能衰竭是VOD死亡的主要特征,病例1,女，14岁，CML，给予行无关供者移植（男供女），患者+13天造血重建 +14天出现
8、腹部不适伴恶心、呕吐，查体肝不大，无叩痛，肝功无异常，对症治疗好转 +17天症状加重，肝区叩痛阳性，彩超提示胆囊壁水肿、脾大、腹腔积液，肝脏不大。查胆红素正常，+18天腹部CT提示肝脏密度、大小未见异常，胆囊炎、胆囊壁水肿、脾大、盆腔积液,+21天恶心、呕吐、腹痛加重，直胆19.0umol/L，间胆10.2 umol/L，复查彩超提示仍有胆囊壁水肿及腹腔积液，+22天增强CT见肝脏体积增大，肝实质密度呈地图样密度不均，门脉期地图样强化不均，肝静脉变细，肝左静脉未见显影，肝中静脉条形低密度充盈缺损。门静脉及其分支周围见条形低密度影，胆囊壁水肿，考虑肝静脉闭塞病,给予去纤苷酸治疗5天，同时应用甲级
9、强的松龙，患者症状明显好转，+26天复查全腹增强CT：肝脾增大，与2013-11-12前片比较，胆囊壁水肿、肝内淋巴淤滞及肝实质密度改变均有所好转。,病例2,男，28岁，ph阳性ALL，行父供子移植，移植前化疗过程中有转氨酶升高病史。+12天造血重建。+18天出现巨细胞病毒血症、发热。+26天右下腹压痛、反跳痛阳性，美罗培南第2天腹痛症状好转，仍每晚发热38.3 +28天AST 73 U/L，ALT58，直胆10 umol/l，白蛋白28.9g。+30天腹泻，24小时约1500ml，体重增加5.8%。总胆41umol/l，直胆23umol/l，ALB 23.5g/l。BUN 10mmol/l，CRE 145umol/l 肝胆胰增强CT：1、肝组织密度不均匀，门脉期及平衡期呈地图样强化不均匀，肝静脉显示不清，考虑肝淤血，VOD可能，2、门脉周围轨道样低密度影，考虑肝内淋巴淤滞，3、腹腔积液。门静脉超声：肝被膜光滑、完整，实质内呈细密点状回声，管道系统不清晰，浅部回声增强，深部回声衰减,应用肝素、低分子右旋糖酐、前列地尔、去纤苷（因无药仅应用2次），同时支持对症 迅速出现肝功能衰竭、肝肾综合征、腹腔感染、肝性脑病。死亡,
