1、1,命悬一线，谁主沉浮？,MSD 徐礼芳,泰能PK头孢哌酮/舒巴坦,2,化学分子式差异流行病学数据分析疗效更确切安全性更好指南推荐,碳青霉烯类药物化学结构特点,碳青霉烯类抗菌药物是一类新型-内酰胺类抗菌药物，其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于青霉噻唑环的C2与C3之间为不饱和双键，且1位上硫原子为碳原子替代；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象,羟乙基保护碳青霉烯类不被-内酰胺酶水解,反式结构决定其对-内酰胺酶稳定,C1链上的碳原子结构与碳青霉烯类的抗菌谱及抗菌活性密切相关,1.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemothe
2、rapy. 2011;55(11):49434960,碳青霉烯类独特的化学结构导致其对-内酰胺酶高度稳定，具有广谱、抗菌活性强的特点,头孢哌酮化学结构 “N-甲基硫化四氮唑”是引起血小板减少的元凶,4,从化学结构评估，头孢哌酮中含“N-甲基硫化四氮唑”可引起血小板减少症及凝血功能障碍发生 导致双硫仑样反应,头孢哌酮化学结构式4,4. 舒普深说明书,1Li Ying .Chinese Pharmaceutical Journal.2009;44(23):1938-41,N-甲基硫化四氮唑(N2MTZ),泰能PK头孢哌酮/舒巴坦,5,化学分子式差异流行病学数据分析疗效更确切安全性更好指南推荐,排名
3、前十位G-菌分布3,4,Mohnarin 2011-2012: 大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌最常见 3,CHINET 2013:大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌最常见 4,(n = 3893株),(n = 61709株),3. 李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277. 4. 胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2014；14(5):369-378.,耐药肠杆菌科细菌检出率3,4,Mohnarin 2011-2012: 产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检出率分别为68.2%和43.7% 3,CHINET 2013: 大肠埃希
4、菌、克雷伯菌属和奇异变形杆菌中产ESBLs菌株的检出率分别为54.0%、31.8% 和16.5% 4,注：ESBLs = 超广谱内酰胺酶；MDR = 多重耐药,3. 李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277. 4. 胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2014；14(5):369-378.,ICU和非ICU来源大肠埃希菌对抗菌药物的敏感率3,敏感率(%),3. 李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,ICU和非ICU来源大肠埃希菌对碳青霉烯类的敏感率97% 3,ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率3,敏感率(%),3. 李耘,等
5、.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的敏感率92% 3,ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率3,敏感率(%),3. 李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,除多粘菌素、阿米卡星外，ICU和非ICU来源的铜绿假单胞菌对大多数抗菌药物的敏感率低于80% 3,ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率3,敏感率(%),3. 李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,ICU和非ICU来源的鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均低于80% 3,不动杆菌对头孢哌酮
6、/舒巴坦的耐药率迅速增加,CHINET耐药监测显示：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率迅速上升，3年增加6倍！,12,10.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333 11.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329 12.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334 9.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.,耐药率(%),泰能PK头孢哌酮/舒巴坦,13,化学分子式差异流行病学数据分析疗效更确切安全性更好指南推荐,碳青霉素类,非-碳青霉烯类,非-头孢菌素类,头孢菌素类,NY Lee, WC Ko,
7、 PR Hsueh. Diagn Microbiol Infect Dis (accept),累积生存率,累积生存率,发生菌血症后至死亡时间 (天),发生菌血症后至死亡时间 (天),碳青霉烯类药物可显著提高产ESBL 大肠杆菌和肺炎克雷伯菌感染患者生存率,与非碳青霉烯类、头孢菌素类药物相比，使用碳青霉烯类药物可显著提高产ESBL 大肠杆菌和肺炎克雷伯菌所致菌血症患者的30天累积生存率,亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎,亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌VAP患者的临床治愈率达57%-83%,VAP：呼吸机相关性肺炎,临床治愈率,(n=14),(n=63),1.Garnacho-Montero J et
8、 al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,药敏结果不能成为选择抗菌药物的唯一标准,在过去近十年的临床实践中，许多抗菌药物按照CLSI药敏试验的标准判断试验结果，与临床结果不符,药敏结果不能直接反映临床治疗情况,童明庆.药品评价.2004;1(1):55-59.,17,Thomson KS et al. Antimicrob Agents Chemother.2001: 3548,产ESBL肠杆菌科细菌的接种效应,标准接种量105（CFU/ml）两种药物均敏感,18,Thomson KS et al. Antimicrob Agents Chemother
9、.2001: 3548,19,标准接种量105（CFU/ml）两种药物均敏感,头孢他定 头孢吡肟 特治星,碳青霉烯 泰能,Thomson KS et al. Antimicrob Agents Chemother.2001: 3548,20,高接种量107（CFU/ml）两种药物敏感性改变,Thomson KS et al. Antimicrob Agents Chemother.2001: 3548,21,头孢他定 头孢吡肟 特治星,碳青霉烯 泰能,高接种量107（CFU/ml）两种药物敏感性改变,Thomson KS et al. Antimicrob Agents Chemother.2
10、001: 3548,内酰胺类(除外碳青霉烯类) 存在接种物效应,4.THOMSON KS et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2001;45(12): 35483554,研究显示，碳青霉烯类不存在接种物效应，三代和四代头孢菌素、单环内酰胺类及内酰胺类/内酰胺酶抑制剂均存在接种效应,碳青霉烯类：美罗培南；三代头孢：头孢他啶；四代头孢：头孢吡肟；单环内酰胺类：氨曲南； 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦 接种效应的定义：在高接种菌量时(5*107CFU/ml) MIC值比标准接种菌量时(5*105CFU/ml)升高8倍,泰能PK头孢哌
11、酮/舒巴坦,23,化学分子式差异流行病学数据分析疗效更确切安全性更好指南推荐,亚胺培南的安全性已得到临床的验证,亚胺培南卓越的安全性已在100多个国家得到验证 临床应用中极少出现重度不良事件或因不良事件而停药的报道 与药物相关的常见不良事件为：静脉炎(3.1%)、恶心(2.0%)、腹泻(1.8%)和呕吐(1.5%),Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006;58:916929,研究显示头孢哌酮/舒巴坦可引起血小板减少症,通过计算机查阅Cochrance图书馆/Pubmed/PDR/MicroMedex以及CNKI
12、检索头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗导致血小板减少症个例,25,共检索到21篇 使用头孢哌酮/舒巴坦治疗出现血小板减少症相关研究,1.Li Ying .Chinese Pharmaceutical Journal.2009;44(23):1938-41,引起血小板减少症相关危险因素多,26,高龄,全身感染程度重（重度肺炎或脓毒血症）,手术创伤或有创操作,肝肾功能不全,1,2,3,4,5,6,营养不良,凝血功能障碍,危险因素,头孢哌酮/舒巴坦引起血小板减少症的相关危险因素,1.Li Ying .Chinese Pharmaceutical Journal.2009;44(23):1938-41,深入探
13、讨头孢哌酮/舒巴坦引起血小板减少症的发生机制,27,结构上 “N-甲基硫化四氮唑”是引起血小板减少的元凶,28,从化学结构评估，头孢哌酮中含“N-甲基硫化四氮唑”可引起血小板减少症及凝血功能障碍发生1,头孢哌酮化学结构式4,4. 舒普深说明书,1Li Ying .Chinese Pharmaceutical Journal.2009;44(23):1938-41,N-甲基硫化四氮唑(N2MTZ),机制一： 头孢哌酮在体内形成免疫介导物破坏血小板,头孢哌酮,29,1.Li Ying .Chinese Pharmaceutical Journal.2009;44(23):1938-41,体内,体外
14、,形成免疫介导物,进入体内,破坏血小板,致敏反应,再次接触 相同药物,形成 抗原抗体复合物,激活补体系统 发生免疫性血小板减少症,吸附在 血小板表面,发生免疫反应,机制二： 7位C原子含COOH基团影响血小板凝集功能,30,1.Li Ying .Chinese Pharmaceutical Journal.2009;44(23):1938-41,体内,体外,头孢哌酮(7位碳原子上含羧基),ADP(二磷酸腺苷),竞争性 与血小板膜受体结合,诱导激活,血小板 凝集作用,出血 更加严重,凝集作用减弱,凝血功能障碍的发生与药物用量大小，疗程长短直接相关,机制三： 头孢哌酮在体内消耗维生素K影响凝血酶原
15、合成(1),干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制而导致比较明显的出血倾向,31,1.Li Ying .Chinese Pharmaceutical Journal.2009;44(23):1938-41,干扰作用,头孢哌酮/舒巴坦导致双硫仑样反应的作用机制,双硫仑样反应是指双硫仑通过抑制乙醛脱氢酶，抑制乙醇体内代谢过程中乙醛向乙酸的转化，致使体内乙醛浓度升高，而引起的眩晕、嗜睡、幻觉、颜面潮红、头痛、恶心、呕吐甚至血压下降，乃至休克等一系列不良反应5 头孢哌酮化学结构中含有甲硫四氮唑侧链，能抑制乙醛脱氢酶的活性，使饮酒者血中乙醇的中间代谢产物乙醛不能继续氧化而蓄积，产生双硫仑样反
16、应5,32,5. Zhang GQ et al. Clinical Medication Journal.2011;9(3):47-49. 6.Yu NN et al. ADVERSE DRUG REACTIONS JOURNAL. 2003,5(6):381-383.,根据国内31篇文献，共报告病例220例，涉及双硫仑样反应的抗菌药物有5种，除甲硝唑15例外，其余4种均为头孢菌素类抗生素，其中头孢哌酮195例，头孢唑林8例，头孢氨苄和头孢克洛各1例6,处方头孢哌酮/舒巴坦应注意监测血常规,处方头孢哌酮/舒巴坦时，应定期检查白细胞、血小板计数及凝血功能，同时考虑患者基础疾病和机体状况,33,1
17、.Li Ying .Chinese Pharmaceutical Journal.2009;44(23):1938-41,对可能导致血小板减少症或出血倾向的患者 监测血常规及凝血功能的意义重大！,国家药品不良反应监测中心： 警惕注射用头孢哌酮舒巴坦钠的严重不良反应,34,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，注射用头孢哌酮舒巴坦钠严重不良反应/事件问题较为突出，主要以全身性损害、呼吸系统损害为主。,8.http:/ 2011药品不良反应监测年度报告： 头孢哌酮舒巴坦的严重不良反应排名第二,35,8. http:/ 头孢哌酮/舒巴坦没有通过美国FDA的批准,36,Cefoperazone/S
18、ulbactam is not available for commercial use in US.头孢哌酮/舒巴坦没有通过美国FDA的批准，不能在美国上市,24.Lee N et al. Drugs.2003;63(14): 1511-1524.,泰能PK头孢哌酮/舒巴坦,37,化学分子式差异流行病学数据分析疗效更确切安全性更好指南推荐,欧美权威感染性疾病诊疗指南的推荐药物中 均未包含头孢哌酮/舒巴坦,38,13.ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005; 171:388416. 14. Solomkin JS et al. Clinical Infectio
19、us Diseases 2010; 50:13364. 15. Stevens DL et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1373406. 25. Mandell LA et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772. 26.2009年GOLD指南.,HAP:医院获得性肺炎；VAP:呼吸机相关性肺炎；HCAP:健康护理相关性肺炎；COPD：慢性阻塞性肺疾病,39,头孢哌酮舒巴坦安全性差 内酰胺酶抑制剂复合制剂中头孢哌酮/舒巴坦引起的不良反应最为常见，头孢哌酮/舒巴坦可导致双硫仑样反应及凝血功能障碍 SFDA 2011药品不良反应监测年度报告：所有抗菌药物中，头孢哌酮舒巴坦的严重不良反应排名第二！我国药品不良反应监测中心提出应警惕注射头孢哌酮舒巴坦的严重不良反应！ 头孢哌酮舒巴坦抗菌活性差，耐药率高 肠杆菌对孢哌酮/舒巴坦的敏感率80%;铜绿假单胞菌70%;不动杆菌50% 不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率迅速增加，3年耐药率上升6倍！ 头孢哌酮舒巴坦循证证据有限 权威指南均未推荐；临床数据极少 基于对其安全性和有效性的质疑，头孢哌酮舒巴坦没有通过美国FDA的批准,总结,生命无价，泰能保驾！,
