1、2010日照POA白如银,拜访思路,LDL-C,斑 块,事 件,深刻理解“事件链”,ACS: 更早他汀治疗能否获益？ 更强治疗比常规治疗能否进一步获益？,MIRACL PROVE IT ARMYDA-ACS,ACS: 更早他汀治疗能否获益？ 更强治疗比常规治疗能否进一步获益？,MIRACL PROVE IT ARMYDA-ACS,在急性冠脉综合征中 立普妥对早期再发缺血性事件的作用 MIRACL 研究,Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes The MIRACL
2、 Study,MIRACL研究目的,评估使用立普妥80mg/天对不稳定型心绞痛或非Q波急性心梗的患者，进行早期、快速、强化的降胆固醇治疗能否减少早期缺血事件的复发,MIRACL试验设计,立普妥80 mg/天,患者有不稳定性 心绞痛或非Q波急 性心肌梗死 入院后24-96小时 内随机分组,3086例患者,常规治疗及安慰剂,随访16周,主要终点:第一次出现心脏事件的时间 （复合终点：致死/非致死MI，心绞痛加重住院）,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL研究结果,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001
3、Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL研究结果,P=0.048,立普妥 80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,时间 (周),累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,降低 16%,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL研究要点,第一个显示ACS早期、强化他汀治疗显著获益的证据 更早降低事件：立普妥80mg早期、强化治疗仅4个月即可显著降低ACS患者心血管事件,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,PRavastati
4、n Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22),普伐他汀 或立普妥 疗效评估及抗炎治疗(TIMI 22),Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,PROVE IT研究背景,使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定论 第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究 由施贵宝和三共公司赞助 按照原设计，是非劣效（noninferiority）试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，
5、PROVE IT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣效成立的结论,PROVE IT研究目的,急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？ 强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？,PROVE IT试验设计,ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀 每日40mg,立普妥汀 每日80mg,155天后随访调查,加替沙星 400mg/天10天/月,加替沙星 400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每
6、四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月,主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点,Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.,49,22,120,100,PROVE IT研究结果,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,LDL-C（mg/dl）,随访时间,基线,30天,4个月,8个月,16个月,研究结束,立普妥 80mg 平均降至 62mg/dL,普伐他汀40mg平均降至 95mg/dL,P0.001,80,6
7、0,40,20,PROVE IT研究结果,0,死亡或主要心血管事件（）,20,25,30,15,10,5,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,随访月数,P=0.005,立普妥 80mg,普伐他汀40mg,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,主要终点事件发生率,降低 16%,PROVE IT研究结果,30天,90天,180天,随访结束,风险降低（RR）,17,18,14,16,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,立普妥 80mg更好,普伐他汀40mg更好,Christopher P. Cannon,
8、et al. N ENGL J MED 350;15.,立普妥强效降脂在30天时即可出现临床获益,强效降脂安全性同样出色,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,PROVE IT研究安全性,*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加,Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72,PROVE IT结论,与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥 80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。 早期、持续地降
9、低LDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥组： LDL-C中位数水平降至62mg/dl ）能使这些患者获益。 立普妥强效降脂在治疗早期（30天）即显示获益80mg立普妥治疗将LDL-C降至明显低于AVERT、MIRACL和REVERSAL试验的水平，效果快而明显，且未见安全性问题,“在动脉粥样硬化血管疾病防治中，将很快出现潮流性的巨变。通过监测LDL-C或生物学炎症指标证明，他汀通过强化降脂治疗可更大程度地显现他汀类药物全部的非凡临床益处。”Topol EJ新英格兰医学杂志,在5个主要的 ACS 研究中，只有 MIRACL和 PROVE IT 显示了立普妥能显著降低ACS患者的心血管事
10、件,Liem AH et al. Eur Heart J. 2002;23:1931-1937; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;46:1405-1410.,立普妥 ：能更早降低心血管事件 MIR
11、ACL：立普妥强化治疗ACS患者16周即可显著降低心血管事件,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,0,2,3,1,4 (月),主要终点发生率(),安慰剂 (n=1548),立普妥 80 mg (n=1538),P=.048,10,0,5,0,2,3,1,4 (月),安慰剂(n=2232),辛伐他汀 40 mg/80mg (n=2265),8.2%,8.1%,P=NS,主要终点发生率(),主要终点：死亡、急性心梗、 卒中、不稳定心绞痛,主要终点：死亡、急性心梗、 心脏停搏、不稳定心绞痛,Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl)
12、:45F.,16%,ATP III补充报告首次提出“极高危”,极高危 (Very high risk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子,尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子（尤其是TG 200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C40mg/dL)(4) 急性冠脉综合征理想目标值 : LDL-C 70mg/dL,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,Atorvastatin Pretreatment Improves Outcomes in Patients With Ac
13、ute Coronary Syndromes Undergoing Early Percutaneous Coronary Intervention,立普妥减少急性冠脉综合征血管成形术中的心肌损伤研究 ARMYDA-ACS,ARMYDA-ACS: 术前应用他汀改善接受PCI的ACS患者的预后,入选患者 (n=191),非ST段抬高的ACS患者 给予早期介入治疗（48小时）,立普妥 80mg/天40mg/天 (n=96),安慰剂 (n=95),PCI术 （n=171）,立普妥 40mg/天,立普妥 40mg/天,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件 （死亡、心肌梗死或血运重建）,术前
14、12小时,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,随机、安慰剂对照研究,立普妥,安慰剂,P=0.01,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS： PCI术前给予立普妥 ，显著降低主要心脏不良事件,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活率（）,PCI: 经皮冠脉介入术,95%,83%,ARMYDA-ACS的结果也与荟萃分析一致： 术前他汀治疗改善手术预后,12个回顾性研究和3个前瞻性研
15、究（n=223,010） 入选手术：心脏、血管或非心血管手术,0.1,1.0,10,比值比（95% CI）,有利于他汀治疗,心脏手术,血管手术,心血管手术,术前他汀治疗，术后总死亡率降低,有利于对照组,所有类型手术,0.2,0.5,2,5,0.62 0.48-0.79,0.41 0.27-0.61,0.54 0.44-0.66,0.56 0.43-0.71,Katja Hindler et al. Anesthesiology 2006;105:12601272,ACS研究要点,唯一性：只有立普妥的研究得到了显著益处 更早降低事件：曲线分离数月 强化：40% 立普妥常用剂量20-40mg/日
16、早期 长期： 如无不良反应，高剂量不用减量,既往他汀循证重心： 探讨降低LDL-C与事件关系,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,术前一天负荷量他汀治疗获益机制何在？,LDL-C降低？,多效性？,or,除LDL-C外，多种因素影响冠心病事件风险,CHD诱因与车祸危险因素比较超载 = LDL过高刹车失灵 = 内皮受损疲劳驾驶 = 炎症反应超速行驶 = 加剧氧化路面结冰 = 斑块活跃,研究显示，他汀早期/快速获益与多效性有关,Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.,降脂以外作用机制(早期/快速作用),血脂相关 (较慢/长期作用),内皮功能不全 / 激活,抑制,高凝/ 血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎症/ 免疫激活,他汀,肝脏,胆固醇 合成,斑块破裂/ 血栓栓塞,富含脂质的斑块,血栓,脂核,他汀,谢 谢,
