1、- 1 -治疗药物监测在临床治疗中的作用和体会金锐，吴琳华，王珍（哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，哈尔滨 150086）摘要： 目的 通过对治疗药物全血浓度的监测,考察用药方案中血药浓度和不良反应的关系,建立合理的治疗窗,指导临床科学合理用药。方法：采用美国雅培荧光偏振免疫分析仪测定患者服药达稳态后的谷浓度，结合临床指标，指导患者合理用药。结果与结论：对治疗药物监测结果的解释是治疗药物监测的关键，对治疗药物监测工作的评价，主要基于对测定结果的分析和解决问题的能力。关键词 治疗药物监测；荧光偏振免疫分析法；药代动力学；环孢素 A；治疗药物血药浓度监测是临床药学研究的最活跃领域，它在指导临床合理
2、，安全用药具有不可替代作用，已成为药物治疗学中的一个重要组成部分。药动学、药效学、生物药剂学等相关学科的研究、现代药物分析新技术以及新方法的创建，促进了治疗药物监测的发展。医生将某种药物用于治疗疾病时，在不同病人身上有时表现出不同的作用，包括药物不良反应和药物疗效等。其原因是多方面的，如药品的质量、病人的年龄和性别、体质和疾病的状态、药物相互作用、治疗的顺应性以及社会和精神因素等。这些因素都可影响到药物的作用。因此，开展治疗药物监测，进行个体化给药是非常必要的，旨在通过对血药浓度的测定，给上述各种临床因素进行分析，制定个体化给药方案，保证合理用药。目前治疗药物监测工作在国内三甲医院已普遍开展，
3、当然国内整个发展状况还不平衡，在一些中、小医院和边远地区还没有开展治疗药物监测工作，已开展血药浓度监测的医院据统计常规的监测品种已达 20 余种，有的医院在血药浓度监测和个体化给药的基础上，还进行了群体药代动力学研究。通常进行治疗药物监测都是针对那些治疗指数比较低，具有一定毒副作用，安全性比较差的药物，如环孢菌素 A、地高辛、丙戊酸钠、卡马西平等。我院血药浓度监测研究工作已进入第二十一个年头，并已从研究项目转入日常工作，由监测单一品种到多品种，由监测到合理用药方案的制定，从而为临床提高治疗质量做了重大贡献。我院是目前国内多脏器移植手术后患者生存指数较高的医院之一，心脏移植生存最长达十八年，并且
4、生存质量仍很高，取得如此成就与我院已开展的血药浓度监测工作是密不可分的。进行血药浓度监测，由于病人个体间和病人本身存在不同时间的差异，单一峰浓度很难说明问题，况且每个人达峰时间也不同。以环孢菌素 A 为例，达峰时间 16h，通常是在达到稳态后由谷浓度来对日常治疗监测提供最有用的信息。然而有的医生却认为是 2h 达- 2 -峰，这样不但误导患者，还增加了患者的经济负担。如何确定药物的治疗浓度范围绝非容易，需要选定能准确反应疗效和毒副作用指标，需要有熟练的临床判断经验，对选定的病人做密切的药效观察。否则，如果一个药物没有治疗浓度范围，血药浓度测定就没有意义。测定结果的解释是治疗药物监测的关键，对治
5、疗药物监测工作的评价，主要取决于对测定结果的分析和解决问题的能力。为了能较准确和完整地作出解释，不能只注意测定结果，只注意血药浓度和药物动力学的关系，还应该全面地了解和掌握病人所有与治疗有关的资料，包括病人的生理和病理状况，如年龄、性别、体重、嗜好、肝肾功能、蛋白结合率，病人用药的详细过程和合并用药情况等。通常对测定结果都有一个预计值，如果两者相符，就容易解释，如果两者不符，必须能及时分析找出原因。一般可以从治疗的顺应性，药物制剂的生物利用度，病人的个体差异，各种病理因素影响，及合并用药情况等方面查找原因。找出原因，可制定新的给药方案，经病人应用后，再次监测血药浓度。另外对测定结果的解释还应加
6、强和临床医生的沟通，虚心听取他们的意见，他们对病人的病情，用药情况和药效的观察最清楚，最有发言权。必要时，还可以访问病人，掌握第一手资料，可以使结果的解释更合理，更符合临床实际，以上就是我们多年从事治疗药物监测工作的体会。下面仅就环孢素 A（CsA）监测及指导临床合理用药方面做一简要总结。环孢素 A 是 1972 年从真菌中提取出来的一种亲脂性的含 11 个氨基酸的环状多肽，是一强效免疫抑制药，1976 年开始，广泛应用于器官移植患者术后排斥反应的防治，环孢素A 不溶于水而溶于脂溶剂，油类和乙醇，故其口服剂溶于橄榄油。综述环孢素 A 的不良反应，依其严重程度和发生频度，排列顺序为肾、肝毒性，神
7、经系统损害，高血压，继发感染和肿瘤，此外尚可见胃肠道反应，胰腺毒性，过敏反应、多毛症、牙龈增生，贫血等。环孢素 A 不良反应的严重程度，持继时间与药量和血药浓度有关，且多为可逆性的。环孢素 A 口服吸收不规则，口服后 16 小时(平均 3.5 小时)血药浓度达峰值。生物利用度平均 30%左右。广泛分布于体内各组织中，脂肪和肝脏浓度最高，因为环孢素 A 为脂溶性化合物，主要靠胆汁或胆盐而吸收，胆汁少或胆盐缺乏，可导致环孢素 A 吸收的减少。生物利用度降低。人类口服吸收度的差异很大，且受各种因素的影响，摄食，胃排空加快及服用灭吐灵可促进其吸收，胆汁郁积或缺乏，胰腺分泌减少，腹泻等均可减少其吸收。C
8、sA 清除率差别很大，儿童清除快，肝损害者及血清低密度脂蛋白水平降低的病人清除速率降低，且中青年人降低的可能性大，CsA 在组织中的清除遵循线性动力学，在血中表观- 3 -清除半衰期为 19h，但由于广泛的组织分布，实际的半衰期超过 24h，剂量的 90%以上从胆汁中排泄。由于器官移植病人用药期长，用药量不足影响疗效，出现排斥反应，这与用药过量的毒性反应难以区别，因此了解药代动力学过程进行血药浓度监测，调整给药剂量是必要的。目前测定环孢素 A 血药浓度的方法有高效液相色谱法(HPLC)、放射免疫分析法(RIA)和荧光偏振免疫分析法(FPIA)。FPIA 也有多克隆和单克隆抗体法。目前我院采用的
9、是单克隆荧光偏振免疫分析法，这种方法具有操作简单，快速省时，灵敏度高，结果准确，无放射性污染等特点。非常适合临床监测。关于 CsA 有效血药范围的报告有很大差异，尤其是荧光偏振免疫分析法尚无定论。在各种移植的各个不同阶段，其治疗浓度是不同的，移植早期血浓度要高于晚期，根据多年来对移植病人监测的结果，我们认为单克隆荧光偏振免疫分析法可以术后 1 个月以内 CsA浓度 250-450mg/ml，12 个月以内 200350mg/ml，23 个月以内 180300mg/ml，49个月以内 150250mg/ml，1012 个月以内 100200mg/ml，1 年以上维持在90150mg/ml 为参考
10、治疗浓度范围。由于温度对 CSA 在红细胞与血浆之间分配有显著影响，例如当温度从 37降至 21时，约 50%的 CsA 从血浆扩散到红细胞与血红蛋白结合，所以，一般测定全血浓度，谷浓度可以充分保证有效性，预防抗排斥反应，峰浓度可较好地预测不良反应。另外，CsA 与某些药物伍用，可影响其药效及毒性作用，临床上对此给予高度重视。凡能诱导或抑制肝细胞色素 P450 酶的药物均可影响 CsA 的代谢和排泄。1、能显著加速 CsA 代谢和排泄，从而降低血浓度的药物主要有利福平、异烟肼、苯巴比妥，苯妥英钠等，影响较轻的有卡马西平、磺胺吡嗪、如伍用上药，应适当增加 CsA 用量。2、能显著减慢 CsA 的代谢及排泄，使 CsA 血浓度明显增高的药物主要有酮康唑，红霉素、异博定，二性霉素等，而使 CsA 浓度轻微增高的则有尼卡地平，氟哌酸、西咪替丁等，故与上述药伍用时，应酌情减少 CsA 用量。为了保证 CsA 有效预防排斥反应，减少不良反应，临床在监测血药浓度下，还要监测下列指标。1、血生化：主要是肌酐，尿素氮，肌酐清除率，肾小球滤过率等。2、病情：血压、尿量。3、肝功能 - 4 -4、血浆蛋白，特别是脂蛋白的变化，对判别毒性与排斥反应非常有意义。疗效评价方面：国内还没有相关标准，应根据实际情况设计出科学的有效的临床可操作强的治疗效果评价系统。
