1、中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准 及芳香化临床应用共识,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,判断绝经的意义 绝经的判断标准 绝经后乳腺癌的内分泌治疗的用药选择,目 录,绝经前妇女的辅助内分泌治疗,作用最为肯定的是他莫昔芬（TAM）。 TAM的疗效不依赖于化疗以及患者年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。 前瞻性、随机试验显示，TAM的最佳治疗时间是5年 对于需同时接受TAM和化疗的患者，应当先进行化疗，后应用TAM,判断绝经的意义,化疗对月经的影响,化疗对卵巢有直接毒性作用，也诱导停经 AC方案的停经率：约55% AC-T方案的停经率：约64% 化疗至卵巢功能受损目前界定为大于3个月的闭经(
2、停经)、并且FSH 30MIU/ml (未孕者) 卵巢受损的程度与患者接受治疗时的年龄，化疗方案以及药物累积剂量和疗程有关 蒽环类化疗方案引起停经的发生率要低于CMF方案 三苯氧胺的使用对永久性停经影响大,Tham YL, et al. Am J Clin Oncol2007 Apr;30(2):126-32. Kil WJ, et al. Breast Cancer Res Treat2006 Apr;96(3):245-50.,中国妇女自然绝经：50岁左右有月经 停经 = 绝经,化疗对月经的影响,化疗后,?,部分化疗后停经患者，其卵巢功能暂时受抑制，有月经回复可能,年老患者较年轻者相比更易
3、发生停经(82%比55%)，而且大于40岁的患者停经后不易恢复，而小于40岁者恢复率约40%。,绝经后患者采取含有AI的治疗方案,月经状态影响内分泌治疗的选择,大量的临床证据均提示： 绝经后患者在化疗后服用SERM 2-3年或者5年，改换成AI后可以显著提高治疗效果 绝经前妇女不宜给予AI治疗,NCCN指南绝经后推荐使用AI治疗,国外标准：标准不统一标准不完善,国外标准,已有绝经判断标准,已有国外判断标准比较,相同或相近的标准 双侧卵巢切除术 年龄60岁(55岁),已有国外判断标准比较: 不同点,无论是否接受激素替代治疗(HRT)或子宫切除 任何年龄接受双侧卵巢切除 任何年龄放疗至去势且停经3
4、个月 辅助化疗初始尚未停经，CMF6或AC4后，且年龄45岁，FSH/LH/E2达绝经后水平 无HRT 子宫切除后年龄1年且年龄6个月且年龄 50岁 有HRT（无论是否子宫切除） 停止HRT1月且年龄1月且年龄55岁,N Engl J Med 2005; 353:2747-2757.,最复杂的判断标准，临床操作较困难,BIG1-98绝经判断标准,判断绝经的意义 绝经的判断标准 绝经后乳腺癌的内分泌治疗的用药选择,目 录,闭经 时间,年龄,FSH E2,年龄 治疗后闭经时间 E2、FSH水平 是最主要的判断月经状态的指标。,绝经判断相关指标,绝经标准,双侧卵巢切除术后 年龄60岁 年龄60岁，且
5、FSH与雌二醇水平在绝经后范围内 正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经 正在接受辅助化疗的绝经前女性，停经不能作为判断绝经的依据 因为尽管患者在化疗后会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起无月经的女性，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态,NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)2009年第一版,绝经标准制定的难点,年龄如何界定？ 年轻患者即使激素水平达绝经后范围也可能月经来潮 停经时间如何界定？ 药物所致停经，即使停经时间达2年也可能恢复月经 激素水平如何界定？ 即
6、使患者停经多年或已达绝经，其激素检测也可能未达绝经后水平,入组情况： 45例化疗后闭经的早期乳腺癌患者 中位年龄47 (3952) 岁,Smith IE et al.J Clin Oncol. 2006 Jun 1;24(16):2444-7.,内分泌治疗与卵巢功能的研究,结果： 12例患者恢复卵巢功能 (27) 月经恢复前AIs应用的中位时间为6个月 (318)个月 卵巢功能恢复中位年龄44 (40-50)岁 中位停经时长达12个月 (4-59个月) 1例月经未来潮但雌激素水平达到1500pmol/l,Smith IE et al.J Clin Oncol. 2006 Jun 1;24(16
7、):2444-7.,结论：40-50岁患者判断化疗诱导绝经需综合多因素考虑,内分泌治疗与卵巢功能的研究,我国患者的发病情况与西方有所不同： 停经年龄 乳腺癌发病年龄 激素水平,国外标准用于国内患者，误差较大，影响内分泌治疗用药选择,既往之绝经判断标准的不足,国外标准,共识适用对象,乳腺癌患者在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经的状态，在接受化疗和/或内分泌治疗后或过程中月经不再来潮者。 未接受化疗或内分泌治疗，没有因药物诱导停经，自然形成闭经者可根据NCCN标准判断月经状态。 接受LH-RH激动剂或拮抗剂者，无法判断月经状态，不在适用范围内。,共识关于绝经的判断标准,子宫完整,子宫不完整 或子
8、宫切除,50岁,闭经12个月 E2、FSH水平至少连续三次均达到绝经后水平,45-50岁,闭经24个月 E2、FSH水平至少连续三次均达到绝经后水平,注：上述标准中年龄可参考患者家族女性平均停经年龄作出个例调整。,45岁,卵巢功能恢复概率较大，原则上不适用本标准,50岁,化疗后满一年 期间至少连续三次E2、FSH水平达到绝经后水平,45-50岁,化疗后满两年 期间至少连续三次E2、FSH水平达到绝经后水平,45岁,卵巢功能恢复概率较大，原则上不适用本标准,诊断为绝经,激素检测,检测时间间隔：推荐大于1个月 推荐参考值*： FSH40U/L且E2110pmol/L (或30pg/ml),乐杰,
9、主编. 妇产科学. 第五版. 北京: 人民卫生出版社; 2000.,注*：各医院检测测量仪器和方法不同，可依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围,判断绝经的意义 绝经的判断标准 绝经后乳腺癌的内分泌治疗的用药选择,目 录,共识推荐AI用法,内分泌治疗,绝经后,绝经前,SERM治疗,大于45岁,小于45岁,一般不建议AI治疗,AI治疗,SERM治疗,FSH、E2水平回复到绝经前水平,注：所有在服用AI期间的患者均应当采取有效的避孕措施。,芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI）是治疗绝经后雌、孕激素受体阳性乳腺癌的重要手段之一 绝经后女性体内雌激素主要来源于肾上腺产生
10、的雄激素,芳香化酶抑制剂,甾体类与非甾体类 芳香化酶抑制剂的比较,不同芳香化酶抑制剂 对血浆雌激素的中位抑制,注：三项研究检测方法相同，某些患者用药后血浆雌激素水平低于可检测下限,ATAC Group. Lancet 2005; 365: 6062 Paul E Gross, et al. Breast Cancer Res Treat (2007) 105:4553 Coombes RC, et al.N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.,几项乳腺癌 内分泌治疗临床研究的比较,IES 031研究,目的：初始治疗vs转换治疗 n=4742，以ER
11、+/不明患者为主 期多中心RCT研究 研究特点：包括绝经前及绝经后患者,JM Bliss, et al. Intergroup Exemestane Study (IES). SABCS 2009. Abstract#12,研究设计,截至2009年6月，中位随访达91个月,治疗结束,他莫昔芬,依西美坦,绝对差异5 年 = 3.0% (95%CI: 1.3-4.6),HR=0.82 (95%CI:0.73-0.92);p=0.0009,绝对差异 8 年 = 4.4% (95%CI: 1.8-7.2),E=530/2294,T=622/2305,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,无疾病生存的
12、患者（%）,随机化后 (年),10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,JM Bliss, et al. Intergroup Exemestane Study (IES). SABCS 2009. Abstract#12,依西美坦显著延长DFS，降低疾病复发风险18%,IES 031研究结果：DFS,治疗结束,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,他莫昔芬,依西美坦,生存患者 (%),随机化后 (年),绝对差异5 年 = 1.4% (95%CI: 0.1-2.5),HR=0.86 (95%CI:0.75-0.99);p=0.04,绝对差异 8 年 = 2.4% (95%
13、CI: 0.1-4.8),E=352/2294,T=405/2305,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,JM Bliss, et al. Intergroup Exemestane Study (IES). SABCS 2009. Abstract#12,依西美坦显著延长OS，降低死亡风险14%,IES 031研究结果：OS,无乳腺癌生存 (BCFS)= DFS 并发死亡(与乳腺癌复发无关且原因明确的死亡),BCFS,并发死亡,BCFS:评价乳腺癌实际治疗效果的敏感指标,BCFS,并发死亡,JM Bliss, et al. Intergroup Exemestane
14、 Study (IES). SABCS 2009. Abstract#12,无乳腺癌生存 (BCFS),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,治疗结束,他莫昔芬,依西美坦,BCFS (%),随机化后 (年),绝对差异5 年 = 2.8% (95%CI: 1.2-4.3),HR=0.81 (95%CI:0.71-0.92);p=0.001,绝对差异 8 年 = 4.1% (95%CI: 1.6-6.7),E=425/2294,T=508/2305,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,JM Bliss, et al. Intergroup Exemestane Stud
15、y (IES). SABCS 2009. Abstract#12,依西美坦显著延长BCFS，乳腺癌复发风险降低19%,IES 031研究结果: BCFS,淋巴结状态 N- (n=2382) N+ (n=2037) 化疗 No (n=3101) Yes (n=1498) ER状态 阳性(n=4052) 不明(n=547) 随机化前他莫昔芬 使用时间 2.5 年 (n=2763) 2.5 年 (n=1836) 随机化时年龄 60 年 (n=1479) 60-69 年 (n=1967) 70 年 (n=1153)总BCFS,风险比 (95% CI),0.6 0.7 0.8 0.9 1.0,HR (9
16、5%CI) 0.78(0.63,0.98) 0.76(0.65,0.89)0.83(0.70,0.98) 0.77(0.63,0.94)0.80(0.70,0.92) 0.85(0.60,1.20)0.84(0.71,0.99) 0.77(0.63,0.94)0.91(0.72,1.15) 0.75(0.61,0.91) 0.80(0.63,1.03)0.79(0.70,0.90),1.3,P0.001,有利于依西美坦 有利于他莫昔芬,各亚组患者均可从依西美坦治疗中显著获益,JM Bliss, et al. Intergroup Exemestane Study (IES). SABCS 2009. Abstract#12,BCFS亚组分析,总 结,月经状态决定了乳腺癌患者内分泌治疗用药选择。 应正确判断患者的月经状态。 一旦确定患者永久性闭经（绝经），应考虑AI治疗 IES031试验结果提示，对他莫昔芬辅助治疗过程中绝经的患者，换用依西美坦能够显著改善生存。,谢谢！,
