1、幽门螺杆菌感染 与14C-尿素呼气试验,欢迎各位光临指导!,幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori，Hp；原名幽门弯曲菌Campylobacter Pylori，Cp）是一种寄居在人胃粘膜上皮的革兰氏阴性螺旋形细菌。1983年，澳大利亚学者Marshall和Warren从胃病患者的胃粘膜中首次分离出这种细菌，并提出该菌可能是慢性胃炎和消化性溃疡的病原菌。这一认识也成了20世纪消化病学的重大突破之一。1986年世界胃肠病学会第八届会议上便提出了HP感染是慢性胃炎的重要病因之一。我国1985年由上海二医大首次分离成功，1990年在广东珠海成立首届Hp研究会，1997年广州举行第二届Hp
2、研究会议，1998年4月在上海组成全国性Hp协助研究组，1999年4月在海南举行全国性专家共识会议。近年来的大量研究表明，Hp是慢性活动性胃炎的病原菌，是消化性溃疡的重要致病因子，是低度恶性胃MALT淋巴瘤的重要致病因子，还可能是胃癌的协同致病因子。,1997年8月3031日在新加坡召开了关于幽门螺杆菌()感染处理的亚太地区共识会议。来自亚太地区的知名专家出席了会议。与会代表们参加了诊断、治疗、消化不良和胃癌4个同时召开的工作组会议之一。各工作组讨论的专题由专家组事先确定,讨论未能取得一致意见时,就进行表决,获取多数人同意的观点。工作组会议后举行全体会议,各工作组作详细报告,并进行讨论,全体代
3、表均有机会对结论提出必要的修改意见。 （发布杂志:中华内科杂志1998年9月第37卷第9期）,至于证据方面， Marshall和新西兰的Arthur Morris医生均使用确定致病菌的Koch原则：所有病人都能分离出同样的细菌，培养细菌能引起相同的病变。前者是明确肯定的，后一条则是由这两位可敬的医生自愿试验才证实，两位医生胃镜活检检查细菌均阴性，在服食培养的细菌后，都发生了胃炎，细菌检查阳性。Barry Marshall医生的急性胃炎很重，但很快自己给自己治好了。Arthur Morris医生则不断寄来胃镜活检标本，检查一直存在细菌和慢性胃炎，费了好几年工夫才治好。,80年代初，澳大利亚佩斯医
4、院 Warren教授发现，在慢性胃炎和消化性溃疡病人的多数胃内镜活检标本上定居有弯曲菌样的细菌。人们想从胃活检标本中分离培养出它，年轻的住院医师 Marshall按照微需氧的条件培养48小时，连续34个胃活检标本都没有发现它的生长。到接种培养第35个标本时，一个偶然的机遇来临了，1982年4月西方的复活节，由于节日假期 Marshall没有在48小时以后去医院观察它的生长情况。在5天后的复活节假期后， Marshall一上班就惊喜地发现了它。在以后的工作中人们才慢慢知道，原来它的最佳培养时间是3-5天，以前没有发现是因为它还没长出来就被过早的扔掉了。可以说它的发现是科学和幸运接合的结果。毫不夸
5、张的说，它的出现，开辟了人类胃肠道疾病研究的新纪元。,图1 Hp的悬滴负染标本透射电镜（48000）,图2 Hp藉鞭毛与部分菌体外膜粘附于胃粘膜上皮细胞表面扫描电镜（16000）,幽门螺杆菌可引起多种胃病，包括胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良、胃癌等。2002年1月，日本科学家Higashi等在世界著名科学权威性杂志科学295期上发表文章，用充分的证据揭示了幽门螺杆菌CagA蛋白的直接致癌作用和机理。根除HP可使胃粘膜转变为正常状态，有效的抗菌治疗可以改变十二指肠溃疡的自然病程，过去用常规抑制胃酸分泌的药物治疗后愈合的溃疡，停药后的年复发率为60-80，根除了Hp之后复发率降到了5
6、以下。根除幽门螺杆菌已经成为现代消化道疾病治疗的重要措施。但是，由于滥用抗生素，幽门螺杆菌已对许多抗生素具有耐药性，选择有效的药物，以及药物的剂型、剂量、服用方法、配伍和疗程等极其重要。,幽门螺杆菌胃感染与胃外相关性疾病,1 血管疾病 晚近注意到动脉粥样硬化发生其病原学、发病机制与感染性疾病有关，一些细菌株慢性感染的发生存在，与血管疾病高危因素有关，尤其一些流行病学调查研究表明，缺血性心脏病(IHD)与HP感染有关。 已有学者提出有关HP与IHD感染假说，发病机制：已长期获得支持假设IHD发生，例如微生物、衣原体族、巨细胞病毒或其他疱疹病毒，可能致IHD冠状动脉粥样硬化，且涉及到免疫参与血清细
7、胞因子浓度与IHD发生有关，血清IL-6及 TNF-浓度增加，尤其与一些心血管危害因素呈正相关或其他炎性介质促使急性时相蛋白，如纤维蛋白原或c反应蛋白释放，CagA阳性菌株刺激促使胃上皮细胞大量释放细胞因子，且CagA阳性菌株患者，与配对的对照组相比，IHD发生率显著增加。,2 功能性血管疾病 HP定植胃粘膜后，大量释放各种前炎性物质及血管活性物质，如细胞因子急性时相蛋白。HP可能累及一些功能性血管疾病，已表明HP感染最常见，有两种功能性血管疾病如原发性雷诺现象及特发性偏头痛，可能与HP感染持续存在时 IL-1、TNF-、血管活性物质等明显释放有关，导致周围血管功能紊乱，且HP根除后两种疾病临
8、床症状明显改善。晚近有研究显示，HP感染患者缺血性脑血管病(ICVD)比正常对照组发病率高，且HP感染患者发生致颈动脉狭窄比未感染者增多。,3 肝和胆道疾病 慢性肝性脑病是肝硬化致残的并发症，其处理较困难，患者一般限制食物蛋白摄入，给予不吸收的双糖及抗生素以减少氨的产生及吸收。氨是肝性脑病发病机制中的关键因素。一直认为，肠道菌株有强力尿素酶活性，产生大量氨，成为血氨另一重要来源。 有报道50例肝硬化高血氨症，男 31例，女19例，年龄4383岁，肾功能正常，HP阳性，未接受抗HP治疗。所有患者HP根除治疗前2w口服抗生素，以减少肠道菌株产氨，控制蛋白摄人及停止输注氨基酸，以纠正血氨及氨基酸的失
9、衡。经三联根除HP方案治疗后，测定胃液及血氨浓度较前明显减少，HP感染引起血氨增高，可能HP定植胃粘膜具有分泌尿酸，导致血氨增高。已有推测HP感染与胆道疾病可能有关，尤其近期研究表明，在胆汁标本中发现有HP存在，及CagA蛋白和氨肽酶N，系同种性氨肽酶N能使胆固醇沉积胆道物质，HP菌株可能是慢性胆囊炎病原菌。,4 免疫性疾病 有关HP感染与自身免疫性疾病相关的报道日益增多，有临床观察表明，在各种免疫性疾病中HP感染起一定作用，如许兰-亨诺紫癜、口腔干燥综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜，经HP根除治疗后可获治愈，而且观察随着HP感染根除后，一些胃外MALT淋巴瘤(如局部唾液腺小肠及直肠)可完全
10、消失。HP致自身免疫机制：可能HP感染为慢性过程引起致炎物质缓慢释放而激活自身免疫反应，破坏机体的免疫自稳状态。,5 皮肤疾病 有研究表明，特发性慢性荨麻疹和HP感染相关，发现典型荨麻疹症状如风团、红斑、瘙痒，经HP根除治疗后，症状明显减轻，然而确切的病因未明了，可能HP毒力菌株诱发巨细胞脱粒增加，可触发患者自体易感性增加发生荨麻疹，而红斑、痤疮及脱发亦可能与HP感染有关。 6 其他疾病 已有报道HP感染在缺铁性贫血患者比健康对照组发病率高，且随着HP根除治疗后发现缺性贫血清除，然而其发生机制仍未明，推测HP菌株影响铁直接利用或通过释放铁结合物质如乳铁蛋白，导致缺铁性贫血。 总的说来，HP根除
11、后，使一些胃外相关疾病，症状改善或消失，目前其机制多数尚处在推测阶段需进一步在设计对照流行病学调查及对CasA、VacA感染菌株致胃外疾病作用机制作进一步研究和探讨。,一、Hp的生物学特性,Hp是一种微需氧革兰阴性细菌，人的胃粘膜是它的自然定植部位。Hp感染是一个世界性问题。感染率随年龄的增高而增加。我国属感染率较高的国家，自然人群的感染率为4060%。Hp在胃炎的检出率为6070%，在胃溃疡为7080%，在十二指肠溃疡为90100%。该菌的传播主要是人与人之间通过口-粪或口-口途径传播。HP的致病因子包括：鞭毛的动力、黏附因子、脂多糖、尿素酶、蛋白水解酶、磷脂酶A、过氧化氢酶及生长抑制因子（
12、GIF）等。其中两种毒素受到人们的关注，即空泡细胞毒素（Vacuolating Cytotoxin，VacA）和毒素相关蛋白（Cytotoxin-associated protein，CagA）。空泡毒素可以在上皮细胞中诱导空泡形成。GIF则抑制胃上皮细胞的增殖。而免疫应答与异常酸分泌也是Hp致病的发病机理之一。,二、Hp的分型,根据Hp菌株CagA蛋白的有无分型：I型: 高毒力株,含CagA基因,表达CagA蛋白和VacA蛋白,具有空泡毒素活性。II型：低毒力株，不含CagA基因，不表达CagA蛋白和VacA蛋白，无空泡毒素活性。中间型：A型：CagA（+） CagA蛋白（+） VacA蛋白
13、（-）B型：CagA（+） CagA蛋白（-） VacA蛋白（+）C型：CagA（+） CagA蛋白（-） VacA蛋白（-）D型：CagA（-） CagA蛋白（-） VacA蛋白（+）,三、Hp感染与相关疾病,1.慢性胃炎大量实验研究表明，在60%90%的慢性胃炎患者的胃黏膜中培养出Hp，继而发现Hp的感染程度与胃黏膜炎症程度呈正相关。1986年第八届世界胃肠病学会会议提出Hp感染是慢性胃炎的重要病因之一。2.胃和十二指肠溃疡业已发现，Hp存在于85%100%的十二指肠溃疡患者以及70%90%的胃溃疡患者中，大约6%20%感染Hp的人最后将罹患该病。,3.胃腺癌 现有足够证据表明，Hp是导致
14、胃腺癌的明确致癌物质。一项重要的国际性研究，即EUROGAST研究调查了13个国家的17个人群，结果发现，Hp感染的人群，其胃癌风险大约是没有感染的相似人群的6倍，Forman、Parsonnet及Nomura等研究分析表明，Hp感染使胃癌风险提高9倍。感染Hp的胃癌患者是没有感染Hp的胃癌患者的3.8倍。但Hp不是胃癌的唯一致病因素。Hp主要作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎、萎缩性胃炎和肠化生的发展中起主要作用。 4.胃淋巴瘤 在胃中发生的黏膜相关性淋巴瘤（MALT）最常见的病因是Hp感染。Parsonnet的研究表明Hp感染与MALT淋巴瘤之间存在有强烈的相关性：在感染Hp的个体中，M
15、ALT的发生率较未感染个体高3-6倍，治疗和根除Hp，可以使75%病例的恶性病变消退；也有研究表明Hp存在于72%98%的低度恶性MALT淋巴瘤中。,5.非溃疡性消化不良 大约30%60%的非溃疡性消化不良患者也存在Hp感染，虽然有证据表明Hp可能与20%25%的非溃疡性消化不良患者的症状有关，但Hp是否在一定程度上是消化不良的致病因素，尚无定论。 6.胃食管反流性疾病（GERD） Hp感染与GERD之间的关系尚无定论。GERD的发生率在Hp感染者中较非感染者低以及根除Hp后GERD的发生率增加的报道，提示Hp感染对GERD的发生起保护作用。但也有学者认为，根除Hp后GERD发生率增加仅发生于
16、原本已有GERD倾向的人群中，而根除后使这一倾向得以暴露。胃体胃炎较明显者根除Hp后发生GERD的危险性增加；而一般Hp感染者（Hp感染的健康者）根除Hp后发生GERD的危险性则无改变。PPI对GERD的疗效在HP感染者中高于无感染者。Hp 阳性的GERD患者长期服用PPI是否会引起或加重胃体黏膜萎缩发生、发展仍有争议。近来报道多数支持Hp阳性者长期PPI治疗不增加萎缩的观点。,四、Hp感染的诊断,（一）诊断方法：目前国外已建立的Hp诊断方法在国内均有应用。Hp感染后无特异症状，其诊断依靠有关检测。1. 侵入性（胃镜检查、活检）检测方法 快速尿素酶试验。 粘膜涂片，革兰染色镜检。 病理切片染色
17、（常规HE染色，Warthin-Starry银染色，改良的吉姆萨染色等）。 培养（微需氧5%，N2 85%，CO2 10%）。 PCR。2. 非侵入性检测方法 酶联免疫吸附试验ELISA 用ELISA方法测定血清中的抗Hp抗体（IgG）。 14C或13C尿素呼气试验（UBT)。,从准确性、安全性、实时性、设备投资、临床收费等各方面综合评价，14C-尿素呼气试验是具有较好临床使用价值和推广前景的检测方法。孕妇不宜检测。,以下是各种已有HP诊断方法和设备的对比：,14C-尿素呼气试验的原理HP产生特异性的尿素酶，尿素酶是HP存在的证据。当病人服用14C标记尿素后，如存在HP感染，胃中的尿素酶可将尿
18、素分解为氨和14CO2，14CO2通过血液经呼气排出，通过分析呼气中14CO2的含量即可判断是否感染幽门螺杆菌。14C-尿素呼气试验的专用检测仪器14C-尿素呼气试验的呼气样本中14CO2含量必须用专用的仪器进行分析，专用检测仪器技术现已发展得相当成熟。卡式幽门螺杆菌检测仪自动化程度高，操作简单。只需将呼气卡插入仪器，仪器即自动检测、分析并打印结果，减轻了医务人员的劳动强度。,诊断方法的评价幽门螺杆菌培养技术要求高，临床上应用的主要优点是可作药敏试验。PCR方法主要用于科研。用ELISA方法测定血清抗幽门螺杆菌抗体，主要用于幽门螺杆菌的流行病学调查，阳性者提示曾有或现有幽门螺杆菌感染。抗幽门螺
19、杆菌治疗后，抗体滴度下降缓慢，一般不作为是否根除的考核方法。酶联免疫吸附试验(ELISA) 14C或13C尿素呼气试验诊断幽门螺杆菌感染的敏感性和特异性高，尤其适用于抗幽门螺杆菌 治疗的复查。,五、Hp感染的治疗（一）何时要进行抗Hp治疗？ Hp（+）的消化性溃疡。 Hp（+）的慢性活动性胃炎。 低度恶性的胃MALT淋巴瘤。 早期胃癌切除术后。 其他功能性消化不良，各种检查及治疗后，如无效可检测Hp ，阳性可根除。,（二）根除与清除的概念，根除的标准：根除：杀菌后4周检查Hp示（-）。清除：杀菌后马上检查Hp示（-）。,Graam提出的根除的标准较具体： 根除Hp的标准 临床1十二指肠溃疡或胃
20、溃疡无复发 2发生十二指肠溃疡或胃溃疡的危险性比对照人群低 实验室 非侵入性检查方法 1特异性抗HP抗体滴度持续下降 2尿素呼气试验持续阴性侵入性检查方法1至少2块胃粘膜标本（其中包括至少1块胃窦标本）HP培养阴性。2应用敏感的特殊染色或免疫组化技术检查胃粘膜活检标本（至少1块胃窦标本）未见HP3胃粘膜组织学持续好转或恢复正常，并且无多形核细胞浸润,（三）药物选择的原则：, Hp的根除率(90%)； 依从性好； 疗程短，7d左右。,由于Hp的发现使溃疡病的病因学发生了革命性变化，所以溃疡的治疗策略发生了很大变更。 当今溃疡病的治疗策略应该包括三个方面：1、抑制胃酸。常用的抑制胃酸的药物是H2R
21、As（比如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁）和PPI（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮妥托拉唑），可以根据病情任选其中的一个。2、保护胃粘膜。常用的药物是硫糖铝和胶体铋剂等。3、根除Hp。根除Hp可以显著降低溃疡复发率和促进溃疡愈合，减少溃疡并发症的发生率。1996年美国国立卫生研究院（NIH）对溃疡病的治疗达成了共识：对Hp阳性的胃及十二指肠溃疡，无论是初发还是复发，一律应该接受Hp的根除治疗。NIH推荐了对Hp阳性的胃及十二指肠溃疡的治疗方案是抗分泌药（PPI或H2RA）与抗生素联合治疗。,根除Hp治疗方案：目前，西方国家认为根除Hp治疗的最优方案是：OAC500（奥美拉唑20mg，羟氨苄青霉素1g，
22、克拉霉素500mg，均每日2次，疗程1周），根除率为96.4%；OMC250（奥美拉唑20mg，甲硝唑400mg，克拉霉素250mg，均每日2次，疗程1周），根除率为94. 6%。除上述两种方案外，全国慢性胃炎共识会议还推荐铋剂加2种抗生素。也可用H2受体拮抗剂代替PPI，用呋喃唑酮代替甲硝唑或替硝唑。经三联治疗失败者，用PPI+铋剂+2种抗生素，这些方案比较符合我国国情，值得推广。,1999年4月2930日，全国幽门螺杆菌科研协作组邀请全国幽门螺杆菌研究专家56人在海南三亚 举行我国的第一次Hp专家共识会议。关于H. Pylori感染的治疗达成如下共识：推荐的治疗方案：,1. PPI+两种抗
23、生素：PPI标准剂量+克拉霉素0.25+阿莫西林1.0, 均bid1WPPI标准剂量+阿莫西林1.0+甲硝唑0.4 均 bid1WPPI标准剂量+克拉霉素0.5+甲硝唑0.4 均 bid1W 2. 铋剂两种抗生素：铋剂标准剂量+四环素0.5+甲硝唑0.4，均bid2W铋剂标准剂量+阿莫西林0.5+甲硝唑0.4 均bid2W铋剂标准剂量+克拉霉素0.25+甲硝唑0.4 均bid1W,3. 其他方案：雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)0.4替代推荐方案中的PPIH2受体阻断剂或PPI标准剂量+推荐方案2组成四联疗法，疗程1W注：1.方案中的甲硝唑0.4可用替硝唑0.5替代。2.对甲硝唑耐者可用呋喃唑酮0.
24、1替代。3.四联疗法可用于其他疗法治疗失败者。,* 消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡）不论溃疡活动或静止、有无并发症（出血、穿孔）史，均为根除指征 明显异常指胃粘膜糜烂、中-重度萎缩、中-重度肠化、不典型增生,如何选择治疗方案 1. 方案因病种稍异：活动性消化性溃疡疼痛症状明显时，选用抗酸分泌剂为基础的方案。 2. 以疗效为主：选择的抗生素中包含克拉霉素，可使H.pylori的根除率提高1020。 3. 考虑经济问题：H2RA或铋剂两种抗生素（选价格便宜的抗生素，如甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、阿莫西林等）。 4. 短疗程：含克拉霉素的方案疗程为1周。 5. 根除治疗失败者：可酌情更换敏感的药物或
25、适当增加抗生素（克拉霉素、阿莫西林）的剂量与疗程。,如何避免耐药菌株的产生 1. 严格掌握H.pylori的根除指征。 2. 选择根除率高的方案。 3. 治疗失败时，有条件者再次治疗前先作药敏试验，避免使用H.pylori耐药的抗生素。 4. 倡导合理使用各种口服抗生素。,需注意的一些问题： 判断幽门螺杆菌是否根除的检测，需在停药4周后进行。甲硝唑和克拉霉素耐药时，影响根除率；治疗失败时，不宜使用原方案。 治疗前单独应用PPI，会降低随后的抗Hp治疗效果。治疗后Hp的胃内分布可发生改变。复查时应同时对胃窦、胃体作Hp检测，或应用呼气试验检测全胃。 根除Hp以后的再阳性率，一般每年13%。 根除
26、Hp后可发生反流性食管炎等问题。,今后努力方向：寻找安全有效的新药物，包括中药；确定合适的治疗方法和疗程；同时应探讨其他的治疗措施。免疫学方法具有广阔的前景，如Hp疫苗，利用生物遗传工程技术制备减毒菌株与Hp致病菌株竞争，口服分泌型IgA进行被动免疫等。Hp与胃恶性肿瘤、消化不良、GERD等问题有待进一步的临床研究。,中华医学会消化病学分会 幽门螺杆菌共识和流调工作会议 会址：安徽桐城国际大酒店 时间：2003年10月10-14日,专家提出，世界范围大规模的流行病学调查证实，幽门螺杆菌在人群中的感染率极高，平均高达50以上；家庭感染的聚集性提示口口传播是幽门螺杆菌的重要感染途径；幽门螺杆菌在人胃内感染率高且大量定植，导致终生感染并引起组织学胃炎，但早期临床表现轻微，提示幽门螺杆菌是对人类致病性较弱的细菌。在幽门螺杆菌与胃癌的关系上，目前可达成的基本共识是：幽门螺杆菌可增加胃癌发生的危险性；幽门螺杆菌与肠型和弥漫型胃癌均有关；幽门螺杆菌根除后肠化和不典型增生有逆转倾向，有降低胃癌发病率的趋势；胃癌发生是幽门螺杆菌感染、宿主因素和环境因素等共同作用的结果。,抛砖引玉,仅供各位参考,谢谢！,
