1、叶酸代谢王晓会 124120035 12 生 A叶酸简介：叶酸(folic acid，FA)又称蝶酰谷氨酸，由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，是一种水溶性 B 族维生素。人体自身不能合成叶酸，需从食物或消化过程中解体的微生物菌体获得。目前人类所摄人的叶酸包括天然食品中的多聚蝶酰谷氨酸，及药物和强化食品中所添加的氧化型叶酸(folic acid，FA)。饮食中不同类型的叶酸在体内经肝脏代谢转化形成 5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate，5-MeTHF)后进入血液循环系统被细胞吸收利用。FA 作为一类重要的微营养物质，对保持染色体正常染色体构像和 DNA 正常甲
2、基化起到重要作用。FA 具有众多的衍生化合物，包括蝶酰单谷氨酸、蝶酰多聚谷氨酸以及携带或不携带甲基的各种形式，所有这些 FA 的衍生分子统称 folate(FL)植物或食品中的 FL 都以多聚蝶酰谷氨酸形式存在，被摄人体内后，大部分被还原为 5-甲基四氢叶酸，5-methylTHF 是进入血液的主要 FL。5-methylTHF 进入细胞后通过一碳单位的若干传递过程，最后转变为四氢叶酸(tetrahydrofolate，THF) 。叶酸的代谢过程：叶酸主要涉及 DNA 合成和 DNA 甲基化两个重要的生物化学过程，一方面涉及尿嘧啶脱氧核苷酸(dUTP)到胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTTP）的合成。另
3、一方面，通过同型半胱氨酸（HC）合成甲硫氨酸（Met） 、S-腺苷甲硫氨酸（SMA）的生化过程进而影响 DNA 甲基化。当叶酸缺乏时会导致 dTTP 合成受阻，dUTP积累并掺入 DNA，可在继后的 DNA 修复和修复过程中诱发基因突变、DNA 单双链断裂、染色体的断裂及等位基因稳定性下降事件；叶酸缺乏也可导致 SMA 合成受阻，降低整体 DNA 甲基化程度，甚至改变细胞中的特异性甲基化模式，从而改变基因表达方式，DNA 甲基化水平的降低还可能导致着丝粒异染色质凝聚水平下降，从而在有丝分裂过程中引起某些染色体分离异常，形成非整倍体。FL 进入叶酸循环后，所参与的一碳单位传递转移包括几个关键步骤
4、：首先，一碳单位在 2 种不同氧化态( 甲酸氧化态和甲醛氧化态)的 4 个位点进入叶酸循环：携带甲酸氧化态一碳单位的 FL 通过 5-formylTHF(5-甲酰四氢叶酸) 、10-formylTHF(10-甲酰四氢叶酸)、5-formiminoTHF(5-亚胺甲基四氢叶酸)3 个部位进入叶酸循环；携带甲醛氧化态一碳单位的 FL 通过 5，10-methyleneTHF( 亚甲基四氢叶酸，5，10-MnTHF)进入叶酸循环。携带一碳单位的 FL 进入叶酸循环以后，随即参与分子内一碳单位的传递与转换。5，1 0-甲基四氢叶酸一方面作为甲基供体随后被用于 dTMP 合成，参与 DNA 的合成，另一
5、方面用于 Met 合成，从而形成在各种反应中所需的甲基供体之一的SAM，参与蛋白质的合成或生物的甲基化。5-formylTHF 及 10-fomylTHF 被转化为 5， 10-methenyl THF，后者随即被还原为 5，10-MnTHF。亚甲基四氢叶酸还原酶将 5，10-MnTHF 还原为 5-methylTHF，后者经甲硫氨酸合成酶催化转变为 THF，以接受下一个碳单位。S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosyl homocysteine，AdoHcy，SAH) 可逆水解生成腺苷(adenosine，Ado)和高半胱氨酸(homocysteine，Hcy) ，Hcy 是一种含硫氨基酸，是
6、必需氨基酸之一 Met 的体内代谢产物。在 Met 合成酶的作用下，有叶酸、维生素 B12 的参与，经过一系列代谢过程，合成 Met，进而参与体内蛋白质代谢。S- 腺苷甲硫氨酸（SAM）是一种存在于所有活细胞中的重要代谢中间体。SAM 是由腺苷甲硫氨酸合成酶EC2516催化腺苷三磷酸( ATP)和甲硫氨酸(Met)合成的。SAM 所含的一个高能硫离子能激活相邻碳原子的亲核攻击反应，使 SAM 在体内主要起着转甲基、转硫和转氨丙基的作用。在多数细胞甲基化反应中，SAM 是唯一的甲基供体。许多细胞含有不同甲基转移酶，这些酶转移 SAM 的甲基到蛋白质、磷脂、核酸和生物胺等小分子或大分子的氧、氮、硫
7、原子上，此类甲基化反应的产物都是腺苷高半胱氨酸(SAH)。MTHFR 在叶酸代谢过程中能够不可逆地催化 5，1 0-亚甲基四氢叶酸(5 ， 10-MTHF)转变为 5-甲基四氢叶酸(5- MTHF)，后者作为叶酸在体内的主要存在形式为同型半胱氨酸循环提供甲基使其最终转变为 S-腺苷甲硫氨酸。同型半胱氨酸 HCY 又称高半胱氨酸 ,是甲硫氨酸去甲基后形成的一种含硫氨基酸,属于甲硫氨酸循环的中间产物。HCY 可被重新甲基化为甲硫氨酸，此反应又称为再甲基化途径,再甲基化反应需要甲硫氨酸合成酶参与,同时需要维生素 B12 作为辅酶,在此条件下,HCY 与 5-甲基四氢叶酸合成甲硫氨酸和四氢叶酸。上述叶
8、酸代谢过程综合为下图 1。上图中主要物质代谢受阻引发的疾病：FL 缺乏可引起的一系列人类疾病和肿瘤，其风险提高的主要病因与机制在于 FL 对于维持 DNA完整性具有至关重要的作用。当叶酸、维生素 B1 2 缺乏时，代谢途径发生障碍，Hcy 就会在体内堆积，表现为血浆 Hcy 浓度升高，称高同型半胱氨酸血症，而高同型半胱氨酸血症是动脉硬化、心脑血管病(coronary heartdisease，CHD) 和高血压等病的主要诱因，Hcy 代谢异常现象，可能是导致动脉血管壁细胞膜组份发生改变的主要原因；SAM 对肝病、抑郁症、痴呆症、关节炎和空泡脊髓炎等疾病有显著的治疗作用；HCY 可成为心、脑及外
9、周血管疾病的一种独立危险因素，血管疾病遗传性同型半胱氨酸尿患者除有精神发育迟缓、骨骼畸形等异常外,常常存在较广泛和显著的大小动脉及静脉血管病变,而血浆 HCY 浓度升高是此遗传性疾病的唯一代谢紊乱；5- 甲基四氢叶酸为同型半胱氨酸向甲硫氨酸转变提供甲基，5-甲基四氢叶酸的减少使得体内同型半胱氨酸升高及通用甲基供体 SAM 不足，最终导致 DNA 低甲基化及一些由甲基化调控的相关原癌基因激活，使得胃癌、乳腺癌及肝癌的风险升高等。叶酸缺乏的危害：叶酸受体表达变异与叶酸代谢叶酸参与体内一碳单位的传递过程，在 DNA 合成、修复、甲基化及基因表达中有很重要的作用。一方面，叶酸是生物合成嘌呤和嘧啶的重要
10、辅助因子 。胸腺嘧啶合成酶将 dUMP 转化为 dTMP 的过程需 5，10-亚甲基四氢叶酸为其提供甲基。叶酸缺乏将导致 dUMP 积累，并错误掺入 DNA。大量掺入的 dUMP 在随后的 DNA 复制和修复过程中诱发基因突变、DNA 单双链断裂、染色体断裂等基因组稳定性下降事件及细胞恶性转化。另一方面，5-MeTHF 在 MS 催化下将甲基转移到同型半胱氨酸上，使其转变为甲硫氨酸，随即形成 S-腺苷甲硫氨酸，SAM 是胞嘧啶甲基化过程中重要的甲基供体 。叶酸摄人不足将导致一碳单位代谢失调，降低甲硫氨酸循环中 S-腺苷同型半胱氨酸 SAH 被再次甲基化的机率，引起 DNA 和 RNA 甲基化异常及改变基因表达，从而引发各类相关疾病的发生。人体缺乏 FA 的可能原因很多，摄入量不足、消化吸收不良、需要量增加、代谢紊乱和丢失过多都会造成 FA 缺乏。因此，在日常生活中，应注意合理饮食，以免引起体内叶酸含量的缺乏及其他营养物质的不足。
