1、冠心病的危险因素及研究进展摘要:冠状动脉粥样硬化性心脏病是一个多因素的疾病，除了传统的危险因素( 如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、肥胖等) 以外，近年来又发现了一些新的危险因素，如睡眠呼吸暂停低通气综合征、牙周病等。在此首先回顾一些传统的危险因素，然后着重介绍几种新的危险因素，并对其作用机制进行简要的论述。关键词: 冠心病; 危险因素; 综合征冠状动脉粥样硬化性心脏病( 简称冠心病) 已经成为常见病、多发病，严重威胁着人类的健康1 。冠心病是多病因的疾病，即多种因素作用于不同环节所致，这些因素称为危险因素。已报道的冠心病危险因素有 200 多种，其中包括大家熟悉的高血压、高血脂症、吸烟、肥胖
2、、糖尿病、体力活动缺乏、2310 医学综述 2011 年 8 月第 17 卷第 15 期 Medical Recapitulate，Aug 2011，Vol 17，No 15 高龄、男性等传统危险因素。但近年来，临床及基础研究发现，仍有相当数量的冠心病患者并不具有这些危险因素，而与炎症、促凝因素、糖化血红蛋白浓度升高、高尿酸血症、低胆红素血症、低脂联素血症、D-型人格、牙周病、基因的多态性等高度相关。故进一步探讨冠心病的危险因素，对冠心病的早期预防和治疗具有重要的临床意义。1 .传统的冠心病危险因素 1 1 吸烟者与不吸烟者比较，冠心病的发病率和病死率增高 2 6 倍，且与每日的吸烟量呈正比。
3、被动吸烟也是危险因素。吸烟年龄越小，冠心病的相对患病危险性愈高3 。1 2 血脂异常脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白增高，相应的载脂蛋白 B 增高;高密度脂蛋白 A 减低，载脂蛋白 A 降低都被认为是危险因素2 。13 年龄、性别本病多见于 40 岁以上的中老年人，49 岁以后进展较快，但在一些青壮年人甚至儿童的尸检中，也曾发现他们的动脉有早期的粥样硬化病变，提示此时病变已经开始。近年来，临床发病年龄有年轻化趋势。男性与女性相比，女性发病率较低，但更年期后发病率增加。年龄和性别属于不可改变的危险因素。1 4 高血压血压增高与冠心病关系
4、密切。60% 70%的冠状动脉粥样硬化患者有高血压，患高血压病者较血压正常者的血压高 3 4 倍。收缩压和舒张压增高都与冠心病密切相关。1 5 糖尿病糖尿病不仅是冠心病的独立危险因素，而且是最重要的危险因素4 。糖尿病患者冠心病的患病率较非糖尿病者高数倍，且病变进展迅速，预后差。同时糖尿病患者往往同时存在脂质代谢异常、胰岛素抵抗、高血压、凝血和纤溶系统异常，因此还可增加其他危险因素的危险性。1 6 代谢综合征肥胖与血脂异常、高血压、糖尿病和糖耐量异常同时存在时称为“代谢综合征”。它是心血管疾病重要的危险因素，可使冠心病和脑卒中的发病率增加 3 5 倍。 2. 新的冠心病危险因素 2 1 糖化血
5、红蛋白糖化血红蛋白是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应的产物，其量与血糖浓度呈正相关，其主要形式为糖化血红蛋白( glycosylated hemoglobin-A1c，GHbA1c) ，反映患者近 8 12 周总的血糖水平，为糖尿病控制情况的主要监测指标之一。GHbA1c 可使红细胞黏度升高，流动性变小，变形能力明显降低，还可造成氧合血红蛋白的离解速度减慢，红细胞对氧亲和力增加，导致组织缺氧。GHbA1c 升高还会导致 Bobr 效应( 微循环中红细胞增加氧的释放，对缺氧起代偿作用) 减弱或消失，进一步加重组织缺氧5 。如果 GHbA1c 持续升高，患者将长期处于高血糖状态，导致
6、内皮的损伤，一方面高血糖增加内皮素的释放，减少一氧化氮、依前列醇的释放，使血管舒缩能力受损; 另一方面葡萄糖的直接毒性作用使内皮细胞复制减少，修复能力下降，最终导致内皮细胞损伤，促进了动脉粥样硬化的形成6 。另外，血糖长期居高不下，蛋白质糖基化及氧化过程加剧，糖基化终末产物能促进动脉粥样硬化的形成与发展7 。2 2 脂联素脂联素是一种由脂肪细胞分泌具有生物活性的蛋白质因子，大量存在于血循环中，它与冠心病的发生和发展呈负相关。研究发现，脂联素是一个内源性的抗血栓因子，对血管内血栓形成有直接抑制作用。脂联素可直接作用于内皮和血管平滑肌细胞，生理浓度的脂联素可阻止黏附分子的表达，阻止单核细胞黏附到内
7、皮细胞上9 ，并抑制巨噬细胞 A-型清道夫受体的表达，使脂质吸收明显减少，阻止了泡沫细胞的形成。另外，脂联素还能减轻生长因子、成纤维细胞因子介导的平滑肌细胞的 DNA 合成，阻止平滑肌细胞的迁移和增殖。因此，脂联素在冠心病的发生和发展中起保护作用，低脂联素血症是冠心病的危险因素之一10 。2 3 D-二聚体 D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的一种降解产物，是纤维蛋白降解产物中的最小片段。当体内发生血栓病变并伴有继发纤溶亢进时其浓度发生改变。血浆 D-二聚体浓度升高可作为体内高凝和新鲜血栓形成的标志11 。继发性纤溶亢进是发生冠心病的主要决定因素，且冠心病患者血栓形成的危险性增高。因此
8、，D-二聚体与冠心病的发生、发展密切相关，被认为是较重要的危险因素。2.4 健康人可溶性细胞黏附分子一 1(sICAM 一 1)水平较高者亦有较高的心肌梗死发生率，认为 ICAM 一 1 水平升高可能是冠心病的一项危险因素 ，也有学者认为它是动脉粥样硬化的独立预测因子 。已有实验证明，slCAM 一 1 的测定可作为冠心病早期诊断的分子标志 ，而且有实验证明，外周血 slCAM 一 1 水平与冠状动脉粥样硬化严重程度呈正相关 。检测稳定型、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者血清 slCAM 一 1 的变化，显示 slCAM 一 1 均升高，还发现不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者 slCAM 一
9、1 水平高于稳定型心绞痛患者，提示各期内皮细胞、单核细胞或平滑肌细胞被活化，即在动脉粥样斑块内存在炎症反应且程度不同 J。这可能因为不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者冠状动脉斑块内含较多的单核细胞和淋巴细胞，这些炎症细胞表达丰富的 ICAM 一 1。25 炎性标志物近年的研究揭示，免疫与炎性反应在动脉粥样硬化的病程进展中起着显著的作用，医学综述 2011 年 8 月第 17 卷第 15 期 Medical Recapitulate，Aug 2011，Vol 17，No 15 2311 因此关于炎性细胞因子与冠心病之间的相关性研究日益受到关注。其中比较重要的炎性因子有超敏 C 反应蛋白、白细胞介素
10、 6、可溶性细胞间黏附分子、肿瘤坏死因子 、白细胞介素 18 等。C 反应蛋白水平增加与冠状动脉事件、脑卒中及周围血管病相关联，是一种独立的危险因素。由于白细胞介素 6 与 C 反应蛋白相关，故也可作为反映预后的指标。白细胞介素 18 主要由单核巨噬细胞系统的细胞分泌，是近年来被发现的重要多效能炎性细胞因子，其导致冠心病的机制与多种炎性因子有关。首先它可诱导干扰素 的生成12 ，其次可促进肿瘤坏死因子 和诱导型一氧化氮合酶的表达13 ，另外能诱导核因子 B 的表达。而且，有资料证实白细胞介素 18 能增强自然杀伤细胞的活性和细胞毒效应，通过干扰素 的产生调节免疫球蛋白，加速动脉粥样硬化过程，影
11、响斑块的稳定性14 。此因子是冠心病的主要预测因子及危险因素。26 牙周病牙周病是以细菌为主的多因素疾病，牙菌斑中的牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、复赛拟杆菌和放线杆菌等为目前研究较多或已得到公认的牙周炎致病菌。有研究表明15， 16 ，冠状动脉粥样硬化斑块中有牙周病相关致病菌存在; 牙周状况较差的患者患冠心病概率较大，这说明牙周病和冠心病之间存在相关性。进一步研究表明，当牙周炎患者龈下菌斑中牙龈卟啉单胞菌含量较高时，其患冠心病的危险就会增大，而且动物实验17证实，定期接受牙龈卟啉单胞菌刺激的大鼠明显加速了冠状动脉硬化的发生。因此，可以认为牙周病是冠心病发生的危险因素。可能的机制是慢性炎症使血管内
12、皮发生变化，同时可使血小板聚集，促使血栓形成，并且改变血浆脂蛋白的含量，增加了动脉粥样硬化的危险。另外，牙周病是胰岛素抵抗综合征的组成部分，重度牙周炎还是糖尿病患者血糖升高的危险因素之一。2 7 睡眠呼吸暂停低通气综合征睡眠呼吸暂停低通气综合征是指多种原因导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和( 或) 低通气，引起低氧血症、高碳酸血症，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。其中阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征占大多数，有家庭聚集性和遗传因素，临床较为常见，可引起猝死，发病的中心环节是低氧、高碳酸血症，表现为各种类型心律失常、夜间心绞痛和心肌梗死。这是由于缺氧引起冠状动脉内皮损伤、脂质在血管内膜
13、沉积，以及红细胞增多血黏度增加、纤溶活性下降、内分泌异常、自主神经功能紊乱等所致。研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心血管疾病关系密切，是冠心病等心血管疾病的独立危险因素18 。2. 8 目前大量研究提示，多种基因的多态性与早发 CHD 相关。但单个基因多态性分析所得结论并不完全一致，原因可能有：样本数量不等；样本的不均一性，如性别、种族、地域等不同；选择标准及统计学处理方法不同等。同时遗传因素对 CHD 的影响也是多基因共同作用的结果，基因与基因间相互作用，所致CHD 的综合危险远高于单个危险因素作用的总和。2. 9Mendall19等首先报道幽门螺杆菌(HP)与心血管病的关系，在一
14、组对照研究中提示，感染 HP 患者较未感染 HP 患者冠心病(CHD)的发病危险增高两倍。本文通过 CHD 组及对照组 HP 抗体、细胞毒素相关蛋白基因A(ca 吐) 抗体的血清学阳性率对比观察，探讨了 HP 不同菌株感染与 CHD 发病的关系， 测定结果认为 CHD 患者因 HP ca 菌株感染患病率明显高于非 CHD 组，提示 HP 及其强细菌毒素在冠心病的发病过程中起着一定作用，同时也支持 CHD 发病因素的“慢性炎症假说”，3. 小结 冠心病的发生、发展不是孤立的，而是多因素协同作用的结果。冠心病的危险因素很多，而且其新老危险因素间也存在着内在联系。目前对冠心病起病的了解还不够，相信随
15、着基础医学等相关学科的飞速发展，人们对冠心病的研究会进一步深入，新的防治策略和方法将会不断涌现，可以降低冠心病的发病率。参考文献1 van Dam RM，Willett WC Unet potention for cardiovascular diseaseprevention in the United StatesJ Circulation，2009，120( 13) : 1171-11732 陆再英，钟南山 内科学M 7 版 北京: 人民卫生出版社，2008: 267-2683 Vogiatzis I，Tsikrika E，Sachpekidis V，et al Factors affe
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