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类型遗传性脑白质病_姜玉武.pdf

  • 上传人:HR专家
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    1、CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.17知识技能篇30遗传性脑白质病Hereditary Leukoencephalopathy姜玉武 吴希如 (北京大学第一医院儿科 100034 )JIANG Yu-wu WU Xi-ru遗传性脑白质病( Leukoencephalopathy ),又称脑白质营养不良,是指一组主要累及中枢神经系统白质的进展性遗传性疾病,其基本特点为中枢白质的髓鞘发育异常或弥漫性损害。根据其病理改变特点可以分为异常髓鞘化(形成异常髓鞘)、髓鞘化低下(髓鞘生成减少)以及海绵状变性(髓鞘囊性变性)。具体参见表 1 。表 1 遗传性脑白质病

    2、的病理分类异常髓鞘化 髓鞘化低下 髓鞘囊性变性肾上腺脑白质营养不良 佩梅氏病 Canavan 病球形细胞脑白质营养不良 Alexander 病 空泡性脑白质病异染性脑白质营养不良 白质消融性脑白质病虽然我们可以人为地将遗传性脑病分为灰质脑病和白质脑病,但是需要谨记的是这种划分只是为了临床容易应用,并不意味着神经系统病变一定这样泾渭分明。事实上很多所谓原发性脑白质营养不良也累及神经系统的非白质区域,这也是我们认为脑白质病比脑白质营养不良作为疾病名称可能更准确一些的原因。虽然这一组疾病大多数目前还不能治疗,但是一些治疗,比如骨髓移植等已经有了成功范例,基因以及化学伴侣( Chemical Chap

    3、erone )等新的治疗方法也正在实验中。而且近年关于此类疾病的分子遗传学研究突飞猛进,从而使我们能够更精确的进行临床诊断、携带者检出以及产前诊断。下面对其中的主要疾病分别介绍。1 X 连锁肾上腺脑白质营养不良 ( X-Linked Adrenole-ukodystrophy, ALD )X 连锁肾上腺脑白质营养不良( X-Linked Adren-oleukodystrophy, ALD )是最常见的脑白质营养不良,编码基因位于 Xq28 。主要累及神经系统白质传导束及肾上腺。在美国,约为 1/21 000 新生男婴、 1/4 000 新生女婴携带该病,总发病率约为 1/17 000 活产婴

    4、,据统计各种族之间发病率无明显差异。该病 100 患者均为 ABCD1基因( ATP-binding Cassette , Sub-family D , Mem-ber 1 )缺陷,其中 93 突变来自父母, 7 为新发突变。1.1 病因属于过氧化酶体病,是由于肾上腺脑白质营养不良蛋白( ALDP )功能缺陷,导致极长链脂肪酸在线粒体内脂肪酸氧化障碍 , 在神经组织及肾上腺细胞中沉积。1.2 临床表现ALD 临床表型变异很大,常常很难从极长链脂肪酸( VLCFA )水平或家族史进行预测。在同一家族或同胞中,不同的表型可以同时存在。许多患者直到中年甚至更晚才发病。临床表型可以分为以下 8 种。1

    5、.2.1 儿童脑型:占受累患者的 35 。 4 8 岁起病,绝大多数是男孩,初起表现为行为或学习能力改变,常诊断为注意缺陷多动综合征( ADHD ),此症状可以持续数月或更长,然后出现进行性加重的神经系统症状,智力运动倒退,视听障碍,可有惊厥(部分患儿可以此为首发症状)。大多数患儿肾上腺症状可与神经症状同时出现,表现为皮肤黑及失盐表现。病情进行性加重,多在 15 岁内死亡。1.2.2 肾上腺脊髓神经病( AMN ):占受累患者的比例为 40 45 。 20 岁以上的男性起病,呈进行性痉挛性截瘫,括约肌功能障碍及性功能障碍,进展缓慢。其中约 40 45 可以同时有一定程度脑受累的临床或 MRI表

    6、现,约 10 20 伴有严重脑受累,甚至导致死亡。约 70 男性 AMN 患者伴有肾上腺皮质功能不全的表现。1.2.3 单纯 Addison 病:占受累患者的 10 。可以在 2岁至成年期起病,但是最常见的是 7.5 岁。临床上表现为不明原因的呕吐、无力或昏迷。绝大多数此型患者在中年期有可能发展为 AMN 。姜玉武, 男, 副主任医师, 任中国神经科学学会理事、 中国神经科学杂志 编辑。 研究方向 : 发育中惊厥性脑损伤对脑正常发育的影响及其发生机制 ; 神经遗传性疾病发病机制。继续医学教育 第 20 卷第 17 期知识技能篇311.2.4 头痛、颅压增高、偏瘫或视野缺损伴失语或其他局灶脑病的

    7、指征:此型多于 4 10 岁。1.2.5 进展性行为异常、痴呆以及瘫痪:仅见于成人。1.2.6 进行性协调性障碍及共济失调。1.2.7 神经性膀胱及肠道异常。1.2.8 无神经系统及肾上腺功能异常。女性携带者随年龄增长约 20 会逐渐出现症状,多发生于中年以后,可表现为轻中度脊髓病,少数可有脑受累及。女性携带者肾上腺皮质功能不全罕见。1.3 诊断1.3.1 头颅影像(主要为 MRI ):典型表现见于 85% 神经系统受累男性患者,表现为对称性双侧顶枕区白质长T 1 长 T 2 信号,胼胝体压部早期受累,病灶周边强化。携带者 MRI 异常者不足 10 。1.3.2 血浆或培养的成纤维细胞中极长链

    8、脂肪酸( VeryLong-Chain Fatty Acids, VLCFA )测定: 测定C26 0 、 C26 0/C22 0 及 C24 0/C22 0 , VLCFA增高见于 99.9% 男性患者(无论是否出现神经系统症状)及 85% 女性携带者,即男性患者几乎均可通过此法诊断,但女性携带者中约 15%VLCFA 正常。1.3.3 基因诊断:为目前特异性及敏感性最高的诊断方法,可用于: (1) 男性患者其他检查不典型时的确诊依据; (2) 女性携带者的检测;( 3 )产前诊断。1.4 治疗1.4.1 评价肾上腺功能及肾上腺皮质激素治疗:大多数X-ALD 男性有肾上腺皮质功能不全,因而皮

    9、质激素治疗常常是必需的,但是此治疗对神经系统病损无效。对于初次评价肾上腺功能正常男性患者应该定期再评价。1.4.2 骨髓移植治疗:对于儿童脑型早期患者, MRI 虽有脑受累表现,较轻者可以采用。但是此疗法风险较高,一般死亡率为 20 ,因此不推荐用于 MRI 无脑受累、头颅 MRI 有异常但无神经精神异常或者有严重神经精神系统功能异常(操作智商 80 )的患者。1.4.3 饮食及其他治疗: Lorenzo 油(三油酸甘油酯和三芥酸甘油酯的 4 1 混合物)治疗对于阻止神经系统受累的进展无效。1.5 产前诊断本病可通过查孕母羊水培养的羊膜细胞或绒毛膜细胞的极长链脂肪酸进行诊断,但是此方法有报道存

    10、在假阴性(也可能是技术因素所致)。如果先证者的致病突变已确定,可以提取胎儿细胞的 DNA 进行此突变的检测,进行诊断。2 异染性脑白质营养不良异染性脑白质营养不良( Metachromatic Leuko-dystrophy, MLD )是一种较常见的脑白质营养不良,也是一种最常见的溶酶体病,为常染色体隐性遗传,国外报道的发病率为 1/4 万 1/17 万活产婴儿。致病基因为芳基硫酯酶 A 基因( ARSA ),位于染色体 22q13 和10q22.1 ( PSAP )。2.1 病因:芳基硫酯酶 A ( ArylsulfataseA, ARSA )或神经鞘酯(脑硫脂)激活蛋白 B (Sphin

    11、golipid Ac-tivator Protein B, SAP-B, Saposin B) 的缺陷,使溶酶体内脑硫酯水解受阻,沉积于中枢神经系统的白质、周围神经系统及其它内脏组织。2.2 临床表现:临床表现为共济失调、智力下降、四肢瘫痪、癫痫及精神症状等。 MLD 按发病年龄和病情的严重程度分为:( 1 )晚婴型,最常见,病情最重,多在 1 2 岁发病,病情进展迅速,一般于 5 岁前死亡。( 2 )青少年型,发病年龄从青少年早期至晚期不等,年龄较小者以周围神经受累较重,年龄较大者以学习、行为障碍为主,病情进展可以缓慢或迅速。( 3 )成人型,多于 18 岁后发病,症状与青少年晚期型相似,病

    12、情较轻,进展缓慢,常以精神症状为首发。2.3 诊断2.3.1 头颅影像: CT 显示脑室旁白质异常低信号,脑室进行性扩大及轻度脑萎缩。 MRI 显示的病灶范围较CT 更广泛,表现为脑室旁大片长 T 1 长 T 2 病变。 T 2 像典型者可以呈“豹纹状”白质改变。此征有时也见于佩梅氏病。晚婴型枕区受累更重。 T 2 像在胼胝体、内囊及皮质脊髓束也可呈高信号,而在基底节和丘脑则呈低信号;青少年和成年起病的患者额区皮层下白质更容易受累,这很可能是此型以智力改变起病多见的原因。2.3.2 酶活性测定:检测外周血白细胞或培养的成纤维细胞中 ARSA 的活性。但仅靠 ARSA 活性降低并不能涵盖所有的

    13、MLD 病人,当出现以下两种情况, ARSA 活性的降低就不能做出正确诊断:( 1 )健康人中约 1% 可出现 ARSA 活性明显降低至 MLD 患者水平,但无临床CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.17知识技能篇32症状,称为 ARSA 假性缺乏( ARSA Pseudodeficiency,ARSA-PD );( 2 ) ARSA 活性正常的 MLD 患者,可能是由于 Saposin B 缺乏所致。2.3.3 尿脑硫脂测定:升高 10 100 倍,而 PD/PD 或PD/MLD 基因型正常或仅轻度升高。可作为辅助方法鉴别 ARSA 假性缺乏。2.3

    14、.4 突变检测: ARSA 与 Saposin B 基因突变分析对于明确诊断、携带者的确认以及产前诊断均具有重要意义。2.4 治疗2.4.1 骨髓移植:疗效评价不一,目前多认为应用于晚婴型的症状前和青少年早期型。2.4.2 有希望的治疗:干细胞移植及基因治疗,目前仍处于动物试验阶段。2.4.3 支持治疗:充足的营养、物理治疗以及降低痉挛等。2.5 产前诊断: 由于 ARSA 假性缺乏的存在,使得此症的诊断比较复杂。因此产前诊断要慎重,应该综合上述各种诊断方法结果而进行。如能确定致病突变将非常有助于产前诊断。3 PLP1 相关的遗传性髓鞘形成障碍 (佩梅氏病及遗传性痉挛性截瘫 2 型)蛋白脂蛋白

    15、 1 ( Proteolipid Protein 1 , PLP1 )相关的遗传性髓鞘形成障碍包括一个疾病谱,其两端分别是佩梅氏病( Pelizaeus-Merzbacher Disease,PMD )和遗传性痉挛性截瘫 2 型( SPG2 ), X- 连锁隐性遗传,致病基因位于 Xq22 。其显著特征是神经髓鞘不能正常形成,而不是像其他大多数白质病那样的脱髓鞘改变。3.1 病因PLP1 是中枢神经系统髓鞘的主要成分,占整个髓鞘蛋白的大约 50 。其基因缺陷将使此蛋白过度表达( PLP1 基因重复)或表达下降( PLP1 基因点突变),这些都可以导致髓鞘形成异常及 / 或少突胶质细胞(产生髓鞘

    16、的细胞)死亡。3.2 临床表现PLP1 基因缺陷导致的临床表型,其共同特征是运动障碍比智力发育落后更显著,多数病人能缓慢进步一段时间,然后开始逐渐倒退(常伴有脑皮层萎缩),很少有快速恶化者。临床上大致分为三型,但是实际上是一种临床表现由轻到重的连续性疾病谱,最重的是先天性 PMD ,最轻的是单纯痉挛性截瘫。3.2.1 经典型 PMD ( Classical PMD ):是最常见的。早期表现包括 1 岁以内出现肌张力低下,眼震及运动发育迟缓。以后眼震逐渐消失,而肢体痉挛、共济失调以及舞蹈、手足徐动逐渐出现。尽管有显著智力运动发育落后,但是在 10 岁以内患儿常常有缓慢进步,以后逐渐恶化,直到成年

    17、早期死亡。脑病理表现为虎斑样髓鞘发育异常。3.2.2 先天型 PMD ( Connatal PMD ):较少见。病情更重。患儿表现为先天性运动、智力发育停滞及严重神经系统异常;喂养困难、喘鸣以及由于严重痉挛导致的进展性肢体挛缩;可以有惊厥发作,但是很少是癫痫性的。多于 10 岁以内死亡。神经病理显示整个脑完全没有髓鞘化。3.2.3 遗传性痉挛性截瘫 2 型( SPG2 ):患儿 1 岁以内发育正常, 2 10 岁起病,逐渐出现下肢进行性无力和痉挛。部分伴有轻的 PMD 症状,如眼震、视神经萎缩、共济失调、构音障碍及智力低下等,称为复杂型SPG2 ;没有其他神经系统症状的称为单纯型 SPG2 。

    18、3.3 诊断本病的诊断主要依赖于典型临床表现、 X- 连锁遗传方式以及 MRI 显示弥漫性脑白质发育障碍。确诊需要靠基因诊断或病理诊断。3.3.1 头颅影像(主要为 MRI ):其特征是脑白质弥漫性 T 2 高信号,呈新生儿样脑白质。典型者所有脑白质全部受累。 T 1 相改变常不明显, T 2 高信号的强度可能与髓鞘发育异常的程度部分相关,轻症 PMD 以及 SPG2 的患儿白质 T 2 信号强度低于经典型 PMD ,而经典型 PMD与先天型 PMD 在皮层白质差别不大,脑干白质髓鞘化异常的程度可能区分经典型及先天型。 SPG2 患者 MRI 可以呈片状改变。携带者女性可能有轻微白质 T 2

    19、高信号。3.3.2 基因诊断:主要用于确认诊断、携带者检测以及产前诊断。大约 80 95 男性患者有可确认的 PLP1基因异常,包括基因重复( Duplication )、点突变和基因缺失( Deletion )。其他大约 5 20 具有同样表现的患者可能有 X- 染色体上其他基因的异常或者有一些常规方法难于检测区域(深部内含子区以及基因远端上下游区域)的 PLP1 基因异常。需要强调的是目前继续医学教育 第 20 卷第 17 期知识技能篇33学习提纲1. 掌握遗传性脑白质病的定义及分类 ;X- 连锁肾上腺脑白质营养不良的临床特点及治疗 ;异染性脑白质营养不良的临床特点及治疗。2. 熟悉 PL

    20、P1 相关的遗传性髓鞘形成障碍临床特点及MRI 表现 ; Alexander病的临床特点及MRI 表现。3. 了解儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化减低临床特点及 MRI 表现 ;白质消融性脑白质病临床特点及MRI 表现。基因诊断方法的可靠性还不是非常高,定量 PCR 和FISH 如果是不确定结果和阴性结果时,应慎重解释。3.4 治疗尚无满意的治疗方法。目前干细胞移植在动物实验中已获得部分成功,但是在人类还未应用。3.5 产前诊断明确先证者的基因缺陷是进行准确携带者检出和产前诊断的基础。4 Alexander 病亚历山大病( Alexander Disease )是一种主要累及婴幼儿的常染色体显

    21、性遗传(外显率接近 100 )的皮层白质脑病,基因定位在染色体 11q13 。此症虽很少见,但是事实上其准确的发病率迄今尚未见报道。至今有不到 300 例病例报道,可见于不同种族。4.1 病因:神经胶质纤维蛋白( GFAP )基因缺陷是目前已知唯一导致此病的原因。4.2 临床表现:大多数患儿临床表现为非特异性神经系统症状和体征。一般分为四型。4.2.1 新生儿型:是最近才确定的类型。主要特点是生后 1 个月起病;快速进展,在生后两年内发展至严重残疾或死亡;惊厥是早期必有的表现,全身性发作,发作频繁,常常难以控制;导水管狭窄所致脑积水伴颅压增高;严重智力运动发育迟缓不伴有显著痉挛或共济失调;严重

    22、脑白质异常,以额叶为重,增强造影显示病理性脑室旁增强;基底节和小脑受累以及脑脊液蛋白升高。4.2.2 婴儿型:最常见,占 80 。 2 岁以内起病,其症状按发生频率递减依次为进行性智力运动倒退、大头且前额突出、惊厥发作、腱反射亢进及锥体束征阳性、共济失调以及导水管狭窄继发脑积水。患儿常在起病数周或数年后死亡。4.2.3 少年型:占 14 。 4 10 岁起病,其症状按发生频率递减依次为球麻痹 / 假性球麻痹症状体征(包括构音障碍、吞咽困难、反复呕吐)、下肢痉挛、共济失调、智力下降、惊厥发作、大头以及呼吸困难。此型有些患者开始容易被误诊为脑干局部病变,如肿瘤。患儿存活期变化较大,但多数可存活至

    23、20 30 岁。4.2.4 成年型:最少见也是变异最大的类型。可以类似于少年型,而只是起病较晚或病情较轻。存活期差异最大,可以存活至数十岁。4.3 诊断:由于本病临床表现的非特异性,临床诊断需除外有机酸尿症、溶酶体病、过氧化物酶体病以及Canavan 病等。本病的临床诊断主要依赖于临床表现和典型 MRI 表现。确诊需要靠基因诊断或病理诊断。4.3.1 头颅影像(主要为 MRI ):可作为临床诊断的依据。满足以下 5 条中的 4 条者可以临床诊断此症。( 1 )广泛脑白质异常,额叶最重;( 2 )脑室周 T 2 低信号以及 T1 高信号带;( 3 )基底节及丘脑异常,有信号强度升高及肿胀、萎缩、

    24、 T 2 像信号改变中之一即可。( 4 )脑干异常,尤其是延髓和中脑受累;( 5 )造影剂强化,如脑室线、环脑室带、额叶白质、视交叉、穹隆、基底节、丘脑、齿状核及脑干。4.3.2 基因诊断:主要用于确认诊断以及产前诊断。GFAP 突变检出率可达 94 。目前发现的婴儿型和少年型病例的突变全部为新发突变,在成年型已发现有受累的父或母。4.4 治疗:尚无满意的治疗方法,主要是对症处理。4.5 产前诊断:必须先明确先证者的基因缺陷。5 儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化减低白 质消融性脑白质病 ( Childhood Ataxia with Central NervousSystem Hypomyel

    25、ination/ Vanishing White Matter )儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化减低白质消融性脑白质病( Childhood Ataxia with CentralNervous System Hypomyelination/ Vanishing WhiteMatter, CACH/VWM )是一种常染色体隐性遗传的遗传性脑白质病。虽然此症是新认识的一种脑白质病,国际上从上世纪 90 年代才开始报道此症, 2002 年才发现该病的致病基因,但是目前认为此症发病率可能和异染性脑白质营养不良相当,因此也是儿童遗传性脑白质病中常见的类型之一。5.1 病因: 是由于真核细胞翻译启动因

    26、子 2B ( EukaryoticTranslation Initiation Factor 2B , eIF2B )五个亚单位eIF2B - 的相应编码基因( EIF2B1-5 )的突变所致。5.2 临床表现:本病临床表现特点包括:以运动障碍起病、运动障碍重于智力障碍、神经影像学改变显著重于临床表现、每遇感染所致发热或轻微头部外伤可引起病CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.17知识技能篇34试题1. 遗传性脑白质病根据其病理特点可以分为 _ 、_ 及 _ 。2. 异染性脑白质营养不良按发病年龄和病情的严重程度分为 _ 、 _ 、 _ 。3.X- 连锁

    27、肾上腺脑白质营养不良的治疗包括 ( )A. 评价肾上腺功能及肾上腺皮质激素治疗B. 骨髓移植治疗C. 基因治疗D. 饮食及其他治疗情明显加重(如导致运动功能丧失,伴有易激惹、呕吐、意识障碍,甚至惊厥及昏迷)。这种发作性病情加重可逐渐缓慢恢复,也可能导致死亡。本病依不同起病年龄,可分为 5 型。5.2.1 先天型:在妊娠后期即出现临床表现,表现为羊水少、胎动减少,生后很快即出现喂养困难、肌张力低、呕吐、白内障,可有小头,逐渐出现反应差、难治性惊厥、呼吸暂停发作及昏迷。其他脏器也可受累,表现为肝脾大、肾脏发育不良、胰腺炎及卵巢发育不良等,临床进展很快,多数病人 1 岁以内死亡。5.2.2 婴儿型:

    28、 1 岁内发病,通常表现为肌张力低,随之出现惊厥、肢体痉挛、呼吸急促、呕吐(通常在发热情况下)、视力丧失、嗜睡及头围增长停滞,多于 2 岁前死亡。有些病例进展很快,数月内即死亡。5.2.3 早期儿童型: 1 5 岁出现症状。多数患儿发病前智力运动发育正常,少数患儿有轻度运动发育落后或语言发育落后。起病表现多为共济失调,逐渐出现肢体痉挛、构音障碍、惊厥,在病程后期可出现吞咽困难及视神经萎缩,头围多正常,智力受累相对较轻。轻微头部外伤或发热性疾病常会导致发作性病情加重,甚至出现昏迷。外周神经多不受累。病程长短个体差异大,甚至同一家系中也可存在差异,可于起病后 1 5 年死亡,也可存活多年。5.2.

    29、4 晚期儿童型少年型:于 5 15 岁出现症状,常表现为慢性、进行性、痉挛性双侧瘫,智力相对正常,进展很慢,可存活多年,甚至可出现运动功能的逐渐恢复。有少数病人在病程中会出现突然加重导致死亡。5.2.5 成人型:可表现为与认知功能受累有关的行为问题,可有一过性神经系统症状(视神经炎、偏瘫或严重头痛)。5.3 诊断:本病的临床诊断主要依赖于典型临床和 MRI表现,确诊需要基因诊断。5.3.1 头颅影像(主要为 MRI ):具有特征性,对诊断非常重要。有以下特点:弥漫性脑白质广泛受累,累及中央区及皮层下白质;白质异常在 T1 、 T2 及 Flair 像可逐渐变为与脑脊液相同的信号;在 T1 加权

    30、像及 Flair 像可见在脑脊液样白质中有线状残存正常白质。 MRI 上述异常可见于所有病人,即使在无症状患者也有上述特点。随病程进展,越来越多的白质被脑脊液所代替,出现囊性变。伴有轻到重度的小脑萎缩,主要累及蚓部。5.3.2 基因诊断:发现 eIF2B 基因突变即可确诊。5.4 治疗:尚无满意的治疗方法。主要是支持对症处理,以及避免感染、头部外伤。5.5 产前诊断:如能明确先证者的基因突变,则可通过突变检测进行产前诊断。参考文献1 Scriver CR, Sly WS, Childs B, et al.The Meta -bolicBasis of Inherited Disease M .

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