呼吸科_外源性变应性肺泡炎.pdf

1、【疾病名 】 外源性变应性肺泡炎 【英文名 】 extrinsic allergic alveolitis 【缩写 】 【别名 】 allergic alveolitis；变应性肺泡炎 ；外源性过敏性肺泡炎 【ICD号】 J98.4 【概述 】 外源性变应性肺泡炎 (extrinsic allergic alveolitis，EAA)，也称作过 敏性肺炎 (hypersensitivity pneumonitis，HP)，不过过敏性肺炎一词易与单 纯型肺嗜酸性粒细胞增多症 (Lffler综合征)相混 ，因后者也有人叫做过敏性 肺炎 ，应予注意 。外源性过敏性肺泡炎是由反复吸入有机粉尘或化学活性

2、物质 所引起的免疫介导的肺部疾病 ，临床主要表现为发热 、咳嗽 、呼吸困难 、低氧 血症和全身肌肉及关节酸痛 ，其基本的病理组织学改变是早期肺间质 、肺泡和 终末细支气管的弥漫性单核细胞浸润 ，其后常出现肉芽肿 ，晚期可发展为肺间 质纤维化 。此病由 Campbell 1932年首次报道 。 【流行病学 】 目前尚无资料 。 【病因 】 本病可由多种不同的抗原物质所引起 ，但其病理和临床有着相同或类似的 表现 。已经证实有多种过敏源可引起本病 ，它们的来源不同 ，多数为职业性接 触抗原而发病 。依接触抗原条件的不同 ，可分别称作农民肺 、蔗尘肺 、蘑菇工 人肺 、饲鸽者肺 、化学工人肺等 。近

3、年来 ，一些与家庭环境有关的 EAA也陆续 出现如湿化器肺 、空调肺 、夏季型肺炎等 。导致 EAA的抗原大多来源于微生物 (如放线菌 、细菌 、真菌等 )、动物 、植物 、小分子化学物质以及某些药物等 。 常见的抗原与其来源见表 1。 【发病机制 】 吸入的抗原物质是否导致 EAA的发生取决于宿主和有机物的性质 。到目前 为止 ，还没有一种免疫机 制能解释 所有的病理和临床表现 。 1.宿主因素 虽然 到目前为止还没有 找 到 什么样 基因 背景 的人 群容 易 患 EAA，但可以 肯定 EAA的发生与宿主有 密切 关 系 。 研究 发现 ， 在 一 定 工作环境 下 ， 总 有一小部分工人

4、 会 出现 EAA症状 ，其发生 率虽然 与接触粉尘有关 ，但经 常 在 5%20%之间 。 最 近的一 项问卷 调 查 发现有 8%的 养 鸽者 会 出现 EAA症状 ， 有 7% 的农 场 工人和 15% 的 在污染 的空调环境 下 工作的 办公室 职 员会 发 生EAA， 提示 EAA的发生有一 定 的基因 背景 。EAA多发生 在成 人 ， 儿童仅偶然 发生 。过 敏 体 质不是 最重 要的决 定 因 素 。 虽然 有些 研究提示 某些 HLA -型抗原如 HLA - DR 3、DR7 和 DQW 3在 一 定 人 群 与某些致病原 密切 相关 ，但 至今 还 未得 到证实 。 2.有

5、机粉尘 有机物 进 入 体内 后可 产 生 许 多生物学作 用 ， 通 过 直 接或间接 途径对 肺泡 上皮 细胞 产 生 毒 性作 用 。 直 接的 毒 性物质 包括具 有 酶 活性的化合 物、 内毒素 、 能 导致 非特异 性 沉淀素 的物质和组 胺 、某些有机物 进 入 体内 后还 可以 直 接 激 活 补体途径 ， 从 而导致血管 通透 性的 升高 和化学 趋 化因子的 释 放 ， 使白 细胞 向 肺 内聚集 (图 1)。 有机物可以 激 活肺泡 巨噬 细胞 ，导致细胞因子 (如 IL-1、TNF- 、PDGF 等)、 脂 氧 酶代谢产 物 、过氧化物和 蛋白酶 的 释 放 ， 这 些

6、介质现已证实 均参 与 了 EAA的发生 。 Denis等 研究 发现 ，不 论 是 试验 动物 模 型还是病人的支气管肺泡 灌 洗液 (BAL F)中均 有 高水平 的 IL-1和 TNF- 的表 达 ， 用 放线菌抗原 刺激 的肺泡 巨噬 细胞 在体 外也可 产 生 IL-1和 TNF- 。如 用 抗 TNF- 抗 体中 和 TNF则可 明 显抑制试验 动物的 EAA反应。 3.免疫病理机 制 肥 大细胞 在 EAA的发病机 制中 起着一 定 作 用 ，有些学者 报道 在 农民肺的 BAL F中， 肥 大细胞数 量明显 增 加 ， 并且 疾病的活动性与肺组织 切片中肥 大细胞数 量 有关

7、。组织病理学 研究 发现 这 些 肥 大细胞 呈脱颗 粒 状态 。 在试验 性 EAA动物模 型 中 ， 肥 大细胞 缺陷 小 鼠 EAA病变程度较正 常小 鼠明显减 轻 。 在 人类有症 状 的农民肺 患 者肺组织 中肥 大细胞的数目 较 无症 状 的但也同 样 接触有机物的人 明显 增 加 。 至 于 肥 大细胞 在 EAA 中 数目增 加 的原因及其 在 EAA 发病机 制中 的 确切 作 用 ，目前 仍 不 十 分 清楚 。有学者 认 为 肥 大细胞的增 加 可 能 与 IL-3的刺激 有关 ，其可 能 的作 用 是调节炎症反应 。 型变 态 反应 ：虽然 农民肺 中肥 大细胞数目增

8、加 ，但目前尚无 直 接证 据 证 明 EAA的发生与 IgE介导的 型变 态 反应有关 。因为 这 些病人的 IgE 水平 大多 正 常 ，嗜酸性粒细胞也不增 高 ，而 且在 过敏型 体 质的病人 中 ，EAA的发生 率 病 并 不 升高 。 至 于有一部分饲鸽者肺 患 者 ， 当用 鸽子的抗原做 皮肤 过敏 试验时 ， 可出现 即刻皮肤 反应 ， 并且约 有 10% 的病人 当 吸入 这 些抗原后可出现 哮喘样 症 状 ， Muers等 认 为 这 种 型变 态 反应可 能 是由 IgG4亚 型抗 体 介导所致 ，而不是 IgE。 型变 态 反应 ：虽然 Wen zel等发现 在 农民肺

9、患 者肺活 检 组织 中 的单 个 核细 胞和支气管 壁上 有 Ig和补体 的 沉 着 ，但到目前为止 ，也无 足够 的证 据 表 明 EAA 与 型变 态 反应有关 。 型变 态 反应 ： 型变 态 反应 被认 为 在 EAA发病机 制中 起 重 要作 用 。免疫 复合物不 仅 可以导致炎性细胞因子如 IL-1、TNF- 的 释 放 ，而 且 还可以 激 活肺 泡 巨噬 细胞 。但也有一些现 象 不支 持这 种 假设 ：沉淀 性抗 体 与外 界 环境 暴露 有关 ，而与疾病无关 。因为大多数已有 沉淀 性抗 体 的病人 在持 续接触抗原后 并 不发病 。 病人 在给 抗原吸入 刺激 后 ，血

10、 清补体水平并 不 下降 。 肺组织病理 学表现不是 典 型的抗原 -抗 体 复合物介导的血管炎表现 。 型变 态 反应 ：虽然 组织病理学发现可 能 与活 检时 疾病所 处 的不同 时 间有 关，但有证 据 表 明 型变 态 反应 在 EAA的发病机 制中 起 非 常 重 要作 用 。 从这 一 点 来 说 ， 这就 是为 什么 一些 能抑制 细胞介导的 超 敏反应的药物如 醋 酸可的 松 、 抗 巨噬 细胞血 清 、抗某些致炎性细胞因子的抗 体 和环胞 霉素 可以 明显 的 降 低或 抑制试验 性肺肉芽肿的发生 。 除了 组织学发现 在 肺泡 和肺间质 中 有 巨噬 细胞 、 淋巴 细胞的

11、浸润外 ，病人也表现出 许 多与细胞免疫 (T细胞依 赖 )和 体液 免疫 (B 细胞依 赖 )相关的免疫反应如抗原 诱 导 淋巴 细胞增生 、 淋巴 因子 释 放 、 特异 性抗 体 和免疫 球蛋白 的 产 生等 。 Keller等报道无症 状 的 慢 性 EAA 患 者的 BAL F中T 细胞的 百 分 比 是增 加 的 ， 当这 些病人接触抗原后 ，其 百 分 比更高 。同 时他 们还 发现 ， 在 饲鸽者肺病 患 者的 BAL F中T抑制 细胞的活性是 降 低的 。 最 近一 项研究 表 明 ， 在 夏季型肺炎的 BAL F中T淋巴 细胞 较 外 周 血 T细胞 对刺激 原的反应要 低

12、， 这 种 降 低不是由于 抑制 性 T细胞或 抑制 因子的 存在 ，而是由于 BAL F中的 T 淋巴 细胞 产 生 IL-2的能力降 低 。 这 些 都说明 免疫调节 存在 着 异 常 。 4.病理 大多数不同的 EAA 具 有相似的病理改变 ，其主要依 赖 于抗原吸入 的 强度 和做活 检时 疾病所 处 的 阶段 。 在 疾病的早期 (一 般在 发病的 2周之内 )， 病变主要 累 及呼吸性细支气管及相 邻 的血管和肺泡 ，肺泡和间质有 明显淋巴 细 胞、 浆 细胞和 激 活的肺泡 巨噬 细胞浸润 。 巨噬 细胞胞 浆通 常有 特 征性的空泡 样 改变 ， 融 合的 巨 细胞有 时 也可

13、见到 。有的细支气管可发生 阻塞 ，管 壁遭 到 破 坏 ，有2 5%50% 的病 例 可发生 闭塞 性细支气管炎 (BO )，有1 5%25% 的病 例 可 伴 有 闭塞 性细支气管炎 伴 机化性肺炎 (BOO P)。肺泡 毛 细血管可出现血管炎表现 ， 有纤维 素沉 着 、小血 栓形成 以及 中 性粒细胞 、嗜酸性粒细胞和单 个 核细胞的浸润。 上述 病理表现可 随 着与过敏源的 脱离 可 完 全 消退 而不 留痕迹 。 在亚急 性期 (一 般几个月 后 )，病理可出现 非干酪 性 坏 死 肉芽肿 ， 非 常类似于 结 节病 ，但 EAA的肉芽肿常 在 细支气管 附 近 并 单 个存在 ，

14、而 结 节病肉芽肿 则 常常 在 支气管 和 胸膜 下 部 位 。 在慢 性病 例 主要病理改变为肺间质纤维化 ，肉芽肿病变可以 存 在 也可以 消 失 。 各 病 例 间肺间质纤维化的 差 异 很 大 ，但大多数发生 在 肺 上 叶 ， 纤维化可以是 局限 性 ，也可以是 弥漫性 ，免疫 荧光 检查 可发现 在 病变支气管 壁 中 的 浆 细胞和 淋巴 细胞表 面 有 IgG、 IgA和IgM沉着 ，而组织细胞表 面 C3 染 色 呈 阳 性 。 【临床表现 】 EAA的临床表现取决于以 下几点 ： 吸入抗原的免疫性 。 接触粉尘的 模 式 ，如 时 间 、次数 、 剂 量 等 。 机 体

15、的易 感 性 。 在上述 3点中 接触粉尘的 强度 及次数是 最 为 重 要的决 定 因 素 。 虽然 EAA的临床表现 较 为复 杂 ，致病的抗原多 种多 样 ，但 总体 来 说 可分为 急 性 、 亚急 性和 慢 性 3种。 1. 急 性型 急 性病 例通 常有 明显 的抗原接触 史 ， 典 型的症 状 有发热 (有 时 可 高达 40 )、咳嗽 、 畏寒 、 乏 力 和呼吸困难 。症 状 往往 在 接触抗原后 4 6h出 现， 持 续 约 18 24h。体 格 检查 可发现病人有发热 、呼吸困难 、 甚 至 发 绀 。 双 肺有 时 可 闻 及湿性 啰音 ，但 哮 鸣音很少 见 。有些病

16、 例仅 有发热 ， 故 常 被 误诊 为 病 毒 或细菌性肺炎 。 伴 有 急 性症 状 的组织学反应是肺泡和肺间质的炎症 ，炎细 胞以 淋巴 细胞为主 ，其 中 大多数是 具 有细胞 毒 活性的 CD8T淋巴 细胞 ， 这 与 结 节病所见的以 CD4T淋巴 细胞为主相反 。 除了淋巴 细胞外 ， 浆 细胞和 激 活的肺 泡 巨噬 细胞 数 量 也 明显 增 加 。肺泡 腔 内 有 时 可见到炎性 渗 出 。免疫 荧光 染 色方 法 可以见到肺间质和肺泡间 隔 有抗原 沉 着 ，但免疫 球蛋白 或 补体 很少 见到 。 闭 塞 性细支气管炎 (OB )也有报道 。 随 着 急 性症 状 的

17、缓 解 ，组织学改变可 逐渐恢 复 正 常 。 2. 亚急 性型 临床症 状较 为 隐匿 ，可以有咳嗽 、咳 痰 、 乏 力 和呼吸困难 ， 食欲 降 低 、 容 易 疲劳 和 体重下降 也可以见到 。 双 肺 底爆裂音 通 常是主要 体检 发 现。一 般 来 说 无发热 。 3. 慢 性型 可以由 急 性型 转 变而来 ，也可以无 急 性型表现 ， 换言 之 ，肺纤 维化可以由反复大 剂 量 吸入抗原引起 ，也可由 长 期小 剂 量 吸入抗原 引起 ，后者 较 常见于饲鸽者肺 ，空调性肺炎和 另 一些常年吸入 室内 环境和抗原相关的疾病。临床表现 通 常是 进 行 性呼吸困难 、 乏 力 、

18、 食欲 降 低和 体重下降 。 这 些症 状 常出现 在 疾病的晚期 ， 通 常 在 不可 逆 的肺间质纤维化发生 之 后 。 在 无 急 性型 存 在 的 慢 性病 例 ， 除了 可 能 的 慢 性咳嗽外 。一 般 无早期症 状 和 体 征 。 体检 可发现 弥漫性 爆裂音 ， 在 晚期病 例通 常有呼吸 衰竭 和肺 心 病的 体 征 。 【并发症 】 在 晚期病 例通 常有呼吸 衰竭 和肺 心 病 。 【实验室检查 】 1. BAL F检查 对 阐 明 EAA的发病机 制 有 非 常 重 要的意 义 。 虽然 BAL F分 析 对 整 体 病人而 言 有一 定 意 义 ，但 对个体 病人来

19、 说 ，其 诊断 意 义 不大 。 正 常人 BAL F中以肺泡 巨噬 细胞为主 ( 90% )，其次是 淋巴 细胞 (6%8%)。 在 EAA、结 节 病和 另 一些呼吸 系 统 疾病 ， BAL F中淋巴 细胞的数 量明显 增 加 。但EAA的 淋巴 细 胞以 CD8淋巴 细胞为主 ，而 结 节病 则 以 CD4为主 。CD8淋巴 细胞的数 量 与 急 性 期症 状 有 高度 相关性 ， Marayama等发现随 着 EAA病程 的 延长 ，CD8数目 逐渐 下 降 。 另 外 进 行 BAL F检查 的 时 间与病 程 也 密切 相关 ， 在 早期 BAL F中性粒细胞 、 补体 和 肥

20、 大细胞的数目 明显 增 加 ， Yoshi zawa等报道 ， 在非 纤维化的 EAA病人 的 BAL F中 CD8数量较 已发生纤维化的 EAA 患 者的 BAL F中 CD8数目要 高 。 总体 来 说 ， BAL F细胞 成 分分 析 对 区 别 正 常人 、 未 接触过敏源者和 患 者 之 间 有 非 常大的 帮助 ，但 对 区 别有症 状 者和无症 状 的抗原接触者来 说 无 诊断 意 义 。 2.血 清 免疫 球蛋白 G 虽然 EAA病人体 循 环 中 有 高水平 的 针 对特异 性抗原 的 IgG抗 体 ，但多数接触抗原但无症 状 的人 群 也有 高水平特异 性 IgG存在 ，

21、因 此 特异 性 IgG的 升高仅说明 病人有 慢 性抗原接触 史 ， 对 诊断 意 义 不大 。 3. 皮肤 抗原 试验 由于 皮肤试验 反应的 形 式 有多种如 立 刻 的 、 迟 发的和 双 相的 ，因此 皮肤 抗原 试验对 EAA 诊断帮助 不大 。 【其他辅助检查 】 1. 胸 部 X线 检查 急 性期 ， 典 型的表现是 双侧 肺出现 斑 片状 浸润 影 ， 阴影 呈 间质性或肺泡 结 节型改变 。 这 些 阴影 通 常是 双侧 和 对 称性分 布 ，有些可表现 为肺 门 模 糊 ，经常易与 急 性肺 水 肿混 淆 。有些发病早期的病 例 胸 部 X线表现可 以 完 全 正 常 。

22、 亚急 性期表现为线 样 和小 结 节 阴影 ， 呈 网 状 结 节 样 改变 ，无 纵隔 或肺 门 淋巴 结 肿大 ，一 般 不 伴 有 胸腔积 液 或 胸膜 增 厚 。 慢 性期主要表现为弥漫 性肺间质纤维化 ，晚期可发展为 “蜂窝 肺 ”。 2.肺 功 能检查 大部分病 例呈 限 制 性 通 气 功 能 障碍 ，表现 在 VC和其 他 肺 容 量 的 降 低 ，肺弥 散功 能 和肺 顺 应性 降 低 ，但气道 阻力通 常 正 常 。 血气分 析 表现为动 脉 血氧 饱 和 度下降 ， 运 动后 加重 和 轻度 动 脉二 氧化 碳 的 降 低 。部分病 例随 着 急 性期症 状 的 缓 解

23、 ，肺 功 能 可 恢 复 正 常 。有 少 数病 例在 接 触抗原早期可表现为 阻塞 性 通 气 功 能 障碍 。 3.吸入 激 发 试验 此激 发 试验 需 在特 殊 的实 验室进 行 。 试验 开始 前 ， 先测 定 病人的基 础 肺 功 能 ， 然 后 通 过机 械雾 化吸入器 给 病人吸入 怀疑 过敏源的 提 取 物， 随 后 记录 病人症 状 、 体 征 、肺 功 能 和血 白 细胞 计 数 ， 直 到 24h。最 常见的 阳 性反应发生 在 吸入抗原后 4 6h，病人可出现 畏寒 、发热 、咳嗽 、呼吸困 难。 体检 肺部可 闻 及细湿性 啰音 。肺 功 能 出现 限 制 性 通

24、 气 功 能 障碍 ，表现为 FVC降 低和 D 下降 。 少 数病 例 可出现支气管 痉挛 的 情况 。此 激 发 试验 不 仅 可 用 来 鉴 定 过敏源 ，而 且 是一种 能直 接证 明 过敏源和发病 之 间关 系 的 方法 ，但 在解 释激 发 试验 的 结果 时 需格 外小 心 ，因为一部分病人 ， 在 吸入抗原 提 取物 中 的 内 毒素 和其 他 一些 成 分可引起发热反应 。 另 一 个 潜 在 的 危险 因 素 是可 能 导致 严 重 的肺炎症 状并 可 能 导致 永久 性的肺 功 能 损害 。 用 于 激 发 试验 所 提 取的 样 本 通 常于工作环境和家庭 中 收 集

25、， 激 发 试验 需 在 严 密 监护 下 进 行 ，病人 至 少需 要 监测 几个 小 时 ， 典 型的 方法 是 在 吸入抗原后 15min 开始 接 受连 续 12 24h 监测 。 【诊断 】 对急 性期 患 者来 说 ，由于经常有 明确 的抗原接触 史 ， 故 进 一 步 的 检查 是不 必 要的 ， 只 要病人 脱离 接触抗原后 ，症 状 逐步缓 解 ， 诊断 即 可 确 立 。但如 果 病 人的生活 、工作环境 中 没有 明确 的过敏因 素 ，吸入 激 发 试验 可 被用 来 确定 过敏 源与临床症 状之 间的关 系 。吸入 激 发 试验虽然对 阐 明 过敏源与临床症 状之 间的

26、 关 系 有 帮助 ，但 对 病人是有一 定 危害 的 ，由于临床应 用时 ，可导致病人 EAA症 状 ， 故 临床 使用 受 到一 定 限 制 。 对 于有呼吸道症 状 和 限 制 型 通 气 功 能 障碍 的病人 ，应 怀疑 有 EAA的可能 。 就 预防 肺间质纤维化来 说 ， 重 要的是早期 诊断 。 仔 细 询 问 病 史 非 常 重 要 ，不 仅 对 诊断 有 重 要意 义 ，而 且对 发现引起 EAA的诱 因有 帮助 。 当从 病 史 中得 不到 明 确 的线 索 ，而临床 上 又怀疑 是 EAA 时 ，实 验室检查对 诊断 有一 定 帮助 。 临床主要 诊断标准 ： 有抗原接触

27、 史 或血 清中 有 特异 性抗 体存在 。 临床 有EAA症状 。 胸 片 或 高 分 辨 CT符 合 EAA表现。 临床次要 诊断标准 ： 有 双 肺 底啰音 。 肺弥 散功 能降 低 。 血气分 析 示 动 脉 低氧血症 。 肺组织学有 符 合 EAA的表现 。 吸入 激 发 试验 阳 性 。 BAL 中淋巴 细胞 升高 。 至 少 4条次要 标准 加上 3条主要 标准诊断才 能成 立 。 【鉴别诊断 】 EAA 需 与吸入热 、其 他 肉芽肿疾病 、免疫 系 统 疾病 、 感 染 性疾病以及其 他 致纤维化性肺病相 鉴 别 ， 具体 见表 2。 【治疗 】 最 有 效 和可 靠 的 治

28、疗手 段 是 避 免抗原接触 ，如调 换 工作环境 、 使用 呼吸 防 护 设 备 、 清 洁 空气 温 度 调节器和空气湿 度 调节器等 。 对 严 重 发作的病 例 可以 给 予 肾 上 腺 皮 质 激素 治疗 ， 具体 的 剂 量 和 治疗 时 间目前尚无 结 论 ，但大多数学者 给 予 泼尼 松 (强 的 松 )口服 ， 开始剂 量 为 4060mg /d ，2 周 后 逐渐 减量 ， 总 疗 程 为4 6个月 。 泼尼 松 (强 的 松 )能降 低 急 性期 持 续 时 间和 死亡 率 ，但不 能 预防 慢 性EAA的发生 。 对慢 性 EAA病人也可 给 予小 剂 量激素 治疗 ，

29、但临床 效果差 异 很 大。其 他 的 非皮 质 激素 类抗炎药物或 系 统 性免疫调节 剂 对 EAA 治疗 无 效 。 【预后 】 如 果 病人 在 出现 永久 性的放 射 学或生理学 异 常 之 前 ， 脱离 接触过敏源 ，病 人的 预 后 良好 ，如 果 病人 此 时 不 能脱离 过敏源 ， 使用 面罩预防 急 性 EAA的发 生， 则 病人的 预 后 仍然 良好 。如 果 病人 持 续接触过敏源 ，有1 0%30% 的病人 将 发展为肺间质纤维化 。 据 报道农民肺发病后 5年 死亡 率 可 达 20% 。 总体 而 言 ， 长 期小 剂 量 接触要 较 短 期间 断 接触过敏源的 预 后 差 。 【预防 】 避 免抗原的吸入是 最 好 的 预防措施 。农民 收割谷 物 需待晒 干 后入 库 ，以 防 发 霉 。饲 养 家 禽 、 鸟 类要 保 持 饲 棚 清 洁卫 生 防 止发 霉 或其 他污染 。