1、DOI:10.3781 /j.issn.1000-7431.2009.04.001 CriterionandGuideline规范与指南?SE M中国抗癌协会肝癌专业委员会,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组(= ; C、 U |O 、 、5 ,)ExpertconsensusonstandardizationofthemanagementofprimarylivercancerChineseSocietiesofLiverCancerandClinicalOncology,ChineseAnti-CancerAsociation;LiverCancerStud
2、yGroup,ChineseSocietyofHepatology,ChineseMedicalAssociation(SortedbyYESheng-longandQINShu-kui,E-mail:)1oM 肝肿瘤;诊断;肿瘤治疗方案;规范ms | R735.7 DS A cI| 1000-7431(2009)04-0295-10原发性肝癌(primarylivercancer, PLC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率逐年增长,已超过 62.6万/年, 居于恶性肿瘤的第 5位;死亡接近 60万/年,位居肿瘤相关死亡的第 3位。PLC在我国高发,目前我国发病人数约占全球的 55%;
3、在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌,位居第二。PLC严重威胁我国人民的健康和生命。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展,提高 PLC多学科规范化综合治疗和研究水平,积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据,制订符合我国国情的 PLC临床实践指南,由中国抗癌协会肝癌专业委员会(Chi-neseSocietyofLiverCancer, CSLC)、临床肿瘤学协作专业委员会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起,组织多学科专家参与,制定了“原发性肝癌规范化诊治专家共识”。2007年 11月 10日以及 2008年 4月
4、5日和 8月 30日,先后在上海召开了 3次专家共识研讨会。会议由叶胜龙和秦叔逵教授共同主持,吴孟超、汤钊猷、孙燕院士和管忠震教授亲临指导,国内有关PLC诊治领域的 60多位著名专家出席会议。会上系统复习了当前PLC的国际指南与共识,讨论了 PLC的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与,基于尊重循证医学证据的原则,与国际上的诊断治疗理念接轨,特别是针对我国PLC诊治的现状和发展,各抒己见、集思广益,提出了许多良好的建议。会后,由
5、部分专家执笔,广泛征求意见,经反复多次修改,最终形成了共识。1 S=% 2 M N由于PLC中大多数是肝细胞癌(hepatocelularcarcinoma, HCC),临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医学和医学影像学等诸多学科,因此,对于肝癌的规范化诊断治疗需要多学科专家共同讨论制定,以便在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南,主要包括美国国家综合癌症网(NationalCom-prehensiveCancerNetwork, NCCN)的肝癌临床实践指南、美国肝病研究协会(AmericanAssociationfortheStudyofL
6、iverDiseases, AASLD)HCC临床治疗指南、英国胃肠病学会(BritishSocietyforGastroen-terolgy, BSG)治疗指南和美国外科学院(AmericanColegeofSurgeons, ACS)制定的共识;内容涉及肝癌的分期、监测、筛查、诊断及治疗。1.1 HCCs 对于 HCC的分期,在 AASLD、ACS和NCCN指南中并不统一,侧重点也不尽相同。其中,NCCN采用的TNM分期方式在国际上是最规范的,但认可度却比较低,原因在于:(1)对于 HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯,在治疗前(特别是手术前)难以准确判断;(2)治疗 HCC非常强调肝功能
7、代偿,而TNM分期并没有说明患者的肝功能状况;(3)各版 TNM分期的变化较大,难以比较评价。AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌中心分期与治疗策略,比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况,并且具有循证医学高级别证据的支持,目前在全球范围公认度较高而被广泛采用。1.2 HCCS 上述 4项国际指南都十分强调HCC的早期筛查和早期监测,均以循证医学证据作为依据,可信度较高。目前对于筛查指标的看法比较一致,主要包括血清甲胎蛋白(alpha-feto-protein, AFP)和肝脏超声检查。对于年龄35岁的男性,有乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)和(或)丙型肝炎病毒(hepat
8、itisCvirus,HCV)感染及嗜酒的高危人群,一般每隔 6个月进行一次检查。295 ?2009 M429 4 TumorVol.29, No.4,April, 2009对AFP400g/L而超声检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤;如能排除,应作CT和(或)MRI等检查。如AFP升高但未达到诊断水平,除了应当排除上述可能引起AFP升高的情况外,还应密切追踪AFP的动态变化,将超声检查间隔时间缩短至 12个月,必要时进行CT和(或)MRI检查。若高度怀疑肝癌,建议行数字减影血管造影术(digitalsubtractionangiography,DSA)肝动
9、脉碘油造影检查。1.3 HCC HCC诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物(AFP)检测、影像学检查(包括超声显像、CT、MRI和DSA等)以及病理组织学检查(主要是肝组织活检)。BSG指南提出,对于有肝硬化的患者,首先确定肝硬化的存在,然后以占位大小 2cm为界限开始诊断流程;对于非肝硬化患者,则以 AFP水平来引导诊断流程。在国际上应用AASLD的诊断流程较多,以占位2 cm对肿物和诊断流程进行区分,着重强调早期诊断。1.4 HCC ACS的共识指出 HCC的治疗目标包括:治愈;局部控制肿瘤,为移植做准备;局部控制肿瘤,开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治
10、疗目标之一。治疗方法大致包括手术(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化学栓塞、化疗、放疗、生物治疗和分子靶向治疗)以及其他治疗方法(包括参加临床研究)。NCCN强调在遵循循证医学的基础上与时俱进,其2008年版已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展,即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。2 PLC2.1 PLC* 早期诊断至关重要,从 20世纪 7080年代起,由于血清AFP、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用,大大促进了PLC的早期诊断。由于早期诊断率明显提高,手术切除率也随之提高,预后亦获得明显改善;故 PLC的诊断,尤
11、其是早期诊断,是临床诊疗和预后的关键。就早期诊断而言,对于患者的肝病背景应给予充分重视。我国 95%的PLC患者具有HBV感染背景,10%有HCV感染背景,还有部分患者为HBV和HCV重叠感染。对下列危险人群应特别加以关注:中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在 3540岁后,应每 6个月接受定期筛查(包括血清 AFP检测和肝脏超声检查);当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时,应立即进入诊断流程,进行严密观察,力争早期作出诊断。2.2 PLC L iZE 目前,我国 PLC的定性诊断仍以检测血清 AFP为主,应给
12、予高度重视,其依据包括我国 60%以上 PLC患者的血清AFP400g/L,其次目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美,最后 AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。2.3 PLC 近年来,医学影像学检查手段进步显著,为临床上 PLC的“四定”(定位、定性、定量和定期)和制定治疗方案提供了可靠依据。2.3.1 超声检查 超声检查为非侵入性检查,对人体组织无任何不良影响,其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及,可用于肝癌的普查和治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值,常用于PLC的早期发现和诊断,对于PLC与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断具有参考价值,而术
13、中超声直接在肝脏表面进行探查,避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰,可发现术前 CT和超声检查皆未发现的肝内小病灶。然而,超声检查容易受检查者经验、手法和细致程度的影响。2.3.2 多层螺旋CT CT的分辨率远远高于超声,图像清晰而稳定,能全面客观地反映PLC的特性,用于PLC的常规诊断检查和治疗后的随访检查。CT增强扫描可清楚地显示 PLC的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度以及与肝内管道的关系;对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓,肝门和腹腔淋巴结是否有转移,PLC是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值;还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的严重度。CT已经成
14、为重要的 PLC诊断的常规手段,特别是动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率;肝动脉碘油栓塞 34周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。2.3.3 MRI MRI具有很高的组织分辨率和多参数多方位成像等特点,而且无辐射影响,是继 CT之后又一高效而无创伤性的 PLC检查诊断方法。应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌的检出率,对PLC与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助;另外,对于PLC患者经导管动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)疗效的跟踪观察,MRI较 CT有更高的临床价值,对肝内小病灶的检出、血管情况以及
15、肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有其独到之处,可以作为CT检查的重要补充。296 ? 2009 M4,29 2.3.4 PET-CT 这是将PET与CT融为一体而构成的功能分子影像成像系统,既可通过 PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息,又可通过 CT形态显像进行病灶的精确解剖定位,同时通过全身扫描可以了解整体状况及评估转移情况,达到早期发现病灶的目的,还可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。2.3.5 选择性肝动脉造影 这是一种侵入性检查,同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用,可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况,适用于进行其他检查后仍未能确诊的患者。2.4 PLCh 病理学检查是诊断原发性肝
16、癌的金标准,但仍需特别重视与临床相结合。PLC病理组织学主要分为 HCC、肝内胆管癌(intra-hepaticcholangiocarcinoma, ICC)和混合性肝癌 3种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型,常见于青少年,多不伴肝硬化,生长缓慢,预后较好。鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同,应注意进行鉴别,分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下:(1)HCC以梁索状排列多见,癌细胞呈多边形,细胞质嗜酸性,细胞核圆形,梁索间衬覆血窦,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,如常见的假腺管结构等,需要仔细鉴别诊断。具有代表性的免疫组织化学
17、染色结果如下:肝细胞抗原示细胞质阳性,多克隆性癌胚抗原示细胞膜(毛细胆管)阳性,CD34示微血管弥漫阳性。(2)HCC的大体分型,可以参考中国肝癌病理研究协作组于 1979年制定的“五大型六亚型”分类,癌细胞分化程度可参考Edmondson-Steiner四级分级法。(3)ICC以腺管状排列为主,癌细胞呈立方形或低柱状,细胞质淡染或嗜碱性,纤维间质丰富,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,需要仔细鉴别诊断。具有代表性的免疫组织化学染色结果为:细胞角蛋白 19和黏糖蛋白-1示细胞质阳性。(4)ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型,癌细胞分化程度可分为好、中、差。(5)混合性
18、肝癌为在一个肝癌结节内同时存在HCC和ICC这两种成分,生物学特性也介于这两种类型之间。小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可以出现微小转移灶,其手术切除治疗的效果不一定很好;另外,早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态,也不代表都是可以切除的。病理诊断报告的内容应包括肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶,以及癌旁肝组织病变情况等。病理诊断报告中还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组织化学和分子标志物的检测结果,以供临床参考。3 PLC S PLC的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括彻底性,
19、即完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤;安全性,即最大限度保留正常肝组织,降低手术死亡率及手术并发症。在术前应对肝功能储备进行评价,通常采用 Child-Pugh分级评价肝实质功能,采用CT和(或)MRI计算余肝体积。3.1 M“ 3.1.1 肝切除的方法分类 肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指肿瘤数目不超过 2个;无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓;无肝内、外转移,完整切除肉眼所见肿瘤,切缘无残癌;术后影像学检查未见肿瘤残存,术前 AFP阳性者术后随访 2个月内血清AFP降至正常。3.1.2 手术治疗的适应证 随着现代肝脏外科手术技术的进步,肿瘤大小并
20、不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关,还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。3.1.3 中华外科学会肝脏学组颁布的PLC手术适应证 患者的必备条件:一般情况良好,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变;肝功能正常或仅有轻度损害(Child-PughA级),或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后恢复到 A级;肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内;无不可切除的肝外转移性肿瘤。可行根治性肝切除的局部病变必须满足下列条件:单发肝癌,表面较光滑,周围界限较清楚或有假包膜形成,受肿瘤破坏的肝组织30%,但无瘤侧肝脏明显
21、代偿性增大达全肝组织的 50%以上;多发性肿瘤,结节 5cm的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少有5mm。对多个病灶或更大的肿瘤,根据患者肝功能状况,采用治疗前肝动脉化疗栓塞TACE或经导管动脉栓塞术 (transcatheterarterialembolization,TAE) +射频联合治疗的疗效明显优于单纯的射频治疗;对位于肝脏表面、邻近心膈及胃肠管区域的肿瘤,可选择采用剖腹或腹腔镜下治疗,也可进行射频结合无水酒精注射;此外,射频术后进行TACE或其他治疗也有可能提高疗效。5.2.2 禁忌证 位于肝脏脏面,其中 1/3以上的肿瘤外裸;肝功能 Child-Pug
22、hC级,TNM期或肿瘤呈浸润性生长;肝脏显著萎缩,肿瘤过大,消融范围达 1/3肝脏体积者;近期有食管(胃底)静脉曲张破裂出血;弥漫性肝癌,合并门脉主干至二级分支或肝静脉癌栓;主要脏器存在严重的功能衰竭;活动性感染,尤其是胆系炎症等;无法纠正的凝血功能障碍及血象严重异常的血液病;顽固性大量腹水,意识障碍或恶液质。5.3 / 1 p (1)强调应在影像技术引导下进行操作,以保证治疗的安全性、准确性和有效性。(2)消融范围应力求包括 0.5 cm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌,在邻近肝组织及结构条件许可下,建议扩大瘤周安全范围达 1 cm或以
23、上。(3)评估局部疗效的规范方法是在消融后1个月左右采用对比增强 CT/MRI或超声造影判定肿瘤是否被完全消融完全缓解(completeresponse,CR)。获得CR的病灶表现为完全无血供,即表现为无增强。若消融不完全,可即刻行补充治疗。若经 3次消融仍不能获得CR,应放弃消融疗法,改用其他治疗。(4)治疗后应定期随访复查,以及时发现可能的局部复发和肝内新病灶,借助于经皮消融微创手术安全和便于反复施行的优点,可有效地控制肿瘤进展。5.4 nh m 45.4.1 射频消融 (radio-frequencyablation, RFA)RFA是应用广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照的临床
24、试验显示,与酒精消融比较,RFA对 35 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。不过,射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题,此外也不适用于位于影像盲区的肝癌。5.4.2 微波消融 (microwaveablation, MWA) MWA也是常用的热消融方法。随机和回顾性比较研究表明,MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率300 ? 2009 M4,29 以及远期生存等方面都无显著差异。现在的 MWA技术也可做到一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效的热场范围,保证凝固效果。对于血供丰富的肿瘤,可先凝固阻断肿瘤主要的滋养血管,再灭活肿
25、瘤,如此可以提高疗效。5.4.3 经皮无水乙醇注射(percutaneousethanolinjection,PEI) PEI适用于直径 3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗,对于 3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶,也可起到姑息治疗的作用。临床上有 10%25%的病灶贴近肝门、胆囊和胃肠等组织脏器,射频或微波等热消融治疗可能造成损伤。对这些部位的肿瘤可以采用酒精注射治疗或与热消融并用,以防止并发症的发生。5.4.4 高强度聚焦超声(highintensityfocusedultrasound,HIFU)消融 与其他消融方法相比,HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术,疗效确切。不
26、过,存在的问题包括HIFU聚焦区域小,常需反复多次进行;通过超声探测肿瘤存在盲区;治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题,甚至需要切除肋骨,违背微创的初衷;由于肝脏受呼吸运动的影响,准确定位存在一定难度。目前认为,HIFU还不能作为 PLC的单独治疗模式,可以考虑作为TACE后进行补充治疗或姑息治疗的手段。5.5 h S m lM15 目前, 对于 5 cm以下的PLC是首选外科治疗还是经皮消融治疗,学术界仍存在争议。已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果均显示,局部消融(主要是 RFA和 MWA)治疗可获得与手术切除治疗小肝癌相近的远期生存疗效;但是两者相比,外科手术切除的优势是积累的经
27、验丰富、普及率高和复发率低,而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言,有 2项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别,但在无瘤生存期及复发率上,手术更具优势。在临床上,应根据患者的肝功能和体质,肿瘤的大小、数目、位置,本单位的技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑,选择合适的初始治疗手段。一般认为,如果患者能够耐受解剖性肝切除,应首选外科切除,因为这样可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶,有效防止术后复发。多数专家认为,外科治疗仍是小肝癌的首选治疗,对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的5 cm大小的肿瘤,在有条件时还是应进行手术治疗,局部消融可作为手术切
28、除之外的另一种治疗选择;对于肝脏深部或中央型3 cm的肿瘤,局部消融可以达到手术切除的疗效,获得微创下根治性消融,因此可优先选择;对于35 cm的肿瘤,通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等,也可提高治疗效果。此外肝移植也属于手术治疗范畴,目前还缺乏消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌(5 cm),是否可以行多位点或分次消融,或者剖腹或腹腔镜下消融,目前尚缺乏循证医学证据资料可供参考,因此不宜推荐。RFA与MWA都是通过热效应使肿瘤组织细胞坏死。MWA导入的能量可能较大,消融范围相对更大,不过两者之间无论是在局部疗效、并发症还是生存率方面都无显著差异
29、。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况,如有病灶残留,应积极治疗,提高消融治疗的疗效。6 PLCb 放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一,但在 20世纪 90年代以前,由于放疗效果较差,且对肝脏损伤较大,因此PLC患者较少接受放疗。20世纪90年代中期之后,三维适形放疗(3-dimensionalcon-formalradiationtherapy, 3DCRT)和调强适形放疗(intensitymodulatedradiationtherapy, IMRT)等现代放疗技术逐渐成熟,为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。国内外学者已经陆续报道了采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除PLC
30、的疗效;对于局限于肝内的肝癌患者,放疗结合介入治疗的 3年生存率可有 25%30%。6.1 b (1)肿瘤局限,因肝功能不佳不能进行手术切除,或肿瘤位于重要解剖结构,在技术上无法切除,或拒绝手术。要求患者一般情况好,如KPS70。(2)手术后有残留病灶者。(3)需要对肝脏局部肿瘤进行处理,否则会产生一些并发症,如胆管梗阻、门静脉和肝静脉癌栓,对胆管梗阻患者可以先行引流以缓解黄疸,再进行放疗。(4)远处转移灶的治疗,如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移等,放疗可减轻患者的症状,改善生活质量。6.2 b / 6.2.1 放疗剂量分割 已有的临床经验表明,大分割照射,如每次 5Gy左右,每日 1次,每
31、周照射3次,总剂量 50 Gy左右,对肿瘤的杀灭效应强,但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射,如2Gy/次,每日 1次,每周照射 5次,总剂量 50 62 Gy,正常肝脏的耐受性好,对肿瘤也有明显的抑3014 .S Fx,.?SE M制。如果采用 48 Gy/次的低分割适形放疗,一旦发生放射性肝损伤,70%以上的患者在短期内死于肝衰竭。然而,究竟哪种分割方法更好,还需进一步的临床研究予以证明。6.2.2 放射计划 (1)放疗技术:剂量学比较的结果显示,与 3DCRT比较,IMRT放疗的靶区剂量适形性更好,而且正常肝脏的受照剂量减小。因此,一般先采用 3DCRT技术,如果达不到剂量学的要求
32、,则改用IMRT技术。IMRT更适于下列患者:PLC体积较大以致正常肝脏受到较大剂量照射,或患者的肝硬化严重不能耐受大剂量照射。(2)呼吸的控制:建议使用呼吸控制技术,如主动呼吸控制调节器(activebreathcoordinator,ABC)以限制肿瘤在放疗中的运动,从而减少对正常肝脏的放射剂量。(3)靶区定位:为了提高PLC大体肿瘤范围(grostumorvolume, GTV)勾画的准确性,建议采用CT动脉相,因为PLC绝大多数属于动脉供血;但是在确定静脉癌栓时,必须采用静脉相,动脉相可作为参考,因为有些癌栓也有动脉血供。在MRI上勾画靶区时,建议肝内病灶用T2相;同时建议使用CT和M
33、RI图像融合技术,以提高 GTV勾画的精确性。结合 TACE后的碘油沉积可用以确定肿瘤靶区。在实际工作中,确定GTV时要留有充分的余地,因为许多 PLC患者的肿瘤在 CT和 MRI图像上的边界并不很清晰。临床肿瘤体积(clinicaltumorvolume, CTV)为GTV外扩4 mm;计划靶体积(planningtargetvolume,PTV)是在CTV的基础上再外扩 510 mm(根据不同医院的情况决定);所以从 GTV到 PTV,要外扩1015 mm。当然,如果肝脏的放射剂量超过了耐受的范围,为了使放疗能够顺利进行,可以考虑减少外扩的距离。在使用ABC装置情况下,PTV为CTV外扩6
34、 mm。在没有使用 ABC时,更要根据患者的呼吸进行确定。目前,有一些单位在放疗前先进行 2个疗程的TACE,间隔 36周后,再评估是否需要进行放射治疗。这种方案可能具有如下优势:TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶,有利于肿瘤靶区的认定,有利于完成放疗计划实施前的验证。6.3 b i? PLC放射治疗的并发症包括急性期(放疗期间)及放疗后期(4个月内)的肝损伤。6.3.1 急性不良反应 放疗期间主要的不良反应包括:厌食、恶心和呕吐,较严重的有上消化管出血,特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃时;急性肝功能损害,表现为血清胆红素和 ALT上升;骨髓抑制,特别是肝脏受照体积较大时,或
35、伴脾功能亢进时。6.3.2 放疗后期损伤 主要的放疗后期损伤是放射诱导的肝病 (radiationinducedliverdisease,RILD),其临床表现和诊断标准如下:已接受过肝脏高剂量的放疗,在放疗结束后发生,包括 2种临床表现(典型的 RILD发病快,患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大,伴AKP升高达正常值的 2倍以上,或ALT上升至正常值的 5倍以上;非典型RILD仅有肝脏功能的损伤,AKP升高达正常值 2倍以上,或ALT上升至正常值的 5倍以上,没有肝脏肿大和腹水),以及能排除因肝肿瘤进展、放疗或介入治疗后药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。RILD的治疗
36、是对症治疗,包括使用肾上腺皮质激素和利尿剂,同时给予积极的护肝药物治疗和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症,一旦发生,可引起肝功能衰竭,死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时,把正常肝脏受照剂量严格限制在能够耐受的范围内。根据我国的资料,肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)在Child-PughA级患者中可能是23Gy,Child-PughB级患者可能是 6 Gy,该结论来自于大分割放疗,即每次 46Gy,每周照射 3次,总剂量 50Gy左右。对容易发生RILD的患者更应小心,包括原先肝功能差者,如肝功能为Child-PughB级;正常肝脏的受照体积大,剂量高;放疗与 TA
37、CE联合治疗的间隔时间短于1个月。另外,在放疗期间出现急性肝脏功能损伤的患者,如RTOG级或级以上的肝损伤,对这类患者如果继续进行放疗,则以后发生RILD的概率可高达 60%。因此,对这类患者应停止放疗,以避免治疗后RILD的出现。急性肝损伤往往可逆且易修复;而后期肝损伤常常不可逆,是严重的放射性损伤,一旦发生,其死亡率很高。6.4 l 在 PLC的治疗中,放疗可应用于下列情况:(1)局限于肝内的HCC,放疗与介入联合有可能延缓肝内肿瘤的局部播散,显著提高治疗有效率和生存率,循证医学证据为 C级;(2)HCC伴癌栓,放疗针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓),可延长
38、患者生存期,循证医学证据为C级;(3)HCC伴淋巴结转移,放疗可显著改善淋巴结转移的HCC患者的生存期,循证医学证据为C级;(4)HCC肾上腺转移,放疗可缓解肾上腺转移灶的症状,但尚无证据说明放疗可以延302 ? 2009 M4,29 长生存期;(5)HCC骨转移,放射治疗的目标为缓解症状,从而提高患者生存质量,但无证据说明能够延长患者生存期;(6)肝内胆管细胞癌,放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级。上述 PLC的放疗大部分属于姑息性治疗手段,疗效较差,即使能延长生存期,也仅为数月;但是其他治疗方法也未能显示出更好的疗效和更强的循证医学证据,因
39、此放疗仍然是可供考虑的重要治疗方法之一,特别是针对肝外的转移病灶。7 PLC 3 s0_ 国内外已广泛开展PLC的生物治疗,涉及免疫治疗(细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗)、基因治疗、内分泌治疗和干细胞治疗等多个方面。目前,大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段,小部分已应用于临床。一些单中心的小规模临床试验结果提示,生物治疗可提高患者的生活质量,减少术后复发率。乙型肝炎相关性HCC患者根治性切除术后长期接受干扰素(interferon, INF)辅助治疗,可以有效地延缓和降低复发率,并具有抗病毒的疗效。一般认为,适当应用胸腺肽 1和白细胞介素 2(interleuki
40、n-2, IL-2)可以增强免疫功能,具有辅助抗病毒和抗肿瘤的作用,有助于降低术后复发和改善患者生活质量。国内多数学者报道将细胞因子与其他抗肿瘤疗法进行联合应用。目前用于 PLC过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-inducedkiler, CIK)和特异杀伤性 T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte, CTL)。CIK细胞治疗对于清除残癌、降低抗肿瘤不良反应和改善生活质量均有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定的疗效。我国的国家食品药品监督管理局(TheStateFoodandDrugAdministration,SFDA)已批准将13
41、1I-美妥昔单抗注射液用于PLC治疗,但尚需扩大病例数进行进一步的观察,从而获得更加确切的证据,因此不能推荐将其作为常规治疗。PLC疫苗和基因治疗正在接受临床试验,其中树突状细胞疫苗受到了较多的关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性,但缺乏大规模、多中心协作研究的证据。由于开展随机对照大规模生物治疗临床试验研究的难度大,且循证医学证据还不充分,因此不推荐作为常规治疗,但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。已知 PLC的发病机制十分复杂,其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号转导通路和新生血管增生异常等密切相关,其中存在多个关键环节,正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要
42、的潜在靶点。近年来,分子靶向药物治疗 PLC已成为新的研究热点, 受到高度关注。分子靶向药物主要包括:抗EGFR药物,如埃罗替尼(Erlotinib)和西妥昔单抗(Cetuximab);抗血管生成药物,如贝伐单抗(Bevacizumab)和 Brivanib等;信号转导通路抑制剂, 如 mTOR抑制剂依维莫司 (Everolimus,RAD001);多靶点抑制剂,如索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)等。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂,既可通过抑制血管内皮生长因子受体(vascularen-dothelialgrowthfactorreceptor,VEGF
43、R)和血小板源性生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorrecep-tor, PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号转导通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究表明,索拉非尼能够延缓HCC的进展,明显延长晚期患者的生存期。2008版 NCCN指南已将索拉非尼列为晚期HCC患者的一线治疗药物;欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency,EMEA)、美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)和我国SFDA也已相
44、继批准将索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此,索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准治疗药物。有关索拉非尼与其他治疗方法(手术、介入、化疗和放疗等)联合应用能否使患者更多地获益,正在进一步的临床研究之中。对舒尼替尼也已经开展期临床研究,其有望成为下一个PLC靶向治疗药物;而其他分子靶向药物及其生物化疗方案的临床试验也正在进行之中。总之,生物治疗,尤其是分子靶向治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者生活质量等方面可能具有独特的优势;循证医学高级别证据已充分证明,索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存期,而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好的效果。8 PLCD0 在
45、多种恶性肿瘤中,PLC是我国传统医药治疗中最常显示出疗效的肿瘤之一。中医以整体观念根3034 .S Fx,.?SE M据患者的全身特点进行辨证论治,适用于各型各期PLC的治疗。曾经有学者收集全国 100多种治疗肝癌的单方和验方,发现确实有经中药治疗后肿瘤好转甚至消失的案例,但是多为个案报告,方法流派也过多,因此很难进行统一。中医中药治疗应注意整体的攻补兼顾,根据肝癌患者的不同情况,采用不同的治则。一般来说,中医药治疗 PLC的优势在于有利于稳定病情,不良反应轻微、症状改善较明显、减缓病情的发展,少数患者肿瘤缩小或带瘤长期生存,且患者易于接受,费用也比较低廉。目前认为中医药可以作为 PLC的辅助
46、治疗,有助于减少放、化疗毒性,改善癌症相关症状,提高生存质量,并且有可能延长生存期。SFDA已经批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗PLC,但问题是早年的研究规范性较差、可重复性不佳且缺乏高级别的循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗 PLC的大规模多中心随机对照研究,其结果值得期待。9 PLC“d 早在 20世纪 50年代起,系统性化疗就用于治疗PLC。多数传统的化疗药物,包括阿霉素(adria-mycin, ADM)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)、顺铂(cisplatin,DDP)和丝裂霉素(mitomycin,MMC)等,都曾经被用来治疗肝
47、癌,但单药有效率都较低(一般10%)、可重复性差、不良反应明显,且没有改善生存时间,因此多年来停滞不前,迄今尚无标准的化疗药物或方案。近年来,新一代的细胞毒性药物(如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨和伊立替康等)相继问世,使得胃肠癌的化疗有了长足的进步,预后显著改善,也推动了对 PLC系统性化疗的研究。目前认为,对于无禁忌证的PLC晚期患者,系统化疗优于一般支持治疗,仍不失为一种可以选择的治疗方法,其主要适应证包括合并有肝外转移的晚期患者;虽为局部病变,但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者;合并门静脉主干癌栓者。上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探索应用,使PLC不适合系统化疗的传统观念正在受
48、到挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示,其客观有效率有所提高,可以控制病情发展,减轻症状,可能延长生存,但是迫切需要大规模的多中心随机对照临床研究结果来加以明确,如以奥沙利铂为主的联合化疗治疗PLC的国际期临床研究正在进行之中。由于我国的PLC高发,多数患者具有乙肝和肝硬化背景,起病隐匿且进展迅速,确诊时常常已属晚期,往往无法进行手术切除或TACE治疗,生存期也较短,预后极差,因此有必要积极探寻高效低毒的新系统化疗,并与分子靶向药物一起进行合理的联合应用。10 综上所述,PLC是我国的高发肿瘤,治疗难点在于:大多数患者具有乙肝和肝硬化背景,常合并肝功能障碍;发病年龄相对较低,进展迅速,容易发生肝内播散和远处转移;仅部分患者可接受手术治疗,根治性切除率较低;手术后复发率高。一般认为,影响疗效的重要因素包括肿瘤的大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、PVTT与远处转移、肝功
