1、 发病机制与病理生理目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要是影响了线粒体和细胞骨架的结构。氧化应激SOD1 的主要生理功能是通过催化超氧阴离子变成过氧化氢和氧气以清除氧自由基等体内代谢过程中产生的有害物质。现在已经发现 150 多种 SOD1 突变与 ALS 发病相关。据报道，在散发性病例中约 1-4%、家族性病例中约 20%存在 SOD1 基因的突变。目前，已有大量临床和基础实验对
2、SOD1 功能异常引起的氧化应激进行研究。但是，大量实验结果显示，ALS 的发病与 SOD1 生理功能的缺失并不存在必然的联系。动物实验表明敲除或过表达 SOD1 的小鼠都不能产生 ALS 的相关表现，而突变的 SOD1，如 G93A 突变可以使动物表现出 ALS 样的症状，但是这些突变的 SOD1 的生理功能并未受到影响。所有这些研究表明，仅仅是消除 SOD1 的生理功能并不足以导致 ALS 的发生。在动物和细胞水平的研究都发现，突变的SOD1 有聚集的倾向。而这些异常聚集的 SOD1 可以损害轴浆运输或者直接影响运动神经元的存活。因此，现在一般认为突变的SOD1 蛋白异常聚集导致的获得性神
3、经毒性作用在 SOD1 突变引起的 ALS 中可能具有重要作用。还有研究显示，有些突变的 SOD1 蛋白的生理功能增强，可以催化超氧阴离子和一氧化氮形成过氧亚硝基，而后者可以进一步使络氨酸残基亚硝基化。而神经丝的低分子量亚单位中富含络氨酸，因此以上反应可以导致神经丝结构和功能的发生异常改变，进而引起对运动神经元的一系列病理生理损害。大量的临床观察和动物实验已经证实在 ALS 的发病过程中有氧化应激损伤的参与，包括：蛋白质羰基含量增高、脂质过氧化、DNA 氧化损伤、NOS 活性增强等。这些异常变化是由 ALS 患者体内抗氧化能力减弱和活性氧中间产物生成增多两方面因素共同导致的。氧化应激损伤可以在
4、细胞内产生广泛的影响，包括 DNA 损伤、蛋白质和脂质的修饰等。而运动神经元由于代谢水平较高、不饱和脂肪酸需要量较大、细胞内钙水平较高等因素更易受到氧化应激的损伤。兴奋性毒性大量研究表明 ALS 患者体内兴奋性神经递质谷氨酸的含量明显高于一般水平。动物和细胞实验已经证实过量的谷氨酸可以通过非NMDA 通路引起运动神经元选择性的减少。通过对 ALS 患者的研究发现 80%的病人存在由于 mRNA 剪切异常引起神经胶质细胞中的兴奋性氨基酸转运体 2(excitatory amino acid transport 2，EAAT 2)的含量减少。但是 EAAT 2 的减少是否可以通过增加兴奋性神经递质
5、的含量导致运动神经元损害还未得到证实。另有研究显示，谷氨酸可以通过增加细胞内钙离子浓度引起神经元的损伤。已经有多项实验证实，减少细胞内钙离子水平对运动神经元病的动物和细胞模型有保护作用，增加钙离子浓度可以加快运动神经元死亡的速度。目前唯一被证实对 ALS 患者有保护作用的药物利鲁唑也是通过抑制谷氨酸引起的兴奋性毒性而发挥作用的。线粒体功能障碍线粒体功能异常可以导致电子传递链功能障碍，进而导致 ATP生成减少，自由基生成增加，最终导致细胞死亡。另外，线粒体功能障碍还可以引起细胞内钙离子浓度升高，并引起细胞色素 C 的释放，进而介导程序性细胞死亡的启动。动物实验证明，早在肌肉萎缩和无力出现之前，线
6、粒体已经表现出形态和功能上的异常变化，包括线粒体嵴突增宽、外膜通透性增高以及空泡形成等，并证实线粒体空泡形成是 ALS 比较早期的表现，因此在 ALS 尸检标本中无法检测到这种改变。但是，目前这些线粒体功能和形态学的异常仅在 SOD1 相关的 ALS 中得到验证，而散发性 ALS 患者中还未见到相关表现的报道。神经丝异常神经丝是神经元中的细胞骨架蛋白，由低分子量、中分子量和高分子量三种亚单位构成，对维持神经元尤其是轴突的结构有重要作用，同时，神经丝还参与轴浆运输的过程。对于 ALS 转基因小鼠的许多研究都发现了神经丝异常，包括三种分子量亚单位比例失调、络氨酸残基亚硝基化、神经丝异常聚集以及轴浆运输异常，所有这些都提示神经丝结构和功能的异常在 ALS 发病过程中有重要作用。细胞凋亡有大量实验证据表明细胞凋亡在 ALS 发生和发展过程中对于运动神经元的选择性减少发挥着重要的作用。凋亡是体内促凋亡基因和抗凋亡基因共同发挥作用的一个复杂过程，涉及大量凋亡相关蛋白的激活和抑制以及线粒体膜上微孔的形成。有研究显示 ALS 患者体内存在凋亡蛋白 caspase-3 的异常激活以及 p53 的表达上调，而抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达量却明显下调。并有研究显示功能异常的热休克蛋白可能参与调节 ALS 的运动神经元的凋亡过程。
