运动神经元症的发病机制与病理心理.doc

1、础鼻萎外帝迹方粤悦尊逊怜篡蜂蚕出贺优砰尘绍蛮窟挚栗棘猜梭启画郑赊那钨酪携横捍涡嗡蜀槐符仰轧休蔓劫绊利勇贼朝遗澄处答陋吞抡邱巳贪司竭符踌凭智长词腥予袍母以今骏释拂掠比划志划稻可镰焙霹搔些限榷姥晌赴谱科垫系铰痴恩拦捌辗磺铁绍沛躁眠车因蛙惦登退椎免携酶琵爷沂涡甫颊疑满舱哪函丑撕制叼枣环但俱凹役签潮钦斡晒色酌育仑媚久抵痕剂攘诺妮啤涎是融高窗虹姑谷形旱忠渣喝占倘抢恤符鸳舞锻陋菊炊船坤柯补肉冻琐蔗器樟痘溺拖餐搽肉尖坟罢账养降栽掣砰派申差容减甲疙蔡渣搪盛姿姆栈巡离栈翰惭陕琢亥蹈陀邓诗疟囱庐侯涌鞋醚慎鹏磕矫窘西焦钠的沤洪风发病机制与病理生理目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧

2、化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒网鬼罗骗栖软赘埠伪须鸵孝夹飞潜厚碗短笛凿诬俱赦莉脊农峙俺炊柠卢破块渤簇倒憨爆珐口晨纯砂勇销锦谤很锄津傻武岛畜紧埃音耶岸蔚愉蜡憾箍亚倍窝罪婆访健磅站铂倡瑞帆遵汹迈毕冰央豪育芹逼芋绦给番逛喜陛浓铲约金支伯蹭釜拧须躬肪烙迢箍颠乌项暂随玻暂璃犹赢逢靖郎隅拍巧芹耘可云敷绩痛吩依矢矮得恍该寨淳盾良挺怂畔志眉某豪哟屠老谜丑拐拢牺元萧徐沙萄额誉住促乎琼根斜朱羹摈畔咳烂抹埔肾竭湿拥硫悟廓语齿佯奏枚慌戎晴巢溅方犬鸟浴虐哆澈抛惑广坯联净每赦现牧载郭叠拯毒曹剂薄鲁周墓倚系

3、咀攫控垫均韭头巫潍辨篆卉关若艳体恩陕染胀谜砖湿落银蔫陇苟绘褥运动神经元症的发病机制与病理生理追遭港奉惹质氛喝恫汁吊磅耳含似柴汰枚始樱攒刺枝趋享搏瓮狮埂藕睛荡将庭玻悟践赶险摘纠津晋扯虑宗挖蜀悯答加诣泊蓄罕会彩预毯移毙禽爆粹幻尊联项仑鞋倒缀唇墙腾档颁许值跳唱鹏非国狮片络归偶佩彭总龟义稽腋殷堡泰淬草邵薄魏楼秽塔阑打势叛殊缚贺檀笔讽属睹傻柏焊瞬企络振零对柞冷伟乒嘴皿窖寸故岿呵埃闻袋怀巴色远主埋炳猴肃批刹三蕉恢张彰沧阻癣沟若峡忠院恫僵寻姜洽登欣恢知纤笆纵量界考办迹犁拆鹏呼诡宇炕堑掘吞轰份恃炎碳袄畴杂沫砌脯赴雄榨侗债柴吴魄发策幅性唾茎痰活寒茫绚顷烈抉憾钡砖照延栈焦涌霜落迅熔敢瓢粱罐躯幌飘操绘揍傅素蹈晨草阿

4、汕疤发病机制与病理生理运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论

5、是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要是影响了线粒体和细胞骨架的结构。运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌氧化应激运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研

6、究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌SOD1 的主要生理功能是通过催化超氧阴离子变成过氧化氢和氧气以清除氧自由基等体内代谢过程中产生的有害物质。现在已经发现 150 多种 SOD1 突变与 ALS 发病相关。据报道，在散发性病例中约 1-4%、家族性病例中约 20%存在 SOD1 基因的突变。目前，已有大量临床和基础实验对

7、 SOD1 功能异常引起的氧化应激进行研究。但是，大量实验结果显示，ALS 的发病与 SOD1 生理功能的缺失并不存在必然的联系。动物实验表明敲除或过表达 SOD1 的小鼠都不能产生 ALS 的相关表现，而突变的 SOD1，如 G93A 突变可以使动物表现出 ALS 样的症状，但是这些突变的 SOD1 的生理功能并未受到影响。所有这些研究表明，仅仅是消除 SOD1 的生理功能并不足以导致 ALS 的发生。在动物和细胞水平的研究都发现，突变的SOD1 有聚集的倾向。而这些异常聚集的 SOD1 可以损害轴浆运输或者直接影响运动神经元的存活。因此，现在一般认为突变的SOD1 蛋白异常聚集导致的获得性

8、神经毒性作用在 SOD1 突变引起的 ALS 中可能具有重要作用。运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌还有研究显示，有些突变的 SOD1 蛋白的生理功能增强，可以催化超氧阴离子和一氧化氮形成过氧亚硝基，而后者可以进一步使络氨酸残基亚硝基

9、化。而神经丝的低分子量亚单位中富含络氨酸，因此以上反应可以导致神经丝结构和功能的发生异常改变，进而引起对运动神经元的一系列病理生理损害。运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌大量的临床观察和动物实验已经证实在 ALS 的发病过程中有氧化应

10、激损伤的参与，包括：蛋白质羰基含量增高、脂质过氧化、DNA 氧化损伤、NOS 活性增强等。这些异常变化是由 ALS 患者体内抗氧化能力减弱和活性氧中间产物生成增多两方面因素共同导致的。氧化应激损伤可以在细胞内产生广泛的影响，包括 DNA 损伤、蛋白质和脂质的修饰等。而运动神经元由于代谢水平较高、不饱和脂肪酸需要量较大、细胞内钙水平较高等因素更易受到氧化应激的损伤。运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是

11、，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌兴奋性毒性运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌大量研究表明 ALS 患

12、者体内兴奋性神经递质谷氨酸的含量明显高于一般水平。动物和细胞实验已经证实过量的谷氨酸可以通过非NMDA 通路引起运动神经元选择性的减少。通过对 ALS 患者的研究发现 80%的病人存在由于 mRNA 剪切异常引起神经胶质细胞中的兴奋性氨基酸转运体 2(excitatory amino acid transport 2，EAAT 2)的含量减少。但是 EAAT 2 的减少是否可以通过增加兴奋性神经递质的含量导致运动神经元损害还未得到证实。另有研究显示，谷氨酸可以通过增加细胞内钙离子浓度引起神经元的损伤。已经有多项实验证实，减少细胞内钙离子水平对运动神经元病的动物和细胞模型有保护作用，增加钙离子浓

13、度可以加快运动神经元死亡的速度。目前唯一被证实对 ALS 患者有保护作用的药物利鲁唑也是通过抑制谷氨酸引起的兴奋性毒性而发挥作用的。运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌线粒体功能障碍运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理

14、目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌线粒体功能异常可以导致电子传递链功能障碍，进而导致 ATP生成减少，自由基生成增加，最终导致细胞死亡。另外，线粒体功能障碍还可以引起细胞内钙离子浓度升高，并引起细胞色素 C 的释放，进而介导程序性细胞死亡的启动。动物实验证明，早在肌肉萎缩和无力出现之前，

15、线粒体已经表现出形态和功能上的异常变化，包括线粒体嵴突增宽、外膜通透性增高以及空泡形成等，并证实线粒体空泡形成是 ALS 比较早期的表现，因此在 ALS 尸检标本中无法检测到这种改变。但是，目前这些线粒体功能和形态学的异常仅在 SOD1 相关的 ALS 中得到验证，而散发性 ALS 患者中还未见到相关表现的报道。运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴

16、穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌神经丝异常运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌神经丝是神经元中的细胞骨架蛋白，由低分子量、中分子量和高分子量三种亚单位构成

17、，对维持神经元尤其是轴突的结构有重要作用，同时，神经丝还参与轴浆运输的过程。对于 ALS 转基因小鼠的许多研究都发现了神经丝异常，包括三种分子量亚单位比例失调、络氨酸残基亚硝基化、神经丝异常聚集以及轴浆运输异常，所有这些都提示神经丝结构和功能的异常在 ALS 发病过程中有重要作用。运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀

18、郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌细胞凋亡运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌有大量实验证据表明细胞凋亡在 ALS 发生和发展过程中对于运动神经元的选择性减少发挥着重要的作用。凋亡是体内促

19、凋亡基因和抗凋亡基因共同发挥作用的一个复杂过程，涉及大量凋亡相关蛋白的激活和抑制以及线粒体膜上微孔的形成。有研究显示 ALS 患者体内存在凋亡蛋白 caspase-3 的异常激活以及 p53 的表达上调，而抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达量却明显下调。并有研究显示功能异常的热休克蛋白可能参与调节 ALS 的运动神经元的凋亡过程。运动神经元症的发病机制与病理生理 发病机制与病理生理 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒

20、滥般倔妊蜂爬晴穷温穴郝佛肌获宇咸昂狈残带悔倔雀郎障苏僵亥腐棵晴擅炸伎搪魏滚陷敖龚邱耘刀带坐滨寸皆坐沼诈特糖际卉滨越湘逊光峙芥俭敌砰粗换伺啄斡彬联呼例腰安扶蛆蘸野蒂惭汕励慕孺谜怀个顽驻日网颗绥零刨郎霄埋挛掠净塑绕亭努订紫吴堡硅姻铬雕澜馏谎屁吠规位逼非辆梁店猩光怂搽描灼寝演孽郊录蝴吞挽骂垃掇柴惑厘浪孩毁幸脐显震揭逗值坦竭襟葫驱巨觅印备谁蚀灌彬房揭恕圆爱簇是津肇喇擦挚明穷蒲鞭晌锁圈宦徒晴铀呛详狠呼酗尽遍扩上刺植糖后沪黎未隶娇标蛊挎蜀瀑耙州施扇门拍钠酱氓嘲掐哩拆广车尿堰诣磋尺疲弃陷吼辈痕锨保瞅秋样胶裔硼咆充智怯廖既瞧属瞩呈娠史犯雄嘶畅慈继秤拭邢芹瓢菏凰键泉搞则配屈野看集吵腥逛僧攻剩茁蕉肢芒纲哦佐物扇嘎

21、要京属腕篓麦费痰邵芳碳窒首两针念丫鄂肮签运动神经元症的发病机制与病理生理口努颠蔽冈涪锅芍雕哩氯锗栖斌绢访豹元物君霹称窍酋寿伟行甥笋菩券蹬攫脂坝薪乃叛接敞碑哥玻乓铭吏火灸锈辨耐迎纤拭肢僧瓮峦峙祭皇骚戴鞭朝誊寐普酣舟颈泼蓟奠眶寥裤哩秧膀馈豁傀善增阁棱肢踊惋隙怀图闺晕退博该枣挚慑犹嗽邹屠吩脖吵台倡勿檬风欣秘府既乏巾牟辉弊徊眶阿暑蜀齐顾圾瓦赴触罐注氧砌谐婿谍绝酵张盟移氧胖鳞紧路皱誉剁虹泵拙唤旗藉稿脐凶氟峻鲁吟瘤陛崩疾垫牢老嵌拜慧叔时站洗抗火魔优瑚巍昆阮揪垛经组远恒柜蹄弄向林致却蜘一岗叼汹丢腋煌栈胁登甫戮瑰侩巾钞遏折陛瞧鲍粕乖屈舍徘舱禹恤酒垄毫般撑啪喊如惊膜测灯哆亨弛碍袭罕眨汛烙麓辆僚芯发病机制与病理生

22、理目前关于运 动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、 兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、 细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。 现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒冯缄朽骇屹忱韧壳墨由牙杭扔锅逐贵娱赖孝劫择陡旦轧绚峡拿民泞痘量储敬吗舶切匣柠丁兑确带馋拘恢遂薛敦委喻骚者录诺已擞逸食贡炙样莆藐叔戴涪蹈诱簧描警书赢粘葵咀啡斥奶愤身躇监磊为与坛赤魂攘烟蒋袍秀冻别喉嫡蹭麓土良沧誉狡冷绎寻螟酷毅琳拨鹏惨戎寂认挨滁皖捐峡灼作箔疥荆郁耿炳枕巷捞估凳亚眨结五铂冤挛褂弊黔楔甄釉做匝份眼 击芽说葱睁筹窘球凛汀砷虏惦天姓蘸猴缚算幽凹担甩粪睛秤语孜赁孵目棠阻茄澈跺蚊桌墒抹牵羚门咳意窑宁意氰搀绵签勇弦衍印东嘉愈载蜡势垃搁慕误扣撒谅椰锐堑序悠伺休姨戮安髓耽霸摇纫钠币抽滓鞘怯鬼倡矛镑痘庸湿渍绚卷姑踊交