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类型ANCA相关性血管炎导致的肾小球肾炎.doc

  • 上传人:scg750829
  • 文档编号:6218431
  • 上传时间:2019-04-02
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    1、ANCA 相关性血管炎导致的肾小球肾炎:治疗新进展MARK A LITTLE and CHARLES D PUSEY英国,伦敦, Hammersmith 医院,伦敦帝国大学医学部摘要:患有抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的患者经常并发多器官疾病,而且在治疗上具有特殊性。导致该病患病率及死亡率很高的原因是肾脏及肺部疾病。本综述将参考我们在病理学上的最新进展着重研究由血管炎导致的快速进展性肾小球肾炎。现在对于轻度、中度、重度不同程度的肾脏血管炎的治疗手段基于对泼尼松龙、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和血浆置换等手段的临床试验,而一些新的治疗方法如霉酚酸酯和英利昔单抗的应用越来越广泛。我们将对 200

    2、5 年这些对于小血管炎的治疗进展的机制进行综述。关键词:抗中性粒细胞胞浆抗体,免疫治疗,血浆置换,快速进展性肾小球肾炎,系统性血管炎。导致快速进展性肾小球肾炎(RPGN)临床综合征的病因是通过肾脏病理的免疫荧光区分的。共有三组不同的病因(图 1):IgG 线性沉积于肾小球基底膜(抗肾小球基底膜抗体病:Goodpasture 病);弥漫增生性免疫复合物沉积(本组包括狼疮性肾炎,系膜毛细血管性肾小球肾炎,IgA 肾病和冷球蛋白血症性肾病。);寡免疫复合物或无免疫复合物沉积疾病“微免疫沉积型”快速进展性肾炎,可导致抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎(AASV) 。在所有这些病理改变中,R

    3、PGN 的病理特点是包曼氏囊内毛细血管增生导致的肾小球新月体形成,从而导致严重的肾小球肾炎。在所有年龄组中,小静脉血管炎是最常见的病理改变(占 4560 )。近 15 年来,我们在对这些疾病病理学上的理解、制定诊断标准以及建立在完整的临床资料上的循证医学治疗手段进展等方面发生了戏剧性的进展。在本综述中,我们将对以下疾病的目前最新的治疗手段进行回顾:由 ANCA 相关性小静脉血管炎引起的RPGN, Wegener 肉芽肿(WG),显微镜下多血管炎( MP),Churg Strauss 综合征(CSS)和肾脏局限性血管炎(RLV )。ANCA 相关性肾小球肾炎的诊断RPGN 是一种容易被误诊,而且

    4、若治疗措施不及时,有可能造成不可逆的结局,因此有必要进行快速准确的诊断。因而,所有 RPGN 患者应接受肾脏穿刺检查和有关的血清学检查。现在已经比较一致的意见是应使用间接免疫荧光的方法对酒精浸润的血清中性粒细胞进行检测,同时 ANCA 应该用酶联免疫吸附(ELISA )的方法检测以寻找 MPO(MP 的主要抗原)和蛋白酶 3(PR3 ,WG 的常见抗原)的特异性抗体。理论上,在所有血清中,应同时进行间接免疫荧光和 ELISA 检查。中性粒细胞胞浆中广泛分布的荧光检查(CANCA)对于 WG 的诊断有 95的特异性,但若同时用 ELISA 方法行抗 PR3 抗体的检测,其特异性将提高到 99。而

    5、若荧光仅在中性粒细胞核周部分沉积(P-ANCA)往往与 MP 相关,尽管 P-ANCA 也可见于炎性肠病、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮(SLE)。抗核抗体阳性会影响该项检查,应注意除外。若 PANCA 阳性的同时,用 ELISA 方法检测 MPO 阳性,诊断 MP 的特异度将达到 99。小静脉血管炎可不伴有 ANCA 阳性,因而上述各项检查总的敏感度只有 6575 。RPGN 患者若血清抗 MPO 或 PR3 抗体检查阳性,则提示有足够的证据可以开始对血管炎的治疗。然而,我们仍建议对所有患者均进行肾脏穿刺以确定肾小球肾炎的活动情况、严重程度、慢性肾小球硬化的分级、小管间质坏死的程度,这将有助于

    6、确定治疗方案的选择和用药的剂量。此外,应对肾组织进行免疫荧光检查和电镜检查,这样,可以明确一些特定的免疫沉积(以除外少免疫型肾小球肾炎)和延肾小球基底膜的线形沉积(提示抗 GBM 病)。病因病理学对于血管病变和肾小球肾炎制定目标明确的治疗方案的关键在于理解该疾病的发展机制。然而,血管炎和对自身抗原的发应的最根本病因现在仍不清楚。但已经有一些间接证据显示可能是自身免疫性疾病,这一点尚未被证实,而且缺乏与 HLA 抗原之间确定的联系,这是自身免疫性疾病中较少见的。尽管大多数证据怀疑是自身免疫性疾病,但仍有人考虑与环境因素有关,如硅土和碳氢化合物的影响。还有认为与感染因素有关,如乙肝病毒感染会造成结

    7、节性多动脉炎。当然,这些因素尚未完全排除。现在已经明确,ANCA 是造成这一疾病的病理学上临床标志物。近年来,在这一领域的研究已取得很大的进展。在静态检验中,当受到 ANCA 侵袭时,中性粒细胞会大量脱颗粒,导致内皮细胞毒作用,并造成严重的细胞调亡。一般情况下,在无感染的状态下,调亡的中性粒细胞将被巨噬细胞清除。在 ANCA阳性时,调亡的中性粒细胞表现为 annexin V 缺乏,很少被巨噬细胞吞噬,因此,更像是第二次坏死。随后的巨噬细胞吞噬作用是由中性粒细胞的 ANCA 调理作用影响的。这是巨噬细胞对中性粒细胞 Fc 片断介导的炎症前清除作用的结果。此外,我们和其他一些研究人员发现 ANCA

    8、 在层流状态下,可造成早期中性粒细胞在肿瘤坏死因子(TNF)刺激下的内皮表现为过度的粘附和转运。ANCA 的粘附前作用基于 E 选择素和 2 整合素的作用。于是,在局部微血管损伤时,便会造成粘附和转运的中性粒细胞在 ANCA 介导的脱颗粒作用(图 2),同时伴有炎症前严重的巨噬细胞对中性粒细胞的清除以及炎症前细胞因子、趋化因子和酶的释放,这会造成局部组织损伤更加顽固而且炎症范围会扩大。也有可能 MPO 和 PR3 反应性 T 细胞会造成疾病的复发和延期,因为已经发现在疾病的活动期,T 细胞会对这些抗原产生更显著的增生。此外, IgG 抗原决定簇分布的出现提示 T 细胞在其中起作用,同时,在一些

    9、新月体肾小球改变中, T 细胞的出现提示效应器 T细胞可能起一定作用。现在正通过动物模型把这些试管内试验的结果和临床治疗联系起来。在鼠模型中,微免疫沉积性血管炎的鼠可以看到抗 MPO 抗体的转运,而在皮下注射 TNF 造成炎症反应增强的鼠中,可以看到抗 PR3 抗体的转运。此外,我们最近在一种新的鼠模型中观察到在试管内 ANCA 对白细胞内皮细胞相互作用的影响也可以在活体内重复。我们现在可以设计并验证新的生物治疗手段,以阻断 ANCA造成的病理学影响,并延缓血管炎时炎症作用机制。对于 AASV 现有的治疗手段我们把血管炎的治疗分为两个阶段:诱导阶段,使用足够的免疫抑制剂以尽快达到病情缓解;巩固

    10、阶段,目的是防止病情复发,同时尽可能减少细胞毒药物的使用(图 3)。另外,在随访中,应随时调整治疗方案以巩固疗效,防止复发。诱导治疗最近十年,主要由欧洲血管炎研究组(EUVAS)开展了许多前瞻性研究,为目前的治疗提供了广泛的临床依据。这些研究的对象是患有全身性疾病(包括肾脏受累)的患者,其中包括了 WG 和 MP 的患者,因而,所得到的结论对两种疾病都适用。大剂量皮质激素和环磷酰胺联合应用是目前活动性肾脏血管炎的标准治疗方案,对于同时合并患有威胁生命或器官功能的疾病时,应加用其他治疗手段。激素常规给予泼尼松龙口服 1mg/kg(最大剂量 80mg/d)。对老年或已知骨髓功能下降的患者,环磷酰胺

    11、的口服剂量应从 2-3mg/kg 减少至 1mg/kg。部分人认为对于肺出血或依赖透析的肾功能衰竭患者,应静脉注射甲基泼尼松龙,也有人认为应进行血浆置换(见下)。在一些小型研究中,记录了环磷酰胺的使用途径和方式,de Groot 等用荟萃分析的方法对此进行了研究。这些研究对比了环磷酰胺静脉途径和口服途径给药治疗血管炎的结果,证实对狼疮性肾炎采用静脉给药疗效较好而且副作用少。他们发现,静脉给药对诱导缓解效果较好,并且感染性并发症较少,若累计量较小,出现白细胞减少症的情况也较少见,但是复发率较高。这个问题将会在即将结束的CYCLOPS 研究的报告中得到解决(参考 http:/www.vasculi

    12、tis.org/ progress.htm)。环磷酰胺的副作用已促使我们寻找一些毒性较小的药物如甲氨蝶呤和霉酚酸酯(MMF)。在最近完成的 NORAM 研究中,一些小的研究已经完成了观察在不伴有严重肾脏损伤患者使用甲氨蝶呤替换环磷酰胺的疗效。这项随机前瞻性研究对比了同时复用常规剂量激素情况下,口服环磷酰胺(2mg/kg/d)和口服甲氨蝶呤(15-25mg/w)的疗效,所有治疗在 12 个月后停止。值得注意的是,在这项研究中,大部分患者患有 WG,因此这项研究的结果可能不适用于 MP 患者。2002 年的中期分析显示 6 个月缓解率相似(83 对 84),但甲氨蝶呤治疗组复发率较高( 69对 4

    13、2,P = 0.02),这是早期研究一致的结果。这两种药物在停药后,病情复发率都较高,这提示了对患 WG 的患者而言,一些长效免疫抑制剂的重要性。然而,大多数研究对于 MMF 治疗血管炎的观察集中于该药替换硫唑嘌呤时的巩固效果,一些小型的非对照研究系列研究了该药诱导缓解的应用,尤其是对于不能接受环磷酰胺的患者。有可能在将来,MMF 将成为理想的药物,尽管在该药成为推荐治疗的常规药物之前,需要完成确定的试验。严重病例和药物抵抗病例的治疗患有肺出血和/或进行性肾功能减退的患者预后尤其差。由于 ANCA 的潜在的病理学作用,因而对于这种情况应采取清除抗体的方法。除了环磷酰胺的抗 B 细胞细胞毒作用外

    14、,血浆置换和静脉注射甲基泼尼松龙都被用于严重病例的治疗。后者是相对廉价而且容易操作的治疗手段,然而有加大感染性并发症发生的可能性。仍有人争论两种治疗手段的优劣。Hammersmith 医院对 48 位患有微免疫沉积性 RPGN的患者的治疗进行了如下研究:在进行常规治疗(口服激素和环磷酰胺)的同时,部分进行血浆置换(最开始一周至少进行 5 次血浆置换)。在这项研究中,血浆置换对于不需进行透析治疗的患者没有显示任何优势,但对于需进行透析治疗的患者,在进行血浆置换后,肾功能恢复的比例有所提高(10/11 对没有接受血浆置换的 3/8)。血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重病例的治疗作用机理最近

    15、已在 MEPEC 研究中确定,这项研究对象是 151 名患有肾脏血管炎(大部分是 MP),而且血清肌酐大于500mol/L 的患者。除常规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外,患者或接受血浆置换 60mL/kg7 次,或给予 3 天剂量的甲基泼尼松龙 15mg/kg。这项研究将在近期发表。中期分析显示,3 个月后,血浆置换组 69的患者仍然存活并且不需要透析治疗,而静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有 49(P = 0.02)。在 1 年随访期内,仍能观察到这一优势。约 10的血管炎对于治疗不敏感,这会使治疗进退两难,主要是由于持续给予免疫抑制剂治疗会造成感染并发症的危险。在这一方面,有人给予静点免

    16、疫球蛋白和抗 T 细胞抗体治疗。前者的作用机理可能是通过阻滞表面 Fc 受体以防止效应器细胞活性,同时,也因为该方法对免疫系统的抑制最小。 Jayne等用该方法作为对持续活动性肾脏血管炎常规免疫抑制治疗的辅助治疗手段。静脉注射免疫球蛋白组有14/17 的患者血管炎指数有好转,而安慰剂组只有 6/17,但两组复发率相似。早先的非对照研究提示静脉注射免疫球蛋白的主要副作用是可以恢复的急性肾功能衰竭,这可能与球蛋白引起的渗透压变化有关。由于静注免疫球蛋白引起的一些问题,而且该方法作用有限,因此不能把该方法作为常规治疗手段。然而,该方法可以用在伴有感染或骨髓抑制的患者。在一些小型系列研究中,已验证可以

    17、用抗 T 细胞球蛋白(ATG)或抗 T 细胞单克隆抗体(如抗 CD52 抗体)清除淋巴细胞。 Hagen 等报道用 ATG 治疗 10 名患者中有 9 人至少部分缓解, Lockwood 等发现对难治性 Wegener 肉芽肿患者在给予小剂量抗 CD4 治疗后给予抗 CD52 单克隆抗体治疗使 17 名患者中 16 人得到部分缓解,尽管其中有 9 人在后来的随访中复发。EUVAS 小组最近报道了 SOLUTION 研究,其中有 13/15 的对常规治疗手段抵抗的患者对 ATG 反应良好。作者建议在使用 ATG 前应排除患者有水负荷过多和感染。巩固期治疗有 50的 ANCA 相关性血管炎的患者会

    18、出现病情复发。血管炎不同于抗 GBM 病相关性 RPGN,后者的免疫抑制治疗一般可以在 6 个月停止,而前者往往需要持续 2 年的治疗。硫唑嘌呤是一种在器官移植中广泛应用的嘌呤类抗代谢药物。该药与环磷酰胺相比比较安全,而且可以应用于严重肾功能衰竭患者。该药对于诱导病情缓解效果一般,但对长期巩固治疗防止复发有明确疗效,这在 Hammersmith 医院的一项大型回顾性研究中有所显示。在 CYCAZAREM 研究中阐明了从环磷酰胺换成硫唑嘌呤的时机,该研究对比了在 3 个月和 12 个月换药的不同结果。在第 18 个月时,3 个月换药组与 12 个月换药组病情缓解率相似,但还缺少超过 18 个月之

    19、后的资料。在这项研究中,同时患有 WG 的患者复发率较高。因而,大多数 AASV 患者应接受至多 3 个月的环磷酰胺治疗,但抗 PR3 抗体阳性的患者在换用硫唑嘌呤时应更加严密的观察病情,因为这提示该患者复发率较高。硫唑嘌呤的维持时间尚有争议,我们的经验是大多数患者需要坚持治疗至少 2 年,但也有人认为 MPO-ANCA 阳性的患者停药要稍早。而临床诊断 WG 或检验PR3-ANCA 阳性的患者用药时间要更长,因为该组复发率较高。这个问题在 REMAIN 研究中有所阐释。对患 WG 的患者,三甲氧苄二氨嘧啶可以降低复发率。霉酚酸酯(MMF)是一种肌酸一磷酸盐脱氢酶抑制剂,是更高选择性 T 细胞

    20、和 B 细胞淋巴细胞阻滞药物。在一项小型的对 MMF 应用的公开试验中,11 例病人中只有 1 例复发,现在,在 IMPROVE 试验中,正在用该药替换硫唑嘌呤作为巩固治疗的药物。然而,尚无充足的证据支持该药成为巩固治疗阶段的常规用药,但该药已越来越多地用于使用硫唑嘌呤后复发的患者。ANCA 的强度往往与疾病的活动性相关,尽管一些患者 ANCA 滴度持续维持在较高水平,但无明显临床症状,也有部分复发病例并未见 ANCA 滴度增高。抗 PR3 抗体滴度持续高水平或再次出现似乎与复发的相关性更强,尤其在环磷酰胺换用硫唑嘌呤时。抗 MPO 抗体与病情复发的关系尚不清楚。血管炎患者若 ANCA 持续转

    21、阴后复发病例及其少见。在可能出现复发的情况下,治疗是否要基于 ANCA 滴度高低的问题现在仍有争论。这方面研究受到方法学问题的干扰,同时,复发的定义和检测时间间隔的不明确也影响了这项研究。在三项试图解决这些问题的前瞻性研究中,发现超过 6 个月时间接免疫荧光检查 C-ANCA 滴度超过 4 倍的比例超过 50,而用 ELISA 方法检测 PR3-ANCA 升高的比例是 75。最近,Han等对 17 个病人的 21 次 ANCA 滴度超过 4 倍的情况进行了随机分组,其中一组给予免疫抑制剂加量处理,而另外一组仅给予观察。观察组中,所有病例均导致最终的病情复发,而增加免疫抑制剂组的 11 次仅有2

    22、 次导致病情复发。我们已经根据 ANCA 情况调整治疗进行了近 10 年的观察,在此期间,5 年复发率从53下降到 22,但患者不应仅仅以 ANCA 滴度作为病情复发的基础。复发的诊断应基于与初发时相似的临床症状。用积分的方法,如 Birmingham 血管炎积分和血管炎损伤指数,可以区分活动性血管炎和慢性损伤。但,在一些合并有肺部疾病的病人,很难鉴别到底是血管炎活动还是感染。在这种情况下,ANCA 滴度测定尤显重要。对诊断不清楚的病例,还有必要进行支气管镜检和支气管-肺泡灌洗等措施。肺血管炎活动期间,肺部感染不可避免,因此有必要同时处理活动性和感染两个问题。在比较明确的复发时,治疗的调整可以

    23、从加大激素用量直到重新开始诱导剂量的激素和环磷酰胺。在这种情况下,应尤其注意骨髓抑制的情况和环磷酰胺的累积剂量问题。如果先前使用的环磷酰胺用量过大,可以考虑一些折中的办法如:霉酚酸酯,静脉注射免疫球蛋白,抗 TNF 治疗(见下)。对 AASV 正在发展中生物疗法目前已经有了关于特异性免疫调节剂治疗血管炎的报道,但尚未有明确的结论。这些药物在其他领域的一些应用,如风湿性关节炎,已表现出一些不可预料的副作用。因此,在进入常规应用之前,应严格检测。在这个方面,主要在 TNF 的调制和选择性 B 细胞损耗方面取得了一定的进展。已有充足的证据表明 TNF 在肾脏炎症时是一种重要的的炎症介质。已发现,在血

    24、管炎局部和血管炎患者外周血管血单核细胞中 TNFmRNA 的水平升高,活动期血管炎患者外周血 TNF 水平亦是升高的。在 ANCA 作为病原体时,TNF 介导的中性粒细胞和单核细胞浸润是关键环节。目前用于人类抗 TNF 的治疗手段已有两种,其一是依那西普,这是一种与人类 IgG1 的 Fc 片断相关联的由两个 p75 TNF 感受器氨基酸组成的重组蛋白质,其二是英利昔单抗,这是一种特殊的 TNF 单克隆抗体。在二者之间,英利昔单抗已在 ACTIVE 试验中进行了前瞻性研究。在这项研究中,对 16 例患有急性疾病和 16 例患有慢性疾病的患者给予英利昔单抗 5mg/kg,分别在第 0,2 ,6

    25、,10 周给药。在两组中,缓解率达到 88,而且无类固醇的副作用。在“慢性疾病”组中,疗效尤为显著,而且在这一组中,治疗的变化仅限于加用英利昔单抗。而一项关于Wegener 肉芽肿的多中心前瞻性随机分组试验(WGET 试验)观察了 174 例患者使用依那西普的疗效,发现该药对于巩固疗效无效,而且可引起一些严重的副作用,包括实性肿瘤等,因而,该药尚不能作为缓解血管炎的药物。这个发现说明,在一项生物治疗手段广泛应用于临床之前,进行认真的评估是多么重要。美罗华是直接对抗 CD20 分子的特异性单克隆抗体,一般分布在 B 细胞表面,但不分布于浆细胞。在一项小型公开试验中,该药表现出 B 细胞清除和随后

    26、发生的 ANCA 消失以及临床症状缓解等方面的巨大潜力。但该药仍需要进一步的研究证实。其他正在进行研究的生物治疗手段包括 IL1 受体拮抗剂,CTLA4 Ig(可以阻止 T 细胞兴奋),对粘附分子如 CD18 和 VLA4 的抗体,脱氧精胍素的衍生物和来氟米特。ANCA 相关性血管炎的预后死亡率若不治疗,小静脉血管炎的 1 年死亡率达 80。在使用激素和环磷酰胺治疗后,这个数字已显著下降。现在大多数研究显示 5 年存活率大概为 6575,主要是由于不可逆性透析依赖性肾衰竭的存在(使 5 年存活率下降到 3035)。最近一项来自伦敦的最大的关于 AASV 的系列研究显示 5 年存活率为 76。降

    27、低生存率的一些独立影响因素包括老年,终末期肾衰竭(ESRF),持续血清肌酐大于200M,以及脓毒血症。一个 Chapel Hill 的小组在一项前瞻性研究中得到了相似的结果,同时发现伴有肺出血的患者死亡相关危险度为 8.7。随着治疗手段的进展,死亡率的下降,血管炎正在成为老年人的常见病。正如其他一些慢性病,如缺血性心脏病,一些并非血管炎直接相关的因素对死亡率有更深远的影响,应该在诊断时就考虑到这些因素。这些因素中包括功能状态和并发症的发病率。由 Birmingham 血管炎活动性积分量表评定的血管炎积分和用血管炎损伤指数量表(图 4)评定的累积器官损伤也可以用来预测死亡率。肾脏的预后接近四分之

    28、一的长期存活患者需要进行透析维持生命,其主要预测指标是目前的肾功能和肾脏组织学变化。Hammersmith 医院曾对若该由 AASV 导致的肾衰竭(血清肌酐大于 500 mol)进行了肾活检,分析了影响肾脏预后的一些病例特点(Gaskin 等,2000 年,未出版的观察资料)。肾脏预后与小管萎缩程度和正常小球比例相关,而与肾小球新月体和坏死无关。资料显示,除病理改变及其严重者外,许多患者肾功能有所恢复,这说明应将活动期治疗贯穿始终。在 CYCAZAREM 研究中,回顾性观察了 96 例患有 AASV 的患者,显示 18 个月时肾小球滤过率( GFR)与起病时肾损伤程度、间质纤维化程度、肾小球硬

    29、化和小管萎缩程度相关。一些新的损伤,如新月体形成或纤维素坏死等被认为是一些良性预后的指标:这说明在治疗的作用下已经出现了恢复。与其他肾小球肾炎的病因相比,AASV 引起的肾损伤更多的与一些不可逆性肾损伤相关,说明了快速诊断和治疗的重要性。其他一些肾脏预后的预测指标包括蛋白尿水平,血管炎复发和 PR3ANCA 的水平。所有上述指标已被整合在一个预测积分工具中用来预测 18 个月时的 GFR。结论主要由 EUVAS 集团赞助的许多前瞻性研究已经完成了对血管炎治疗的观察。在这些研究的第一和第二阶段,明确了疾病的定义和诊断指标,还明确了使用免疫抑制剂治疗的种类和使用时间。适当使用泼尼松龙、环磷酰胺、硫

    30、唑嘌呤已经证实有效,现在正在进一步验证的方法还有血浆置换、静脉注射环磷酰胺和霉酚酸酯等。现在我们正处在血管炎治疗的第三阶段,即特异性、有明确目的的生物治疗。血管炎治疗的进展是基于对疾病的发病机制越来越深入的理解,并能够在副作用尽量少的情况下取得最大的疗效。我们所面对的挑战是验证上述方法确实有效,并且在经济上划算,并能很快推广到临床实践中。为了达到上述目的,还需要进行更大规模的前瞻性研究。因而,当临床诊断一名病人为 ANCA 相关性血管炎时,便会自然而然地想到是否由某个临床研究赞助的情况下进行治疗。病理分级将 ANCA 相关性血管炎分为四类:局灶,新月体,混合和硬化型。此种分类对于 1 年和 5

    31、 年的生存率相关。具有预后评估价值。分级标准如下:ANCA 相关性血管炎的新分级( JASN-2010)分级 标准局灶 =50%正常肾小球新月体 =50%肾小球有细胞性新月体混合型 =50% 球性硬化病理损害定义:小球总数:排除切片边缘不完整肾小球的所有切片中的肾小球正常小球:无血管损伤或球性硬化的肾小球,可伴轻微局部缺血改变或有少许炎细胞浸润排除:粘连,局灶节段硬化病变,严重缺血(包曼氏囊分裂,GBM 皱缩) ,任何和血管炎无关的损伤(如:淀粉样变,轨道征)新月体:细胞性:新月体为单纯细胞性损伤或有细胞成份纤维性:新月体为纤维化(硬化)损伤伴包氏囊充满成纤维细胞球性硬化性:肾小球80%硬化对

    32、于有肺出血的血管炎患者,既往认为首选血浆置换,对肺出血作用较为肯定、迅速。血浆置换疗法方案:初期治疗一般采用强化血浆置换疗法,每次置换血浆 34L,每日 1 次,连续 7 天,其后可隔日或数日 1 次,至肺出血或其他明显活动指标如高滴度 ANCA 得到控制。血浆置换液可用白蛋白或新鲜血浆,必要时两者交替使用。在进行血浆置换疗法的同时,必需同时给予环磷酰胺23mg/kgd 及强的松 1mg/kgd,以防止机体在丢失大量免疫球蛋白后大量合成而造成反跳。凡是有咯血、肾炎的患者均需要考虑肺出血肾炎综合征。具体可分为两类:(1)Goodpasture 综合征;(2)各种原发及继发性血管炎引起的肺出血一肾

    33、炎综合征,此乃广义的 GPS。在此主要谈谈 Goodpasture 综合征,本病为病因不明的过敏性疾病,血内有循环抗肾小球基底膜抗体及免疫球蛋白和补体呈线样沉积于肾小球基底膜,造成肺出血伴严重进展性的肾小球肾炎为其主要特点。临床上常见于青年男性病人,典型的表现为严重咯血,呼吸困难和急进性肾功能衰竭.部分病例, 肺出血可先于肾脏疾病数周至数月出现.血中出现循环抗肾小球基膜抗体 .多有血尿和蛋白尿,尿沉渣中常含细胞及颗粒管形. 胸部 X 线检查可显示进行性,游走性,不对称的双侧性绒毛状致密影. 常伴有缺铁性贫血。其肾活检病理观察到的病理变化类似于急进性肾小球肾炎, 包括上皮细胞新月体形成, 肾小球

    34、粘连和间质炎性渗出. 肺泡内出血,充满含铁血黄素的巨噬细胞和肺间隔纤维化.免疫荧光染色显示在肾小球基膜和一些病人的肺泡-毛细血管基膜内有免疫球蛋白和补体沉积。Goodpasture 综合征可迅速导致病人死亡。死亡原因常为肺出血和呼吸衰竭,在急性期常需气管插管, 辅助通气和血透.随后的处理依赖于大剂量皮质类固醇的使用(甲基强的松龙每日 715mg/kg,分次静脉注射),免疫抑制剂环磷酰胺及反复血透排除循环中抗肾小球基膜抗体.免疫抑制治疗的疗程变动较大, 在某些病人则可能需要 1218 个月.早期综合使用这些措施可保护肾功能,晚期肾疾病可行长期血透或肾移植。肺炎肾出血综合征又称 Goodpastu

    35、re 病,本病的诊断标准为:1、 肾炎:多为新月体性肾炎,有 4%左右患者肾功能正常。2、 肺出血:表现为咯血、痰中带血,可发生在肾脏损害之前或之后。3、抗 GBM 抗体阳性。治疗措施:1、首先强化血浆置换:每天用新鲜血浆或人血白蛋白将病人血浆置换出来,每次 24L,直到病人血清中抗 GBM 抗体转为阴性为止,一般要置换 14 次左右。2、甲基强的松龙冲击治疗:甲基强的松龙 1g 静脉点滴,每天一次,连用 3 天,间隔 35 天后可再用12 个疗程,一般不超过 3 个疗程。然后口服强的松 1mg/kg/d,口服 8 周后逐渐减量,整个疗程大约 2年左右。3、CTX 冲击疗法:CTX1g 加入

    36、5%葡萄糖 250ml 静脉点滴,时间不少于 2 小时,同时应注意充分水化,每月一次,连用 6 个月,然后每 3 个月冲击一次,总量达 150mg/kg 为止,一般来说单纯用甲基强的松龙及 CTX 冲击效果不佳,必须联合治疗。然而在病人出现无尿、SCr600umol/L、肾活检中 85%的肾小球有大新月体形成者治疗效果差。中文名称:肺出血-肾炎综合征英文名称: Goodpastures syndrome 其他名称:古德帕斯丘综合征 定义:由于病毒感染、化学物质刺激或遗传因素,患者体内产生抗肺泡、肺毛细血管和肾小球基底膜的自身抗体,通过超敏反应而导致相关组织损伤。 应用学科:免疫学(一级学科)

    37、;免疫病理、临床免疫(二级学科) ;自身免疫病(二级学科) 以上内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布求助编辑百科名片肺出血-肾炎综合征又称抗基膜性肾小球肾炎、 Goodpasture 综合征或 Goodpasture 病。它是由抗基膜抗体导致的肾小球和肺泡壁基膜的严重损伤,临床表现为肺出血、急进性肾小球肾炎和血清抗肾小球基膜(GBM)抗体阳性三联征。多数患者病情进展迅速,预后凶险。 Goodpasture 于 1919 年首先作了在一次暴发性流感中的肾小球损伤合并肺出血的报道。疾病概述肺出血一肾炎综合征(Goodpasturesyndrome) ,在 1919 年由 G00dpasture

    38、 首先描述而得名。为病因不明的少见的自身免疫性疾病,其表现为抗肾小球基膜抗体所致的肺出血和进行性的肾小球肾炎。本病在欧洲和美国肾穿刺患者中仅占 1%2% 、在英国为百万分之一,中国的发病率明显低于欧美国家。其特征为血内有循环抗肾小球基膜抗体及肾小球基膜有 IgG 和补体呈线样沉积。本病的特征为咯血、肺部浸润、肾小球肾炎、血和累及的组织中有抗基底膜抗体。肺出血-肾炎综合征是一种少见的自身免疫性疾病。以肺泡内出血和肾小球局灶性增生及球囊上皮新月体形成为主要病理变化。免疫荧光检查:在肺泡和肾小管基底膜上可见到 IgG 和 C3 呈线样沉积。血清中存在高滴度的与肺泡和肾小球基底膜反应的抗基底膜抗体。本

    39、病属于第型变态反应。病因学肺出血-肾炎综合征(Goodpasturessyndrome)可能系病毒感染和/或吸入某些化学性物质引起原发性肺损害。由于肺泡壁毛细血管基膜和肾小球基底膜存在交叉反应抗原,故可以引起继发性肾损伤。本病的特征为咯血、肺部浸润、肾小球肾炎、血和累及的组织中有抗基底膜抗体。明确的病因尚未证实但多推测与感染特别是病毒感染有关。另有报告得病前曾有接触汽油、碳氢(烃)化合物史故认为这些化学物质和/或病毒可能是致病因子。公认肾脏发病原理为抗基底膜抗体型肾炎的免疫反应过程由于某些发病因素原发性损伤肺泡间隔和肺毛细血管基膜,后者刺激机体产生抗肺基膜抗体,在补体等作用下引起肺泡一系列免疫

    40、反应由于肺泡壁基膜和肾小球基底膜间存在交叉抗原,故内源性抗肺基膜抗体又能与肾小球基底膜起免疫反应,损伤肾小球肺表面弥漫性出血切面可见水肿和陈旧的出血。镜检见肺泡内出血,肺泡腔内常有吞噬含铁血黄素的吞噬细胞局灶性肺泡纤维组织增殖。免疫荧光检查显示肺泡间隔和肺毛细血管基膜有免疫球蛋白和 C3呈线状沉积,肾脏病理改变似急进性肾小球肾炎此外,早期肾小球毛细血管呈局灶和节段性坏死,后期肾小球周围有淋巴细胞浸润为一特点。疾病检查 1、一般检查通常应包括血常规,血液生化,肾功能,动脉血气分析,尿常规等。2、血清学检查 初选试验可包括抗核抗体(ANA)谱,抗双链(ds)DNA,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)

    41、 ,抗基底膜(GBM)抗体和抗磷脂抗体。SLE 患者可有高滴度 ANA 和 dsDNA,而补体水平降低。Goodpasture 综合征的循环抗GBM 抗体阳性。ANCA 包括核周型( PANCA)和细胞浆型两种,前者为针对髓过氧化物酶(MPO) ,弹力酶和乳铁蛋白的抗体,后者针对的抗原为分布在细胞浆的丝氨酸蛋白 3(PR3) ,即 C-ANCA。显微镜下多动脉炎、Churg-Strauss 血管炎和寡免疫性肾小球肾炎(PIGN )可出现 P-ANCA 阳性。3、组织学检查活检部位的选择取决于具体疾病,如诊断韦氏肉芽肿,可进行鼻或鼻窦活检,侵入性小诊断价值又高。4、肾活检 除了常规光镜检查外,通

    42、常需要进行直接免疫荧光染色。免疫介导的肺泡出血综合征同时有肾受累时,则肾病理为坏死性肾小球肾炎,组织学改变的程度不同,从轻的系膜增厚至严重的新月体性肾小球肾炎,肾动脉血管炎则很少。各种疾病的免疫荧光染色有不同表现,抗基底膜抗体(ABMA )病沿肾小球基底膜有线样沉积,胶原血管病及特发性免疫复合物介导的肾小球肾炎呈颗粒状沉积,而 PIGN 的免疫荧光检测为阴性,联合血清学 ANCA、ABMA、ANA 等检测能够提高对诊断、治疗和预后的判断意义。5、气管镜检查肺泡出血患者可能没有明显咯血。气管镜和肺泡灌洗(BAL)检查有助确诊肺泡出血,排除感染和气道局部病变引起的出血,从而帮助鉴别诊断和寻找病因。

    43、根据 BAL 的回收液血性程度逐渐增加,可肯定为活动性出血,此外,显微镜检查发现含铁血黄素细胞也具有肯定肺泡出血的价值。6、肺活检经支气管肺活检对于 DAH 的诊断价值有限,为明确病因需开胸肺活检。肺活检仅适用于经常规检查仍未明确病因,且病情相对稳定,能够耐受单侧肺萎陷的患者。严重肺出血和呼衰病人不适宜开胸肺活检。肺活检术后可伴发感染和气胸。疾病诊断 肺出血-肾炎综合征 -切片肺出血-肾炎综合征的诊断关键是,确定机体有无抗 GBM-肺泡基膜自身体液免疫过程,存在该过程的特征性表现:血清抗 GBM 抗体阳性。 肺出血- 肾炎综合征肺泡及肾脏基膜有 IgG 呈线样沉积典型患者的诊断完全符合下列三联

    44、征肺出血,肺泡基膜 IgG 呈线样沉积。急进性肾炎综合征肾脏大量新月体形成(毛细血管外增生性肾炎)可伴毛细血管坏死 GBM 有 IgG呈线样沉积血清抗 GBM 抗体阳性肺出血-肾炎综合征诊断的注意事项有些患者肺和(或)肾脏的表现轻微或者两个脏器不同步发生病变。有时抗基膜自身免疫过程只发生于肺或肾脏中的任一脏器。抗 GBM 肾炎与其他类型的肾小球疾病(主要是膜性肾病)之间有时可相互转变(见临床表现) 。偶尔自身免疫功能紊乱会产生非特异性基膜抗体,还可引起肺肾以外的器官损害个别情况下如自身免疫高度活动期,大量抗 GBM 抗体沉积可发生一过性血清抗 GBM 抗体阴性。有报道 1 例有典型的肺出血-

    45、肾炎综合征肾脏临床与病理表现的患者同时伴有肺部损害血清抗 GBM 抗体阴性,他认为这可能是由于高度活动期间抗体在靶器官内大量沉积所致。肺出血-肾炎综合征与血管炎并存。 Rydel 等报道 1 例 18 岁的男性肺出血-肾炎综合征患者,在进行血浆置换及使用细胞毒性药物过程中发生难治性癫痫 MRI 显示多发性腔隙性脑梗死(MultipleLacunarInfarcts) ,脑脊髓膜活检显示血管炎但血清 ANCA 持续阴性。给予大剂量皮质激素及细胞毒性药物后再使用抗癫痫药可症状控制。Kalluri 等报道 1 例结节性肺部浸润与急性肾衰竭患者 c-ANCA 阳性肾脏组织检查显示新月体性及坏死性肾炎

    46、IgG 及 C3 在肾小球内线样沉积,血清有高滴度抗GBM-IgG。疾病鉴别 肺出血-肾炎综合征的主要表现是肺肾综合征及急进性肾炎,所以本病需与以这两种表现为主的多种疾病相鉴别。肺肾综合征可引起肺肾综合征的疾病除了肺出血-肾炎综合征之外还有多种如 ANCA 相关性系统性血管炎、SLE 及感染引起的肾炎此外肾静脉血栓所致的肺栓塞、终末期肾衰所致的充血性心力衰竭也可发生咯血。Ent 等报道 2 例儿童患者,免疫复合物沉积同时引起肺出血与肾小球肾炎 Hernandez 报道 1 例特发性细支气管闭塞(IdiopathicBronchiolitisObliterans)患者发生了急进性肾炎组织学检查在

    47、肺和肾内都发生了大量 IgA 沉积。免疫复合物肾炎时肾小球毛细血管有颗粒样沉积,电镜检查可见电子致密物,血清抗 GBM 抗体阴性而循环免疫复合物可阳性与肺出血-肾炎综合征区别不难。狼疮性肾炎此病患者表现急进性肾炎时可出现急性肾功能衰竭伴肺出血症状易与肺出血-肾炎综合征混淆。但该病多见年青女性,一般有皮肤、关节等全身多系统损害血清免疫学检查可助诊断小血管炎肾炎此类疾病可有肺出血表现而近似肺出血-肾炎综合征。但该病多见于 5070 岁中老年人,有乏力低热体重下降等全身症状明显血抗中性粒细胞胞质抗体 肾活检(antibodiestoneutrophileytoplasmicantigensANCA)

    48、阳性。其中韦格纳肉芽肿者可呈间质性炎症,两者偶可同时存在。在许多血管炎中,小血管炎有两种即 Wegener 肉芽肿及镜下多血管炎这两种小血管炎其靶抗原分别为蛋白酶 3(Proteinase3)及髓过氧化酶(Myeloperoxidase,相应的抗体是引起小血管损害的原罪抗原,对小血管炎具有重要诊断价值。在 Wegener 肉芽肿及镜下多血管炎时,上下呼吸道及肾脏最常受累Wegener 肉芽肿的形态学改变多种多样,在口咽鼻旁窦气管等处主要表现为溃疡性变化,而肉芽肿样变可有可无所以,组织学检查尤其是小块活组织检查时,不能轻易排除 Wegener 肉芽肿之诊断 Wegener 肉芽肿及镜下多血管炎在

    49、肾脏可表现为局灶性节段性坏死性肾小球肾炎,常伴有新月体形成肾小球内免疫沉积罕见。急性肾炎伴左心衰竭此病可有血痰及呼吸困难表现与肺出血-肾炎综合征类似,但该病多见于青少年患者。多有链球菌感染史常因严重高血压水钠潴留而产生水肿、充血性心力衰竭肾活体病理检查可资鉴别。急进性肾炎急进性肾炎(新月体性肾炎)的免疫发病机制除了抗 GBM 肾炎外,免疫复合物肾炎及细胞免疫性血管炎也可引起典型的新月体肾炎及急进性肾衰竭临床鉴别要点(表 1) 。 6.特发性肺含铁血黄素沉着症此病的咯血痰中含铁血黄素细胞及肺部 X 线表现都极似肺出血- 肾炎综合征。但此病多发生于 16 岁以下的青少年,病情进展缓慢,预后好肺及肾活检可助鉴别疾病表现 发病前不少患者有呼吸道感染,以后有反复咯血,大多数出现在肾脏病变之前,长者数年(最长可达 12 年) ,短者数月,少数则在肾炎后发生。X 线检查见两肺有弥漫性或结节状阴影,自肺门向周围扩散,肺尖及近膈肌处清晰,常一侧较重,有的无咯血史,但经痰含铁血黄素及胸片检查证实有出血。在咯血时肺弥散功能减退,出现低氧血症,贫血常见。肾脏表现:每例均有蛋白尿、红细胞及管型,可有肉眼血尿。肾功能减退,然而进展速度不一,有的

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