1、隐球菌病治疗指南摘要由 8 人组成的全国变态反应性和感染性疾病协会（NIAID）真菌病研究组评估了现有的有关隐球菌病治疗的资料。基于个人的经验及文献资料总结了隐球菌病最佳治疗的方法。每种推荐方法的相对推荐强度是根据相应的临床证据的类型和级别作出分级的，与美国感染疾病学会（IDSA ）此前公布的指南相一致。专门小组通过 2 次电话会议和撰写原稿评论加以确定。新生隐球菌病的治疗方法的选择依赖于侵犯部位及感染宿主的免疫状态。对于免疫正常宿主的局限性肺隐球菌病必须保证严密的观察。在有症状的病例，建议使用氟康唑，200400mg/d，共 36 个月。对于那些血清隐球菌抗原滴度1:8而无 CNS 侵犯的隐
2、球菌血症，或泌尿道、皮肤感染的病例，推荐使用唑类（氟康唑）36 个月。在所有病例中，均需严密观测以排除潜在的 CNS 感染可能。对于不能耐受氟康唑的病人，伊曲康唑（200400mg/d，共 612 个月）是一种可接受的选择方案。对于严重的感染病例，需采用两性霉素 B（0.51mg/kg/d ）治疗610 周。对于健康宿主的 CNS 感染病例，标准的治疗方案是采用两性毒素B（0.7 1mg/kg/d），与氟胞嘧啶（100mg/kg/d）联合使用 2 周，然后使用氟康唑（400mg/d）至少 10 周。根据病人的临床状况，氟康唑“巩固”治疗需持续612 个月。对 HIV 阴性的免疫抑制病例，不管其
3、感染部位，均需按 CNS 感染来治疗。HIV 感染的隐球菌病病例均需治疗。对于局限性肺部或泌尿道感染的 HIV 阳性病例，建议采用氟康唑，200400mg/d。尽管与高活性抗病毒治疗（HAART）的冲突还不清楚，但推荐所有 HIV 感染的病例需终生维持抗真菌治疗。对于不能耐受氟康唑的病人，伊曲康唑（200400mg/d）是一种可接受的选择方案。对于严重的感染病例，需联合使用氟康唑（400mg/d）和氟胞嘧啶（100150 mg/kg/d）10 周，然后采用氟康唑维持治疗。对于隐球菌性脑膜炎的 HIV 感染病例，需选用两性霉素 B（0.71mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（ 100mg/kg/d）诱
4、导治疗2 周，接着采用氟康唑（400mg/d）治疗至少 10 周。在这 10 周治疗完成后，根据病人的临床状况，氟康唑用量可减少到 200mg/d，终生维持治疗。对于 AIDS 相关的隐球菌性脑膜炎的另一可选择的治疗方案是联合使用两性霉素B（0.7 1mg/kg/d）和 5-氟胞嘧啶（100mg/kg/d）610 周，然后采用氟康唑维持治疗。一般不采用唑类药物来进行诱导治疗。对于有肾功能不全的病例，可采用两性霉素 B 脂质体来替代传统的两性霉素 B。联合使用氟康唑和氟胞嘧啶 6 周是替代传统两性霉素 B 的另一可选择方案，尽管这种疗法毒性较高。在所有的隐球菌性脑膜炎的病例中，均需严密观察处理颅
5、内压，以确保最佳的临床预后。介绍与其它系统性真菌病一样，近二十年来对新生隐球菌病的治疗有很大的进展。在 1950 年前，播散性隐球菌病基本上都是致命的。随着多烯类抗真菌药物，特别是两性霉素 B 的出现，根据发病时宿主的不同状况，治疗成功率为 6070%。在二十世纪 70 年代早期，人们发现口服氟胞嘧啶具有潜在的抗新生隐球菌活性，但是该药物单独使用很容易引起耐药而失去活性。根据宿主的状况，采用氟胞嘧啶与两性霉素 B 联合使用，预后可得到明显的改善，并且疗程可从 10 周减少到46 周。在二十世纪 80 年代早期，发现了可口服的具有抗新生隐球菌活性的唑类药物，如伊曲康唑和氟康唑。几乎同时，由于世界
6、范围的 AIDS 流行及因实体器官移植而使用免疫抑制剂的病人增多，隐球菌感染的发病率急剧增高。伴随着隐球菌病发病率的增高，出现了许多治疗该病的方法。目前，除了两性霉素 B 外，其它药物，如氟康唑、伊曲康唑及两性霉素 B 脂质体均可用来治疗隐球菌感染。单独使用或联合使用这些药物均取得了不同程度的成功。其中一部分治疗方法还未进行随机临床试验，而更多的是基于个案报道或开放标签 II 期研究。其结果是，大多数的医生不能确定哪一种药物用于哪一种潜在的疾病状况，怎样联合应用及疗程如何。值得注意的是，尽管 AIDS 出现的时间较短，关于AIDS 相关性隐球菌脑膜炎治疗的资料比其它隐球菌感染要多。非 HIV
7、感染病人的隐球菌病治疗指南肺隐球菌病和非 CNS 隐球菌病肺隐球菌病的临床表现多种多样，从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS ）。典型隐球菌性肺炎可能的表现包括咳嗽、发热和咳痰，以及显著的胸膜症状。肺是隐球菌感染的主要入口。血清隐球菌抗原阳性提示存在深部组织侵犯及可能有播散性感染。该病原菌具有很强的 CNS 易感性，但是有报道体内各个器官均有感染。目的：治疗的目标是治愈感染，预防感染播散到 CNS。方法：对于 HIV 阴性病人的肺隐球菌病或非 CNS 隐球菌病的治疗结果极少有过研究，因此对于 HIV 阴性病人，特异的治疗方案和最佳疗程未经科学实验完全阐明。由于免疫抑制病人发展成播
8、散性感染的危险性高，因此所有免疫抑制病人均需治疗。有症状的病人也需进行治疗。尽管所有痰培养阳性的无症状病人均需考虑给予治疗，许多痰培养阳性的免疫正常病人未经治疗预后也很好。但是，非肺部感染的 CNS 外隐球菌病（如骨或皮肤感染）需特异的抗真菌治疗。少数持续或顽固的肺部或骨感染需进行外科治疗。结果：预期的结果是消除症状，如咳嗽、气急、咳痰、胸痛、发热等，以及消除或稳定胸片的异常表现（如侵润、结节、肿块）。在非 CNS 的肺外隐球菌病，消除疾病的其它表现（如 X 线表现的异常）以及消除症状和体征，也是预期目标。方案：治疗非 HIV 相关性隐球菌性肺部感染的特异方案见表 1。不管选择何种方案，所有肺
9、部感染及肺外隐球菌病的病人均必须进行腰穿检查以排除伴发CNS 感染的可能。对于无症状而肺部标本培养新生隐球菌阳性的免疫正常病人必须严密观察或采用氟康唑，200400mg/d，治疗 36 个月（AIII）。有轻到中度症状的免疫正常病人采用氟氟康唑，200400mg/d，治疗 612 个月（AIII）。对于那些不能耐受氟康唑的病人，可选用伊曲康唑，200400mg/d，治疗 612个月（BIII）。两性霉素 B 由于毒性反应而限制了其在治疗轻到中度肺隐球菌病中的应用。但是，如果不能应用口服唑类药物，或肺隐球菌病较重或呈进行性时，推荐使用两性霉素 B，0.40.7mg/kg/d，总剂量为 10002
10、000mg （BIII）。酮康唑在体外具有抗新生隐球菌活性，但在治疗隐球菌性脑膜炎中一般无作用，因此在肺和非 CNS 感染中很少被推荐使用（CIII）。有报道氟胞嘧啶（100mg/kg/d，治疗 612 个月）对肺隐球菌病疗效较好，但是由于单独使用易导致耐药，从而限制了其在肺和非 CNS 感染中的应用（DII）。在免疫抑制病人中，非 CNS 肺部及肺外隐球菌感染的治疗与 CNS 感染的治疗相同。一部分病人表现为隐球菌血症，血清隐球菌抗原滴度（1:8 ）阳性而没有临床表现，或尿培养阳性，或前列腺感染。尽管对这些病例未进行回顾性或前瞻性研究，但仍需进行抗真菌治疗。优缺点：对于非 CNS 隐球菌肺部
11、及肺外感染的早期适当的治疗可预防和减少进展为致命的 CNS 感染。在实体器官移植的病人中，早期积极治疗可保护移植器官。药物相关的毒性作用及药物间不利的相互作用是限制这些治疗方法使用的不利因素。费用：使用 612 个月的抗真菌治疗的费用是很高的。其它费用根据每个月对方案中大数方法的监查而定。CNS 感染CNS 感染通常表现为脑膜炎，极少数表现为单个或多个的局灶性肿块损害（隐球菌球）。CNS 感染可伴发肺部或其它播散性感染，但大多数不伴有其它感染的临床表现。不管 CNS 感染是否与其它部位感染相伴发，其治疗是一样的。目的：治疗的目标是治愈感染（清除 CSF 中菌体），及预防 CNS 长期后遣症，如
12、颅神经瘫痪，听力丧失和失明。方法：与非 CNS 感染相反，已有若干研究来评估 HIV 阴性病人的隐球菌脑膜炎治疗及预后。对联合或不联合使用氟胞嘧啶的两性霉素 B 疗效研究阐明了其对 HIV 阴性、免疫抑制和免疫正常宿主的最佳疗程。但是在这些人群中，对三唑类抗真菌治疗的随机性研究还没有完成。结果：预期的结果是为了消除异常表现，如发热、头痛、精神改变、脑膜征、颅内高压及颅神经异常。在隐球菌球的 CNS 感染病例中，损害的 X 线表现改善是预期目标。方案：对于非 HIV 相关的隐球菌性脑膜炎治疗的特异推荐方案见表 1。联合使用两性霉素 B 和氟胞嘧啶可在 2 周内清除 6090%病人的 CSF 中的
13、菌体。大部分免疫正常的病人可望在联合治疗 6 周而获得成功。但是，鉴于需要较长疗程的静脉给药及该方法的相对毒性作用，另一种方案也是可供选择的。尽管缺乏 HIV阴性病人的临床对照试验资料，但通常联合应用两性霉素 B（0.51mg/kg/d ）和氟胞嘧啶（100mg/kg/d）作为诱导治疗 2 周，接着采用氟康唑（400mg/d）作为巩固治疗 810 周（BIII ）。该推荐方案是由治疗 HIV 相关性隐球菌脑膜炎的经验延伸而来。初步研究表明氟康唑联合氟胞嘧啶作为诱导治疗的结果不是很令人满意。因此，即使在“低危险”的病人中，一般不建议采用氟康唑作为诱导治疗（DIII）。在治疗 2 周后，建议行腰穿
14、检查 CSF 中的菌体情况。如果此时病人的CSF 培养仍为阳性，则需延长诱导治疗时间。而且，也可选择氟康唑（200mg/d）继续治疗 612 个月。免疫抑制病人，如实体器官移植受体，需更长的治疗。基于对 HIV 相关的隐球菌性脑膜的治疗经验，且联合应用两性霉素 B 和 5-氟胞嘧啶治疗 6 周的失败率达 1520% ，对于这部分病人，有理由采用与 HIV 相关的隐球菌性脑膜炎相同的诱导治疗、巩固治疗及抑制性治疗策略。即，采用两性霉素 B（0.71mg/kg/d ）治疗 2 周后，使用氟康唑（400800mg/d）治疗 810 周，接着应用更低剂量的氟康唑（200mg/d）行抑制性治疗 612
15、个月（BIII）。对于长期应用强地松的病例，尽可能减少强地松用量（或相当剂量）到 10mg/d 可提高抗真菌疗效。对于有明显肾脏疾病的免疫正常和免疫抑制病人，在诱导治疗阶段可采用两性霉素 B 脂质体来替代传统的两性霉素 B（CIII）。对于无法耐受氟康唑的病人，可采用伊曲康唑（200mg，2/日）来替代（CIII）。绝大部分脑实质的损害对抗真菌治疗反应良好，对于大（3cm）而易接近损害需要行外科手术治疗。所有病人必须严密监测颅内压，其处理对 HIV 阳性病人相似。治疗性的决定不能常规或单独依据血清或 CSF 中的隐球菌多糖抗原滴度（ AI）。抑制性治疗超过 12 年就可认为治疗失败。对于系统使
16、用抗真菌治疗失败的顽固病例，可采用鞘内或脑室内给两性霉素B。鉴于两性霉素 B 的固有毒性及该方法操作的难度，仅用于这些需抢救的病例（CII）。优缺点：隐球菌脑膜炎早期、适当的治疗可减少发病率和死亡率。药物相关的毒性作用及药物间相互作用产生的副反应是限制治疗方法使用的不利因素。两性霉素 B 毒性副作用很常见，包括恶心、呕吐、畏寒、发热和寒战，这在各种使用剂量均可发生。最为严重的毒性副作用是肾脏损害，包括血清肌酐升高、低钾血症、低镁血症和肾小管酸中毒。另外，贫血也常见，偶可见血小板增多（可能由于应用了肝素所致）。必须严密监测血清电解质、肾功能和骨髓功能。然而，两性霉素 B 仍可被安全有效地使用，在
17、开始 2 周的治疗中，仅 3%的病人会出现需予以停药处理的毒性副作用。费用：使用 612 个月的抗真菌治疗的费用是很高的。其它费根据每天、每周及每个月对方案中大数方法的监查而定。HIV 病人肺部和 CNS 隐球菌感染的治疗指南AIDS 相关的隐球菌肺炎的治疗肺炎可能是隐球菌感染播散的先兆症状。隐球菌性肺炎通常表现为发热和干咳。在 HIV 感染的病人中，隐球菌肺炎与其它原因引起的肺炎很难鉴别。除了伴有典型皮肤肤损害（传染性软疣样损害）的播散性隐球菌病，病史、体检或常规的实验室检查是无法明确的。然而，由于该疾病的严重的后果，必须评估 AIDS肺炎病人潜在的真菌感染可能。HIV 感染的肺炎病人及 C
18、D4+T 淋巴细胞200mmH 2O。基于这个定义，目前由 NIAID 真菌病研究小组所组织的研究发现在 221 个 HIV 感染的病人中有 3/4 颅内压均增高；1/4 的病人颅内压350mmH 2O。在 HIV 阴性的隐球菌性脑膜炎病人中并非需一贯地积极处理高颅内压，这对预后有何影响还不清楚。在 HIV 感染的高颅内压病人中，在起始治疗到治疗 2 周之间出现颅内压增高，则提示治疗疗效不好；处理高颅内压可降低该人群的死亡率。同样，HIV 阴性的病人也可因脑膜炎症，隐球菌球以及罕见的 CSF 交通阻塞导致的脑积水而引起颅内压增高。局灶性神经征提示存在着颅内肿块。除了神经系统临床表现更为严重外，
19、高颅内压的 HIV 感染病人在临床上无法与正常颅内压者相鉴别。临床表现包括视乳头水肿、听力丧失、目力敏锐下降、病理反射、严重的头痛及精神异常。在 HIV 感染的病人中，CSF 存在着轻微的炎症反应（通过为少量的白细胞，葡萄糖、蛋白质水平正常），但真菌生长难以控制。颅内压增高的病人较颅内压正常的病人的 CSF 抗原滴度更高，且印度墨汁涂片阳性率更高。颅内压增高的部分原因可能是高水平的真菌多糖抗原或病原菌的生长干扰了蛛网膜颗粒对 CSF 的重吸收。目的：有效地控制颅内压的主要目的是减少 HIV 阴性或阳性病人隐球菌脑膜炎的发病率和死亡率。方法：处理高颅内压的若干方法见表 3，包括：通过连续的腰穿间
20、断引流CSF，腰椎置管引流，脑室腹腔分流。药物治疗，包括皮质类固醇激素，乙酰唑胺（利尿），甘露醇，都对隐球菌性脑膜炎病人的疗效不佳。方案：降低高颅内压的主要干预方法是经皮腰椎引流术（AII）。在首次行腰穿前需进行大脑影像学检查以排除其存在占位性病变的可能（BII）。对于颅内压正常（400mmH 2O）的病人需要进行腰椎引流术。在反复腰穿术或腰椎引流术难以控制高颅内压症状，或神经系统症状持续存在或呈进展性时，应推荐使用脑室腹腔分流术（BII）。在 HIV 感染和 HIV 阴性的病人中，采用类固醇激素治疗的疗效及其对预期治疗结果的影响目前还不清楚。鉴于真菌的高菌负荷及 HIV 病毒的大量复制，在H
21、IV 感染的病人中采用类固醇激素辅助治疗是不被推荐的（DIII）。没有证据表明乙酰唑胺和甘露醇对隐球菌性脑膜炎的高颅内压的控制有明显的好处（DIII）。优缺点：对高颅内压进行积极的处理可能对减少急性隐球菌性脑膜炎的死亡率和发病率是最为重要的。腰椎引流术的危险性主要见于极少数伴有肿块损害和阻塞性脑积水的病例。长期的外引流使病人处于继发细菌感染的高度危险之中。脑室腹腔分流术也可能继发细菌感染，但这并不常见。在进行抗真菌治疗时，分流术通常不会引起新生隐球菌的继发感染。费用：腰穿术相对较便宜。腰椎引流术通常在 ICU 中进行，费用相对较高。脑室腹腔分流术在全身麻醉下由神经外科医生操作，比较昂贵，但可挽
22、救生命。表 1 HIV 阴性的病人隐球菌病的治疗方法隐球菌病，治疗方法 分级肺部轻至中度症状或该部位标本培养阳性 a氟康唑，200mg400mg/d，共 612 个月 b AIII伊曲康唑，200mg400mg/d，共 612 个月 c BIII两性霉素 B，0.51mg/kg/d（总剂量达 10002000mg） BIII重度症状及免疫抑制宿主治疗与 CNS 感染相同CNS诱导/巩固治疗 d：两性霉素 B0.71mg/kg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，共 2 周，然后氟康唑 400mg/kg/d，至少 10 周 e AI两性霉素 B0.71mg/kg/d，联合氟胞嘧啶 100mg/
23、kg/d，共 610 周 f AI两性霉素 B0.71mg/kg/d，共 610 周 CI两性霉素 B 脂质体 36mg/kg/d，共 610 周 c,f CIII注：a，临床医生必须判断在对身体其它部位（如皮肤）感染的治疗时，是采用肺部的治疗方案还是采用 CNS 感染的治疗方案。当出现其它部位播散感染或病人有潜在播散感染危险时，排除 CNS 感染是非常重要的。b，疗程根据疾病的消失与否来决定。c，未经美国 FDA 正式批准用于隐球菌病。d，值得注意的是，该推荐方案未曾在 HIV 阴性病人中作过特异的研究，但许多证据表明它对成功治疗该疾病是很吸引人的。e，对于接受延长（ 2 周）给用氟胞嘧啶的
24、病人，必须经常监测其肾功能，且使用剂量需作相应调整，最好是通过监测其血清浓度来进行。血清氟胞嘧啶水平需在服药后 2 小时测定，最佳浓度在 3080g/mL 之间。f，两性霉素 B 脂质体在 HIV 阴性病人的隐球菌性脑膜炎中的应用经验很有限，但就目前经验来看，4mg/kg/d 量的 AmBisome 就能很好地替代传统两性霉素B。表 2 HIV 感染病人的隐球菌病治疗方法隐球菌病，治疗方法 分级肺部轻至中度症状或该部位标本培养阳性 a氟康唑，200mg400mg/d，终生 AII伊曲康唑，200mg400mg/d，终生 b CII氟康唑 400mg/d，联合氟胞嘧啶 100150mg/kg/d
25、 ，共 10 周 CIICNS诱导/巩固治疗：两性霉素 B0.71mg/kg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，共 2 周，然后氟康唑 400mg/kg/d，至少 10 周 c AI两性霉素 B0.71mg/kg/d，联合氟胞嘧啶 100mg/kg/d，共 610 周 BI两性霉素 B0.71mg/kg/d，共 610 周 CI氟康唑 400mg/kg/d，共 1012 周 CI伊曲康唑 400800mg/kg/d，共 1012 周 b CII氟康唑 400800mg/d，联合氟胞嘧啶 100150mg/kg/d ，共 6 周 CII两性霉素 B 脂质体 36mg/kg/d，共 610 周
26、 d,b CII维持治疗氟康唑，200mg400mg，口服，1/日，终生 c AI伊曲康唑，200mgmg，口服，2/日，终生 c BI两性霉素 B，1mg/kg，静滴，13/周，终生 c CI注：对于接受延长（2 周）给用氟胞嘧啶的病人，必须经常监测其肾功能，且使用剂量需作相应调整，最好是通过监测其血清浓度来进行。血清氟胞嘧啶水平需在服药后 2 小时测定，最佳浓度在 3080g/mL 之间。a，临床医生必须判断在对身体其它部位（如皮肤）感染的治疗时，是采用肺部的治疗方案还是采用 CNS 感染的治疗方案。当出现其它部位播散感染或病人有潜在播散感染危险时，排除 CNS 感染是非常重要的。b，未经
27、美国 FDA 正式批准用于隐球菌病。c， 对较长成功采用 HAART 治疗的病人是否需进行预防性治疗还不清楚。d，两性霉素 B 脂质体在 HIV 阴性病人的隐球菌性脑膜炎中的应用经验很有限，但就目前经验来看，4mg/kg/d 量的 AmBisome 就能很好地替代传统两性霉素B。表 3 HIV 感染病人隐球菌病的高颅内压处理评价 处理 分级治疗前局灶性神经征，反应迟纯 腰穿前行影像学检查以排除存在其禁忌的肿块损害BII颅内压正常 开始治疗 2 周后行腰穿随访观察 AI颅内压250mmH 2O 腰椎置管引流使颅内压200mmH 2O，或颅内压下降到起始的 50%AII持续高颅内压的随访 每日反复引流至颅内压稳定 AII腰椎置管引流 BII脑室腹腔分流 BII皮质类固醇激素：不推荐用于 HIV 感染的病人，及不明确对 HIV 阴性是否有利的病人CIII
