1、幻灯片 1第十九章第十九章 肝的生物化学肝的生物化学(Biochemistry in Liver)肝不仅在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中起着重要作用，还参与体内的分泌、排泄、生物转化等重要过程。肝具有其特殊的结构特点。肝有双重的血液供应。肝具有丰富的血窦。肝有肝静脉和胆道两条输出的管道。肝含有数百种酶类，故称为“物质代谢中枢” 。特点幻灯片 2第一节第一节 肝的物质代谢特点肝的物质代谢特点(Characters of Liver in Material Metabolism) 一、肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。一、肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，
2、尤其是大脑和红细胞的能量供应。二、二、 肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。三、肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。三、肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。四、肝是四、肝是 Vit A、 Vit E、 Vit K 和和 Vit B12 的主要储存场所；是的主要储存场所；是 1,25-(OH)2-D3 生成的生成的重要场所。重要场所。五、肝是激素的灭活的重要场所。五、肝是激素的灭活的重要场所。幻灯片 3第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用(Biotransformation Function of Li
3、ver)一、生物转化一、生物转化 (biotransformation) (一一 )什么是生物转化什么是生物转化非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其毒性降低、极性或活性改变，非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其毒性降低、极性或活性改变，易于排出体外的这一过程称为生物转化作用易于排出体外的这一过程称为生物转化作用 。(二二 )生物转化对象生物转化对象内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质 肝的生物转化作用解毒作用幻灯片 4二、生物转化反应的主要类型第一相反应：氧化、还原、水解反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应第二相反应：结合反应主要类型(
4、一一 )第一相反应第一相反应1. 氧化反应氧化反应(1) 加单氧酶系加单氧酶系 最重要的是微粒体内依赖最重要的是微粒体内依赖 P450 的加单氧酶，由的加单氧酶，由 Cyt P450、 NADPH、 NADPH-CytP450 还原酶组成还原酶组成 。能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底。能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。产物为羟化物或环氧化物。物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。产物为羟化物或环氧化物。催化的主要反应：催化的主要反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O幻灯片 5RHP450F
5、e3+O2_H+NADPHNADP+FAD 2(Fe2S2)2+2(Fe2S2)3+FAD2H 2e-R-OHH2O2H+P450Fe3+RHRHP450Fe3+RHP450Fe2+ O2RHP450Fe2+O2RHP450Fe2+O2加单氧酶反应加单氧酶反应幻灯片 6(2)单胺氧化酶系(monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。催化的主要反应：催化的主要反应：RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O(3)脱氢酶系醇脱氢酶(ADH) 催化醇类氧化成醛；醛脱氢酶 (ALDH) 催化醛类生成酸，分别存在于胞液和线粒体中 。CH3CH2O
6、H CH3CHO CH3COOHADH ALDHNAD+ NADH+H+ H2O+NAD+ NADH+H+乙醇 乙醛 乙酸幻灯片 7硝基还原酶类偶氮还原酶类2.还原反应还原反应硝基苯 亚硝基苯NO 2 NO H N O H NH2+ 2 H-H 2O+ 2 H-2 H+ 2 H-H 2O苯胲 苯胺3.水解反应OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+ CH3 COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸幻灯片 8(二二 )第二相反应第二相反应1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应(1) 葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)。 (2)反应由葡
7、萄糖醛酸基转移酶 (UGT)催化。幻灯片 92. 硫酸结合反应硫酸结合反应(1)硫酸供体是硫酸供体是 3-磷酸腺苷磷酸腺苷 5-磷酸硫酸磷酸硫酸 ( PAPS)(2)反应由硫酸转移酶 催化。 雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3. 酰基化反应酰基化反应NOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3COCoA HSCoA+ +异烟肼 乙酰辅酶 A 乙酰异烟肼 辅酶 A幻灯片 104. 谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应HH OHH OHSG+ HSG环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽5. 甘氨酸结合反应胆酸 甘氨酸 甘氨胆酸6. 甲基化反应甲基的供体：甲基的供体： S - 腺苷甲
8、硫氨酸腺苷甲硫氨酸 (SAM)尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺S - 腺苷蛋氨酸NCONH2+甲基转移酶 S - 腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影响生物转化作用的因素年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。幻灯片 11第三节第三节 胆汁酸代谢胆汁酸代谢(Metabolism of Bile Acids)胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。一、胆汁酸的分类游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)(一)按结构分 幻灯片 121.
9、游离胆汁酸例：胆酸HCOOHOH O HO H312724例：鹅脱氧胆酸HCOOHOH OH312724幻灯片 132.结合胆汁酸例：牛磺胆酸HCONHCH2CH2SO3HOH O HO H312724例：甘氨胆酸HCONHCH2COOHOH O HO H312724幻灯片 14(二)按来源分初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)1.初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。2.次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。幻灯片 15胆酸
10、HCOOHOH O HO H312724初级胆汁酸7-羟基脱氧脱氧胆酸HCOOHOHO H312724次级胆汁酸幻灯片 16鹅脱氧胆酸HCOOHOH O H312724初级胆汁酸7-羟基脱氧石胆酸HCOOHOH312724次级胆汁酸幻灯片 17二、胆汁酸的代谢(一) 初级胆汁酸的生成1.部位 肝细胞的胞液和微粒体中2.原料 胆固醇3.过程 胆固醇(27C)7-羟化胆固醇 初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7-羟化酶胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。限速酶：胆固醇 7-羟化酶 幻灯片 18(二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环1.部位 小肠下段和大肠2.过程 初级胆汁酸 次级胆汁酸肠道细菌
11、水解脱羟3.胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。4. 胆汁酸肠肝循环的意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需要。幻灯片 19胆固醇结合胆汁酸（合成 0.40.6g/d代谢池 35g/d） 胆汁酸肠肝循环的过程幻灯片 20三、胆汁酸的功能三、胆汁酸的功能(一)促进脂类的消化与吸收立体构型亲水与疏水两个侧面。(二)抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101，比值小于 10 时可导致结石形成。131498101711 151656142COHNCH2HOOCCH3O HO HO H
12、CH3 CH3疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型幻灯片 21第四节第四节 血红素代谢血红素代谢(Metabolism of heme)血红素血红素 (heme)是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。等的辅基。 一、血红素的生物合成一、血红素的生物合成(一一 )合成原料及部位合成原料及部位 合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶 A 和和 Fe2+，合成的起始和终止阶，合成的起始和终止阶段均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行。段均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行
13、。幻灯片 22(二)合成过程可分为四个阶段可分为四个阶段1. - 氨基氨基 - 酮戊酸的生成在线粒体内，琥珀酰辅酶酮戊酸的生成在线粒体内，琥珀酰辅酶 A 与甘氨酸缩合生成与甘氨酸缩合生成 - 氨基氨基 -酮戊酸酮戊酸 (-amino levulinic acid， ALA)。ALA 合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈调节。合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈调节。+C H2N H2C O O HC OC O O HC H2C H2C H2N H2A L AC O 2 C o ASH合酶C O O HC H2C H2C O S C o A琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶 A甘氨酸甘氨酸ALA幻灯片 2
14、32胆色素原的生成胆色素原的生成 ALA 生成后从线粒体进入胞液，在生成后从线粒体进入胞液，在 ALA 脱水酶脱水酶 (又称胆色素原合酶又称胆色素原合酶 )的催化下，的催化下，2 分子分子 ALA 脱水缩合生成脱水缩合生成 1 分子胆色素原（分子胆色素原（ PBG） 。2 H 2ONH 2NOOH O O HHALA 脱水酶C O O HN H 2C OC H 2C H 2C H 2C O O HCOC H 2C HC H 2HN HHALAALAPBG幻灯片 243. 尿卟啉原与粪卟啉原的生成在胞液中 4 分子胆色素原经尿卟啉原同合酶(又称胆色素原脱氨酶)催化下脱氨生成线状四吡咯，后者在尿卟
15、啉原同合酶催化下，环化生成尿卟啉原(UPG)。UPG经 UPG脱羧酶催化，最终生成粪卟啉原。4. 血红素的生成 粪卟啉原扩散进入线粒体，经粪卟啉原氧化脱羧酶和原卟啉原氧化酶催化生成原卟啉，后者在亚铁螯合酶催化下，与 Fe2+螯合生成血红素。血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中，与珠蛋白结合成为血红蛋白。 幻灯片 25血红素生物合成过程 A：-CH2COOH P：-CH2CH2COOH M：-CH3 V：-CH=CH2幻灯片 26(三三 )血红素生物合成的调节血红素生物合成的调节1. ALA 合酶 是血红素合成的限速酶，血红素生成过多时，可氧化生成高铁血红素强烈抑制
16、ALA 合酶。此外，铅可抑制 ALA 脱水酶和亚铁螯合酶，导致血红素合成的抑制。2. 促红细胞生成素 (EPO ) 缺氧可诱导 EPO 基因的表达产生 EPO ，促进血红素和 Hb 的合成。3. 性激素 性激素是血红素合成的促进剂，能诱导 ALA 合酶，从而促进血红素的合成。4杀虫剂、致癌物及药物 均可诱导肝 ALA 合酶的合成。幻灯片 27二、血红素的分解代谢二、血红素的分解代谢血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素(bile pigment)。它包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。除胆素原外，其余均具有颜色，
17、正常时主要随胆汁而排出体外。胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。(一)胆红素的生成1. 生成部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。幻灯片 282. 胆红素来源于体内的铁卟啉化合物 Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 3.正常人每天约生成 250350mg 胆红素，约 80来自衰老红细胞中 Hb 的分解。幻灯片 29(二二 )胆红素的运输胆红素的运输1. 胆红素形成后可进入血液，主要以胆红素-清蛋白复合体的形式进行运输。 2. 磺胺药，水杨酸，胆汁酸等可竞争性结合，抑制胆红素-清蛋白复合体生成。3. 与清蛋白结合的胆红素在加入乙
18、醇和尿素等破坏氢键后，才能与重氮试剂反应，故称间接胆红素或未结合胆红素。4. 未结合胆红素在血浆中的溶解度较高，不能自由通过生物膜产生毒性作用。幻灯片 30(三三 )胆红素在肝中转化胆红素在肝中转化 1.摄取与转运摄取与转运肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当未结合胆红素随血液运输到肝时，胆红素与清蛋肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当未结合胆红素随血液运输到肝时，胆红素与清蛋白分离，被肝细胞摄入，在胞浆与配体白分离，被肝细胞摄入，在胞浆与配体 Y 蛋白或蛋白或 Z 蛋白结合，转运至内质网。蛋白结合，转运至内质网。 2.转化转化在内质网的胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸胆
19、红素(单酯或二酯)，能与重氮试剂直接反应，故称直接胆红素或结合胆红素。 幻灯片 31葡糖醛酸胆红素的生成幻灯片 32(四)结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环1.在肠道的变化在肠道的变化肠道细菌结合胆红素结合胆红素游离胆红素葡萄糖醛酸还原氧化胆素原胆素胆素原：中胆素原，粪胆素原，d - 尿胆素原胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素2. 胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。入肠道，形成胆素原的肠肝循环。幻灯片 33胆素原肠肝循环
20、的过程幻灯片 34(五)血清胆红素与黄疸 正常成人血清胆红素浓度 3.417.1mol/L (0.21mg/dl)，其中 4/5 为未结合胆红素。当超过 34.2 mol/L 时，可扩散至组织，导致皮肤、黏膜、巩膜黄染的现象称为黄疸。2. 两种胆红素的区别未结合胆红素 结合胆红素 常见其他名称 间接胆红素 直接胆红素 血胆红素 肝胆红素游离胆红素对细胞膜的通透性及毒性 大 小与葡糖醛酸结合 未结合 结合与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速、直接反应水中溶解度 小 大能否通过肾小球 不能 能幻灯片 35溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular
21、jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)3.黄疸分类(1)溶血性黄疸 由于红细胞破坏过多，造成血清未结合胆红素浓度过高所致。(2)肝细胞性黄疸由于肝细胞受损，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。(3)阻塞性黄疸由于胆汁排泄通道受阻，致使结合胆红素逆流入血，造成血清结合胆红素升高所致。幻灯片 36三种黄疸血、尿、粪的变化 指标 正常 溶血性黄疸 阻塞性黄疸 肝细胞性黄疸血清胆红素浓度 1mgdl 1mg dl 1mgdl 1mgdl结合胆红素 极少 未结合胆红素 00.7mgdl 尿三胆尿胆红素 + +尿胆素原 少量 不一定尿胆素 少量 不一定粪胆素原 40280mg/24h 或 或正常粪便颜色 正常 加深 变浅陶土色 变浅或正常
