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2、的特性及在食品工业中的应用 .食品研究与开发 ,2004,25(5):39-446 史学峰 ,吴文辉 ,王建全 ,等 .羧甲基香豆胶的制备与表征 .精细化工 ,2007,24(11): 1119-11237 梁振江 ,纪明慧 ,李繁 ,等 .黏度法测定高聚物相对分子质量方法的改进 .海南师范学院学报 (自然科学版 ),2002,15(1):738 樊泽霞 ,夏俭英 .测定羧甲基纤维素纳取代度的新方法 酸度计滴定法 .钻井液与完井液 ,1997,15(5):35-369 陈钧辉 ,陶力 .生物化学实验 .北京 :科学出版社 ,2003:32-3310 李林 .生物化学与分子生物学实验指导 .北京
3、 :人民卫生出版社 ,2004:99-10011 上海医学化验所 .临床生化检验 .上海 :上海科技出版社 ,1979:180-181收稿日期 ： 2008-07-18基金项目 ： 科技部国际科技合作项目 (2008DFB50060)；美国可口可乐公司国际合作项目 。作者简介 ： 夏强 (1971)，男，山东济南人，副教授，主要从事负载活性物的纳米级载体的制备及其在食品和化妆品领域的应用工作 。夏 强 ， 唐金国(1.东南大学生物科学与医学工程学院东南大学生物电子学国家重点实验室，南京210096； 2.东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州 215123)摘要 ： 综述硫辛酸在保健
4、食品领域的国际国内研究概况，阐述了其在保健食品领域中的广泛应用前景 。详细讨论硫辛酸在体内的吸收代谢 、生物利用度及安全性评价等方面的研究进展 。概括硫辛酸应用研究的主要方面及其应用过程中存在的主要瓶颈问题，探讨采用食品纳米技术研制新型硫辛酸脂质纳米粒以解决上述问题 、促进硫辛酸应用的可能性 。关键词 ： 硫辛酸；抗氧化；生物利用度；保健食品；脂质纳米粒中图分类号 ： TS 201.2 文献标志码 ： B 文章编号 ： 1005-9989(2009)03-0227-05硫辛酸在保健食品中的应用及展望Application and perspective of -Lipoic acid used
5、 in health foodXIA Qiang, TANG Jin-guo(1.State Key Laboratory of Bioelectronics, School of Biological Science 2.Suzhou Key Laboratory of Biomedical Materials andTechnology, Southeast University, Suzhou 215123)Abstract: This review generalized the domestic and international research progress of -lipo
6、ic acid(ALA)in!添加剂与调味品227FOODSCIENCEANDTECHNOLOGY食 品 科 技2009 年 第 34 卷 第 3 期硫辛酸是一种抗氧化能力非常强的天然抗氧化剂，其化学名称为 1,2-二硫戊环 -3-戊酸，在动物的肝脏组织及菠菜番茄等植物中有所分布 。硫辛酸被人体吸收后，可以在细胞内迅速转化成二氢硫辛酸 (DHLA)，并排出细胞外 。硫辛酸和二氢硫辛酸的联合作用可清除体内几乎所有的氧化自由基 ， 如 OH、H2O2、HClO、1O2、OONO、NO、ROO、O2-等1。DHLA 拥有较低的氧化还原电位(-0.24V)，它可以把氧化型的谷胱甘肽 GSSH 还原成
7、GSH，同时还可以通过氧化还原偶联再生其他内源性的抗氧化剂如 VE、抗坏血酸和辅酶 Q10等2。硫辛酸因其强抗氧化能力在医药 、食品等领域得到了广泛的研究和应用 。在医药领域里，硫辛酸被广泛的应用于预防和辅助治疗糖尿病及其相关并发症3。此外，研究表明，硫辛酸可以有效地抑制心脑血管疾病的发展1，亦可以减轻肥胖患者体内由于氧化自由基的增加而导致的机体组织损伤等疾病4。在保健食品领域，抗氧化剂类食品保健品主要用于清除体内自由基 、防止脂质过氧化，以达到预防和辅助治疗某些疾病的目的 。硫辛酸类抗氧化保健食品不仅可以预防由自由基引起的各种急慢性症状，而且还可以作为 VC、VE等维生素缺乏人群的补给品 。
8、同时，食物内抗氧化剂及其衍生物在大剂量时可以诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，抑制其增殖5。因此硫辛酸保健食品日益引起人们的重视 。本文综述了硫辛酸在保健食品领域的研究进展，概括阐述了硫辛酸应用研究的主要方面及其应用过程中存在的主要问题，并针对上述问题的解决，探讨了采用食品纳米技术研制新型硫辛酸脂质纳米粒的可能性 。1 硫辛酸国际国内研究应用概况1994 年，美国加州大学的 L. Packer 教授在Free Radical Biology antioxidant; bioavailability; health food; lipid nanoparticles添加剂与调味品228FOODSCIEN
9、CEANDTECHNOLOGY食 品 科 技2008 年 第 34 卷 第 3 期应用领域的有 329 项，共聚物科学类的有 262 项(图 2)。很多专利同时横跨多个应用领域 。2007年， SCI 共收录了 227 项关于硫辛酸的应用专利，其中有 109 项是关于硫辛酸作为药品及药物原料的应用专利， 71 项是硫辛酸在化妆品和食品领域的应用专利 。在上述专利中，我国拥有自己自主知识产权的专利只有 21 项，其中大部分是关于硫辛酸的制备及原材料的提纯等 。以上文献检索结果表明：在硫辛酸应用领域，特别是在保健食品领域，国内的相关研发应用工作还非常欠缺 。事实上，中国是国际上最大的硫辛酸原料生产
10、国及出口国，但却在硫辛酸应用产品开发方面非常落后 。2 硫辛酸体内吸收与代谢2.1 硫辛酸的吸收利用和细胞内的代谢补充硫辛酸类保健食品对体内的整个生理环境会产生非常确定的影响 。-硫辛酸被生物机体吸收后，在各种血细胞和组织中都有其还原态DHLA 显示 。但是在细胞内代谢的速率尚不清楚 。研究表明，把硫辛酸加入到人纤维原细胞和 JurkatT 细胞组织中，浓度为 14 mmol/L，通过 HPLC 可以同时测到 -硫辛酸和 DHLA 的浓度 。在 JurkatT 细胞中 DHLA 的浓度在 10 min 内达到了 1.5mmol/L。同时还检测到细胞向周围环境释放 DHLA6。这个结果表明，正常
11、的哺乳动物细胞能够吸收和利用 -硫辛酸，并将其还原成 DHLA 后加以释放 。还有研究7重复了早期 Rosenberg 和 Culik 的硫辛酸转化实验，并且得到了 -硫辛酸可以在生物体内吸收并且一部分转化为 DHLA 的这个结果 。(图 1)。Juanita8用14C 和35S 标记的硫辛酸在大鼠体内实验表明，硫辛酸可以被小肠迅速吸收并且可以被体内各种组织吸收然后代谢掉 。在补充了35S 标记的 ALA 以后，通过胆汁排泄35S 表明硫辛酸被运送到了肝细胞上，但是这不仅仅是和肝细胞膜的结合，通过色谱分析表面，这些组合物中所包含的代谢物大部分已是硫辛酸代谢的衍生物 。而且作者在文章中还指出，硫
12、辛酸浓度较低时，肝脏摄入是由载体介导的；而当浓度较高时，则主要是由扩散控制的 。2.2 硫辛酸在体内生物利用度及药物动力学研究药物在体内生物利用度的高低是衡量其疗效的重要指标 。在硫辛酸的强抗氧化性质得到广泛关注后，其在体内的生物利用度就显得尤为重要 。以往实验研究表明，口服硫辛酸后，可以被人体很快吸收 。在大鼠中的一项实验研究表明，高达93%的给予剂量被胃和小肠吸收 。Teichert 等进行的一项人体实验表明，口服硫辛酸后，达峰时间平均为 0.8 h。由于较高的首过代谢等因素，单次服用 200 mg 的硫辛酸所得到的人体的生物利用度为 (29.110.3)%9。Preiss 等的实验研究表
13、明，在糖尿病患者中，单次服用 600 mg 的硫辛酸完全生物利用度为 (20.24.5)%10。Teichert 等在 2003 年对健康志愿者口服硫辛酸后的血浆动力学，体内代谢及尿液排出作了详细的观察实验 。结果指出硫辛酸在体内吸收非常迅速，达峰时间在 1045 min,同时消除的时间也非常快，其半衰期在 0.56 h。同时从尿液中检测出了硫辛酸及其 5 种相关的代谢产物，数量是给予硫辛酸剂量的 12.4%11。这说明在降解硫辛酸时，尿排泄并不起主要作用 。但是在 Harrison12以前的实验研究表明，用同位素标记的硫辛酸在老鼠体内24 h 通过尿液排出了 45%，而通过粪便排出的仅为 3
14、%，这说明在老鼠体内的硫辛酸代谢过程中，尿排泄起了主要的作用 。这种差异或许可以用以下原因解释，由于硫辛酸在体内的生物转化主要是通过羧基支链的 氧化和半硫醇的 S 的甲基化，所以在人体内的代谢过程不得不考虑到像胆汁代谢这样的内源代谢过程 。2.3 硫辛酸在体内的安全性评价图 1 硫辛酸在细胞内的代谢过程添加剂与调味品229FOODSCIENCEANDTECHNOLOGY食 品 科 技2009 年 第 34 卷 第 3 期硫辛酸早在 20 世纪 90 年代初就在欧洲被作为营养补充剂来应用 。当时典型的成人应用剂量是 100200 mg/d。从硫辛酸开始进行安全性评价至今，未有关于动物或人体的严重
15、毒理学症状的报道 。Cremer 等对硫辛酸的安全性在大鼠内做了急性毒性实验和长达两年的慢性毒性实验研究13-14。大鼠在口服 2000 mg/kgbw/d 的高剂量的硫辛酸后，无急性死亡，其他两组在服用 175 mg/kgbw/day 和550 mg/kgbw/d 后，在两周内无死亡， 8 h 内无明显毒性 。在长达两年的慢性测试中，对照组和服用了 20、60 mg/kgbw/d 的实验组的大鼠在体质量 、食物消耗 、动作行为 、血液和临床参数以及病理学症状等均无明显区别 。比较突出的研究结果是，服用 180 mg/kgbw/d 的大鼠的食物消耗和体质量和对照组相比均有所下降，但是无明显的毒
16、理学变化 。致癌和致畸检查结果显示无影响 。Packer 在其文章中指出老鼠静脉注射硫辛酸的 LD50 约为400500 mg/kg，狗口服定量给药的 LD50 为 400500 mg/kg1。3 硫辛酸具体应用问题及解决途径的探讨3.1 硫辛酸的具体应用实例通过对专利与文献的统计发现，硫辛酸的主要应用还是在医药方面，但是近几年在化妆品和保健食品上的应用呈现上升趋势 。尤其是日本，2007 年 SCI 收录的硫辛酸在化妆品和保健食品上的专利，日本占到了 70%。国内医药方面，很多硫辛酸类产品已在临床治疗糖尿病及相关并发症上得到广泛应用，其中主要为硫辛酸注射液，也有包裹硫辛酸的片剂 。德国企业品
17、牌奥力宝拥有注射液和胶囊等多种剂型，已作为处方药在临床大量使用 。化妆品方面，所有涉猎硫辛酸类化妆品的公司全部是根据其强的抗氧化去除自由基的能力，来生产修复光受损肌肤 、美白抗皱及对特殊敏感部位呵护的化妆品 。国际上主要的产品包括Alipure 系列和资生堂系列 。其中， Alipure 系列将硫辛酸包裹在 -环糊精中，得到了一种长期稳定的微囊 。保健食品方面，由于硫辛酸氧化后难闻的气味 、生物利用度及某些未知的安全性影响，硫辛酸在保健食品中的应用还不是非常广泛 。国内企业开发了一些应用于辅助治疗糖尿病的硫辛酸产品，但是主流商品还是来自国外，如善堂 (SUN-TOWN)天然血糖调节素 、新西兰
18、十一坊硫辛酸和 PuritansPride硫辛酸等 。日本及韩国已经开始销售用于减肥的硫辛酸系列保健食品 。综上所述，硫辛酸在保健食品上的应用才刚刚起步，市场前景良好 。3.2 硫辛酸应用中存在的问题硫辛酸应用中面临的主要问题是生物利用度低和稳定性差 。将硫辛酸应用在保健食品领域要面临的首要问题便是生物利用度的问题 。由于硫辛酸高的首过代谢，只有 20%30%的硫辛酸能够通过肝脏吸收而逃过首过代谢 。其次便是硫辛酸的稳定性 。由于硫辛酸具有强的抗氧化性，这便导致暴露在空气中的硫辛酸极易被空气中的氧气氧化，形成硫辛酸的氧化自由基，导致真正能够到达人体内的硫辛酸的有效含量大幅减少 。同时，硫辛酸应
19、用中还存在其他问题 。如由于氧化后的硫辛酸会发出一种刺鼻的气味，所以这也是在应用上需要克服的一大难点 。国外的大部分专利在研究配方时都会用胶原质或是环式糊精来溶解包裹，这样可以解决气味的问题 。再如硫辛酸的脂溶性问题 。由于硫辛酸是一种脂溶性的活性物质，极易溶于乙醇，醚等有机物，而不溶于水 。所以在制备硫辛酸保健食品时，我们要筛选出对硫辛酸具有良好溶解能力的脂质材料，同时还要注意脂质材料的安全性等问题 。3.3 硫辛酸脂质纳米粒的应用研究探索脂质纳米粒 (lipid nanoparticles， LN)，包括固体脂质纳米粒 (solid lipid nanoparticles， SLN)和脂质
20、纳米载体 (nanostructured lipid carriers， NLC)，是 20世纪 90 年代后期发展起来的采用纳米技术制备的新型可负载活性成分的纳米载体系统 。其中 SLN 以天然或人工合成的固态脂质作为载体，将药物或活性物质包裹在类脂核中，通过高压均质等方法制备成粒径为几十到几百的纳米粒给药系统 。由于 SLN 脂质较单一，在结晶时太完美，容易造成药物的析出和突释，这就发展出了采用固液类脂混合物作为脂质载体的 NLC。NLC 解决了药物的突释问题并且提高了药物的包封率 。固体脂质纳米粒 SLN 和脂质纳米载体 NLC 已经在纳米给药系统的研究中得到了广泛的应用 。口服 SLN
21、 后，由于微粒在胃肠壁上的吸附，导致药物在胃肠道释放后会立即被吸收，形成胃肠道壁与血液药物较大的浓度差，从而使更多的药物进入血液，增加了药物的生物利用度 。同时纳米添加剂与调味品230FOODSCIENCEANDTECHNOLOGY食 品 科 技2008 年 第 34 卷 第 3 期粒子的黏附增加了载药粒子在胃肠壁的驻留时间，而且脂质外壳的溶解起到缓释作用，从而提高了生物利用度15。德国的穆勒教授采用低熔点的脂质作为载体制备了可应用于化妆品领域的硫辛酸LN，通过紫外分析测得包封率高达 90%，而且结晶率很低16。由于 LN 独特的结构尺度及特性，我们课题组也已经开始研制负载硫辛酸的脂质纳米粒并
22、应用在保健食品里 。拥有独特结构的 SLN 和 NLC，可以使硫辛酸包裹在脂质核内，避免了与外界空气接触而导致的氧化 。同时，由于采用脂质包裹及乳化剂的作用，可以部分掩盖硫辛酸难闻的气味，这对于在保健食品上的应用是非常重要的 。其他学者做过相关实验， Reuscher 和 Baue17把硫辛酸载入 -环糊精中，实验结果显示可以提高硫辛酸的保质期和改善它的味道 。Byrd 等18利用聚合纤维树脂负载 ALA 达到避免在胃肠道上降解的目的 。4 展望硫辛酸的抗氧化性及其临床应用研究已经趋于成熟，以后将会有越来越多的研究会偏重于其在保健食品领域中的应用 。硫辛酸的安全性已经得到了欧洲几十年的证明，所
23、以食品应用的最大问题安全性就得到了保证 。但是其较低的生物利用度及其在体内的内源性代谢等问题还有待于通过适当载体的选择加以有效的解决和改善 。随着食品纳米技术的日益发展，研究开发新型硫辛酸脂质纳米粒并实现其在保健食品领域中的应用，将会促进硫辛酸类抗氧化剂保健食品的长足发展 。参考文献 ：1 L Packer, et al. Alpha-lipoic acid as a Biological Antioxidant. Free Radical Biology & Medicine,1995,19(2):227-2502 L Packer, et al. In Proceedings of the
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