1、河北化工医药职业技术学院教案第 1 页第八章 相转移催化技术在药物合成中的应用本 章 教 学 设 计工作任务通过相转移催化技术理论学习和实训，完成采用相转移催化技术合成药物及中间体的工作任务。学习目标1.了解相转移催化反应的原理2.熟悉常用相转移催化剂、影响相转移催化反应的主要因素3.掌握典型相转移催化技术的操作方法4.了解相转移催化技术在科研与生产中的应用与发展。学时安排课堂教学 2 学时现场教学 6 学时实训项目项目一：相转移催化剂的制备项目二：相转移催化法合成 dl-扁桃酸河北化工医药职业技术学院教案第 2 页一、相转移催化的原理 1相转移催化原理 Q XNaCQCNa X 亲核试剂进入
2、有机相，发生取代反应形成产物。 QCN CNQ1C8H17X 8H171 XXQNaCCNQNaX 2实现相转移催化具备的条件条件 1：有一个互不相溶的二相系统，其中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。 条件 2：阴离子（CN）一定要与 Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。二、相转移催化剂 1相转移催化剂的要求 具备形成离子对的条件;或者能与反应物形成复合离子。 有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。 R 的结构位阻应尽可能小，R 基为直链居多 稳定并便于回收 2常用的相转移催化剂鎓盐类、冠醚和非环多醚三大类（1）鎓盐类:
3、 中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X）应用最广 河北化工医药职业技术学院教案第 3 页催化剂 英文缩写名 催化剂 英文缩写(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H
4、33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC（2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能1C8H17 OOKlKCNC8H171NKCl18-6 CN （3）非环多醚类 非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点 聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH 聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O ）nH 聚乙二醇烷基苯醚：C3H7C6H4O（CH2CH2O ）nH 折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合 固定到载体上 “三
5、相催化”是新合成技术优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。 可用于卤化、烷基化、缩合、氧化、还原、消除、水解等。KF、KMnO4催化剂小结 鎓盐类具有适应性广（对阳离子选择性小） 、价廉，毒性小等特点，应用最广，可用于液-液、液-固体系；河北化工医药职业技术学院教案第 4 页 冠醚对阳离子的选择性大；适应性广 非环多醚类 稳定性好、合成方便等优点三、主要影响因素1催化剂的选择考虑季铵盐的水溶性与形成离子对后的脂溶性 。若（A ） 、 （B ）反应中用量相同， （A）的催化反应速率比（ B）大 3.5 倍。CHCH3N(3)2C12H5Br BrCH2CH
6、3N(3)2C12H5O(A) (B)2催化剂用量 一般在 0510%之间 ，下列情况时需增加用量： 反应中释放碘离子，并与鎓盐在有机相中紧密结合反应物活性低 反应试剂容易引起副反应 希望多官能团的反应物发生选择性的反应 3其他因素 搅拌 非均相反应，存在传质过程，搅拌良好可缩短反应时间 加水量 烷基化试剂 四、生产应用与操作技术1C-烷基化传 统：强碱催化下的无水操作新技术：采用相转移催化技术 河北化工医药职业技术学院教案第 5 页CH2NBrCH2()2CBrNaOHCNaOHCOH/2COHNaOH CNNaOHClH2(2)CH2lCH2N TEBA50%C2优点：提高收率，简化工艺操
7、作，安全生产 提高反应的选择性 CH2NRXCHNRCRRN(A) (B) ()CH3I C2H5Br C6H5CH2ClNaNH2/NH3 PTC* NaNH2/NH3 PTC* NaNH2/NH3 PTC*A 21 5 15 6 29 22B 50 89 70 90 33 50C 19 4 15 4 30 192O-烷基化（生产醚类产品）传 统： Williamson 法 新技术：PTC 法用 NaOH 水溶液季铵盐催优点：缩短反应时间、提高收率，操作简单 河北化工医药职业技术学院教案第 6 页nC4H9OPhCH2l/50%NaOH/TBAS/C6H3, 1.5h C4H9O2Phn (
8、92%)可用于硫酸二甲酯 Me2SO4/50%NaOH/TBAI3, 18h (85%)PhCH3O PhCH3O3 可制备多种酚醚，如在黄连素的生产中，甲基化一步采用相转移催化法后，避免了 Cannizaro 副反应，使收率提高了 25%，单耗降低了 37%，三废排放减少三分之一。CHOOCH3(3)2SO40%NaOH/PhTEBACHO3OCH3NaOS2CH32O需要指出： 在相转移反应中，使用碘代烷效果不好碘代烷价格高；碘离子在非极性溶剂中与季铵盐阳离子选择性地形成离子对，妨碍了生成铵的醇盐，结果使反应变慢或停止。3.应用实例 dl-扁桃酸的合成 血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等中间体传 统：NaCN 法新技术：相转移催化法（1）工艺流程河北化工医药职业技术学院教案第 7 页（2）实验室装置实验装置（实验八）（3）工业生产装置需要指出：由实验规模向工业生产推广是需要做大量的工作。河北化工医药职业技术学院教案第 8 页本次课程总结一、相转移催化原理二、常用相转移催化剂三、影响因素四、生产应用与操作技术思考与练习1.相转移催化的原理？采用相转移催化技术有何优点？2.什么情况下可应用采用相转移催化技术？ 3.查资料，了解相转移催化技术还有哪些应用。4.实际生产中，如何对相转移催化剂进行回收并实现循环利用？
