1、1,从长期病人管理角度 谈慢乙肝患者的耐药管理,哈医大二院 李树臣,2,目 录,3,HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进行复制1 cccDNA半衰期长（35-70天2)，很难从体内彻底清除，是HBV持续感染的关键因素,乙肝病毒（HBV）感染人体的特点 HBV感染难以完全根除,Ganem 76(12): 6356-6363,4,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242 Lok AS. Antiviral Therapy 2004;9:10131026 Sorrell M et al.
2、Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112,HBV infection cannot be completely eradicated due to the persistence of cccDNA in the nucleus of infected hepatocytes1Treatment with currently available antiviral agents has very little effect on cccDNA. Thus, elimination of the pool of cccDNA ultimately
3、 depends on hepatocyte turnover2From the time of initial diagnosis, optimal management of HBV infection requires a lifetime of routine monitoring3,因cccDNA持续存在于感染的肝细胞核，HBV感染不能完全根除,从确诊开始， HBV感染最佳管理要求终身常规监测,慢乙肝长期管理的必要性,现有抗病毒药物对cccDNA的效果很小， 因此清除cccDNA储存最终还需依靠肝细胞自身的更新,指南中慢乙肝长期治疗目标的达成需要长期管理,Lok ASF 50:227
4、-242,中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）,EASL指南和中国新版指南(待定稿)相继提出将“防止肝病进展”、“改善生活质量，延长生存时间”作为长期治疗目标慢乙肝管理模式也随着治疗目标的长期化和全面化发生相应的转变,指南中慢乙肝长期治疗目标的达成需要长期管理,慢乙肝患者需要至少2年以上的长期治疗,慢乙肝长期治疗的患者群体,HBeAg(+),HBeAg(-),总疗程至少2年,总疗程至少2年半,患者都至少需要2年以上的长期治疗,延长疗程的建议,指南建议：即使达到停药标准，疗程延长可减少复发,指南建议：此类患者复发率高，疗程宜延长（I类证据）,尤其需要长期治疗、
5、甚至终生治疗的患者群体： 肝硬化以及合并肝硬化的患者 高危人群：如家族史,中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）,大部分HBeAg阳性患者需长期抗病毒治疗,HBeAg阳性患者,短期抗病毒治疗 核苷（酸）类似物 1年 干扰素 6个月1年,HBeAg血清转换,未达HBeAg血清转换,20%-30%1,2,70%-80%,80%维持应答3,20%反跳3,大约80% HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约20% HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 20
6、09; 50:227-242 中华医学会感染病学分会 慢性乙型肝炎防治指南2005版 Lau et al. Liver International. 2010,Oct;512-520 中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）,停药标准：HBV DNA低于检测标准ALT复常HBeAg血清学转换上述标准达到后巩固至少1年（经过2次间隔6个月的复查）,HBeAg阴性患者,短期抗病毒治疗 核苷（酸）类似物 1年 干扰素 6个月1年,HBsAg血清转换,3%1,2,绝大部分患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅3% HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,EASL
7、 Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242 中华医学会感染病学分会 慢性乙型肝炎防治指南2005版 中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）,HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗,停药标准：HBV DNA低于检测标准ALT复常上述标准达到后巩固至少1年半（经过3次间隔6个月的复查）,1.Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283. 3. Lok
8、ASF 50:227242.,强效且持久的病毒抑制,耐药是CHB患者实现长期管理目标的障碍,长期目标,肝 脏 组 织 学 的 改 善 提高生活质量,耐药,中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）,最好选用 耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗,最好选用干扰素或 耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗,需特别注意需长期抗病毒之治疗的患者群体,慢乙肝抗病毒耐药的临床危害,12,抗病毒耐药的临床危害,13,耐药的发生减少或抵消了药物治疗的效果2 耐药可能会减少组织学获益3 发生耐药后继续用该药治疗，病毒会产生代偿性位点置换，使耐药病毒株复制能力加强，对后续药物敏感性降低或丧
9、失4,开始治疗前必须慎重考虑耐药的因素 治疗过程中应严密监察耐药的发生1,中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿） Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531 Dienstag JL et al. Gastroenterology 2003;124:105117 Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-1391,抗病毒耐药的临床危害,14,耐药的发生大大抵消了抗病毒治疗的长期获益,Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531.
10、 Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7,耐药可能阻断组织学的获益,3年 LAM治疗为多数患 者带来坏死性炎性活动的 下降及纤维化的逆转三分之二 (41/63) 的患者 于3 年随访中出现耐药,*坏死性炎症评分下降 2 分(治疗前 vs. 24 个月 LAM 治疗),组织学改善因 YMDD 突变株的出现而减少,Adapted from Dienstag JL et al. Gastroenterology 2003;124:105117,肝脏组织学改善因患者出现LAM 耐药而减少,患者比例%,1年,2年,3年,20%,40
11、%,60%,80%,100%,77%,77%,67%,56%,45%,36%,未发生YMDD变异,YMDD变异株1年,YMDD变异株2年,5年,累计耐药率80%,坏死性炎症 的改善*,耐药导致后续治疗困难,16,1,0.1,核苷初治患者,LAM耐药患者,10,48周时HBV DNA自基线的平均改变 (log10拷贝/ml),p 0.01,-4.04,-2.39,Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-1391,48周时ADV耐药突变的患者比例* (%),0,20,40,60,80,100,核苷初治患者,LAM耐药患者,18%,10/57,0/38,*N2
12、36T 或 A181T/V,拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯治疗，疗效下降，耐药率增加,p 0.01,乙肝病毒耐药对不同类型CHB患者的影响,17,Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.,乙肝病毒耐药的成本,18,耐药增加额外医疗成本,19,耐药发现后首年内的直接医疗成本，主要包括门诊与住院服务，如实验室化验及消耗品的使用等 (不计算药物成本),Cheng J, et al. Hepatol Int 2008; 2:S73(Abstract OL-095), and oral presentation at the HK-Shanghai
13、ILC 2008.,发生耐药后第1年的直接医疗成本,耐药后续治疗导致成本效益比下降,20,LVD/ADV：先使用LVD（拉米夫定）治疗，耐药后加用ADV（阿德福韦酯） ADV/LVD：先使用ADV（阿德福韦酯）治疗，耐药后加用LVD（拉米夫定） ETV：恩替卡韦单药治疗,Dan YY, et al. Hepatology International 2008;2:284-295,乙肝病毒耐药对公共卫生的影响,21,乙肝病毒DNA聚合酶基因-乙肝表面抗原基因重叠,22,Locarnini S Clin Liver Dis 2010;14:439-459,HBV基因组中，P区（聚合酶）与S区（表面
14、抗原）重叠，因此P区核苷酸的变异可以影响S区（表面抗原）的蛋白表达,Kamili S. et al. Hepatology 2009；49:1483-1491 Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2010;15:451-461,选择性HBsAg突变的产生,各种核苷（酸）类似物的选择性 HBsAg突变位点,P区（聚合酶区）突变与免疫逃逸,24,Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2010;15:451-461,公共卫生面临挑战,ADASMs：抗病毒药物相关的S基因突变，导致HBsAg抗原性的改变 ADAPVEMs
15、：抗病毒药物相关潜在疫苗逃逸突变。核苷类似物耐药，可导致HBsAg决定簇发生变异，使现行乙肝疫苗失去保护能力 耐药病毒株的传播：拉米夫定耐药乙肝病毒株传播的可能，从而改变慢乙肝的自然史，给慢乙肝防治工作造成困难,25,ADAPVEM: 抗病毒药物相关潜在疫苗逃逸突变,ADAPVEMs的公共健康意义,26,ADAPVEMs可感染初治（抗乙肝s-）个体,ADAPVEMs可感染乙肝疫苗免疫接种（抗乙肝s+）个体,Clements, J. et al 2009. Bull WHO;88:1-80,耐药病毒可避开疫苗保护 预防耐药很重要,核苷（酸）类似物治疗的慢性乙肝病毒个体,选择ADAPVEMs,慢乙
16、肝耐药管理,27,耐药管理策略,28,耐药的有效管理 是更持久病毒抑制和提高长期慢乙肝患者疗效的关键,高基因 屏障药物,Roadmap 概念,？,耐药管理策略,29,30,?,挽救治疗原则,早期进行耐药监测，针对病毒抑制不充分的患者及时调整治疗方案，早期开始行挽救治疗 病毒学突破是耐药的首要迹象，应该在仅有病毒学突破时就行挽救治疗，而不是在已经发生生化学突破时再考虑行挽救治疗 通过病毒监测早期诊断耐药及时进行挽救治疗是耐药管理的重要环节,31,现有核苷（酸）类似物耐药后挽救治疗方案,32,AASLD PRACTICE GUIDELINES Hepatology 2009;50(3):1-36,
17、 Truvada=恩曲他滨200mg+替诺福韦300mg 对病毒抑制的持续性未知，尤其在预存拉米夫定耐药的患者中 在合并HIV感染患者；缺乏非HIV感染患者的体内数据,挽救治疗的局限,33,耐药的发生导致后续药物的抗病毒能力减弱，耐药率增加，使挽救治疗非常困难单药序贯的挽救治疗方案容易导致多重耐药的发生，最后陷入无药可治的困境,Roadmap 概念,线路图预测耐药的概念,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:89097.,预测耐药的局限,36,HBV DNA检测下限不是指南所用的300copies/ml, 而是500或1000
18、copies/ml Roadmap应用于高耐药率的药物不能完全避免耐药 Roadmap仅对治疗1到2年的疗效预测，忽略乙肝的长期抗病毒治 疗策略，缺乏长期循证医学的证据 使用Roadmap必须进行多次定期的PCR检测并产生相关费用。,线路图没有规避高耐药药物的耐药风险,37,LdT和LVD治疗24周HBV DNA 1000copies/ml的患者两年耐药发生率高,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91.,38,*平均随访: 29.6个月,6个月内血清HBV DNA 水平(cp/mL),随访中拉米夫定耐药* (%
19、),0,20,40,60,80,100,8%,13%,32%,64%, 200 (n = 12), 3 log10 (n = 23), 4 log10 (n = 41), 4 log10 (n = 118),拉米夫定24周HBV DNA 水平 1000copies/ml 后续耐药仍然显著,Yuen MF, et al. Hepatology. 2001;34:785-791.,39,48周时HBV DNA水平 n = 124 HBeAg 阴性病人,基因型耐药率%,阿德福韦 192周时的耐药率,6%,49%,0,20,40,60,80,100, 3 log, 3 log,Hadziyannis
20、SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751.,ADV治疗48周HBV DNA 水平 1000copies/ml 后续耐药仍然显著,高基因 屏障药物,预防耐药策略的原则,41,使用最强抗病毒疗效的药物,选择耐药基因屏障高的药物,提高病人的依从性,预防耐药策略有助于实现CHB治疗目标,42,1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lok ASF 6:268274.,耐药管理重在预防,EASL. J Hepatology 2009;50:227242.,*除了一些LAM的研究，其它研究使用了基
21、于PCR的检测 (LLD 50 IU/mL),非头对头研究; 不同的患者人群和试验设计,HBeAg阴性,73,51,90,88,91,100,80,60,40,20,0,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,各种核苷（酸）类药物治疗一年的抗病毒疗效比较,HBeAg阳性,HBV DNA 不可测*的患者比例(%),100,80,60,40,20,0,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,39,21,67,60,74,博路定耐药发生率极低,44, 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,
22、* 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得。,恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.2%,Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151 Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578 Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. Snow-Lampart A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepato
23、logy 2009;50(4):532A Tenney DJ, et al. EASL 2009 Annual Meeting Abstract #20,45,耐药管理策略：预防优于预测和挽救,选择正确的抗病毒耐药管理策略将病毒耐药风险降至最低： 明智地选择核苷（酸）类似物初始选择核苷（酸）类药物治疗最关键 选择强效且具有高耐药基因屏障的药物作为一线抗病毒药物,Lok ASF 45:507539.,“如有可能，应尽量选用最强效且基因型耐药率最低的核苷（酸）类药物，并加强患者的依从性。”AASLD Guidelines 2009,总结,1 大部分慢乙肝患者需要进行长期治疗 2 耐药是实现长期治疗目标的障碍： 会影响长期治疗的疗效 增加长期治疗的成本 对公共卫生造成危害 3 预防耐药是最佳的耐药管理策略,Thank you!,47,
