1、胺碘酮治疗中不良反应的预防和处理来源: 中国医学前沿杂志 作者：史瑾，孙英贤单位： 入站时间：2009-09-07 11:10:00胺碘酮为广谱抗心律失常药物，能阻断钾通道，延长复极，主要用于各种室上性和室性快速性心律失常的治疗，能够有效预防和控制房颤及室颤的发生。其半衰期具有明显个体差异约2O100 天，平均 58 天，可以通过口服和静脉途径给药。过去认为该药疗效满意，尤其对于顽固性、恶性心律失常，毒性低，安全可靠，被认为是比较理想的抗心律失常药。但随着临床上的广泛使用，发现长期应用胺碘酮可以出现多种器官的毒性反应，报道胺碘酮不良反应发生率有较大差异，约 30%93%，这些差异可能是由于所治
2、疗患者的临床特点、用药剂量、严重程度、随访时间、毒副反应的定义各作者彼此不同之故。主要有心脏毒性、肺毒性、甲状腺毒性和肝功能障碍等但是，只有 10%左右的人因严重不良反应需要停药。近年来，越来越多的研究证明，小剂量胺碘酮不仅能有效的控制心律失常，而且能降低心律失常死亡率，但是仍可以引起相当的副作用。为了更好地发挥药物的疗效，防止重要器官的损害，现简要介绍其严重的不良反应及防治。1 肺毒性肺毒性是本药最严重的不良反应之一，早期研究发生率约为 2%17%1-2，新近 meta-分析表明应用小剂量（ 300 mg/d）发病率约 1%3。已有报道过敏性肺炎、肺泡性/间质性肺炎或肺纤维化、胸膜炎、闭塞性
3、细支气管炎引起肺炎的病例，多见于 4OO mg/d 的长期治疗者。据报道，长期应用此药，患者可发生肺纤维化，呈进行性发展，病程短，平均病程 35 年，预后不良，甚至死亡。其发病机制可能与药物剂量有关，也可能与对本品过敏有关所致，还有人认为本品对肺有直接损害。1.1 诊断实际上，患者在使用该药治疗期间，尤其在用药数月或数年后，出现呼吸道症状，如进行性活动后呼吸困难(劳累时尤甚)、咳嗽(痰多或干咳)、胸痛等，应注意其致肺纤维化和诱发间质性肺炎的可能性。肺部损害的主要病理改变是弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化，x 线胸片表现双侧弥漫性间质改变及广泛斑片状肺泡浸润。值得注意的是，X 线表现、肺功能异
4、常虽可提供诊断依据，但其程度与疾病的活动性并不平行。为判断病情和预后，肺活检固然可靠，但创伤大、重复性差，且在基层医院不易开展。近 10 余年来，镓扫描和支气管肺泡灌洗术被认为有一定帮助。1.2 防治凡用药期间出现呼吸道症状，不管是单纯发作或伴随一般情况恶化(如疲劳乏力、厌食、体重减轻和发热)，均应引起高度重视，对疑有致肺毒性者，即使及时停药，肺毒性仍可持续数周或数月；早期的轻度肺毒性停药可逆转，如采用糖皮质激素治疗，易于奏效。Chen 等4认为，对肺纤维化也可用血小板活化因子拮抗剂 WEB208 治疗。另外，对接受胺碘酮治疗的氧吸入者，氧浓度应尽量保持在能被充分氧合条件下的最低水平,以免出现
5、肺水肿5。总之，为了尽量减少肺毒性发生，除坚持小剂量治疗的原则外，治疗开始时有必要行胸片及肺功能检查，且坚持每 36 个月作病史重新评估、体检、胸片等复查，以便尽早确诊。必要时，及时行高分辨薄层扫描，因其敏感性优于胸片6。心房颤动行心律控制的随访研究(atrial fibrillation followup investigation in rhythm management，AFFIRM)试验表明，合并肺部疾病的患者长期服用胺碘酮，肺毒性的发生率较高，易于出现临床症状，但患者的死亡率并未因此而升高。然而，实际情况可能是这部分患者由于肺部疾病，使肺脏的储备功能下降，因此服用胺碘酮后更易出现肺毒
6、性的症状。所以，单纯胸部影像学异常和(或)肺功能异常并不能预测肺毒性的发生。然而，对于同时合并肺部疾病的患者，在治疗前个体化评价胺碘酮使用的风险与临床获益十分必要。目前，临床实践中主张使用小剂量维持( 300 mg/d)，可使肺毒性的发生率大大降低，肺纤维化发生率 1%7。此外，近年来发现本品有时可致过敏性哮喘。2 心脏毒性2.1 诊断心脏毒性的发生率约在 0.8%24%8。临床上可出现窦性心动过缓、窦性静止、室内阻滞、不同程度的房室阻滞、QT 间期延长、低血压及其他心律失常等，其中以严重窦性心动过缓(心率 40 次/分)和、度房室阻滞最为多见。窦性心动过缓时阿托品不能对抗此反应，常为发生窦房
7、传导阻滞、窦性停搏和室性心律失常的前奏，老年人因心肌和心脏传导系统有退行性改变而发生率较高。尽管胺碘酮明显延长 QT 间期，但因其不影响甚至降低 QT 间期离散度，且其心室复极呈现均一性延长等特点，所以比其它的抗心律失常药物较少引起尖端扭转型室速。但仍需要注意偶有首次低剂量口服治疗引起尖端扭转型室速者9。从血流动力学来看，胺碘酮的应用通常是安全的。据报道，静脉用胺碘酮心脏停搏及窦性心动过缓、低血压的发生率分别为 4.9%和16%10。对于手术前使用胺碘酮的患者，术后可引起与胺碘酮致心肌抑制作用有关的各种严重心脏并发症，如急性肺水肿，需要临时心脏起博治疗的心律失常，需紧急主动脉内气囊反搏术治疗的
8、血液动力学紊乱11等，值得临床医生重视，必要时术后用正性肌力药维持。2.2 治疗 出现窦性心动过缓伴逸博心律，度房室传导阻滞，巨大 u 波等，应及时停药；如情况严重或停药数天后仍未见缓解，则须按具体情况给予相应的处理。至于 QT 间期延长，本是药理作用的反应，不能作为疗效及不良反应的标准，注意排除电解质紊乱或合并用药的副反应；若 QT 间期较用药前延长超过 25%，则要提高警惕，必要时停用药物。胺碘酮不可与可致尖端扭转型室速的药物合用，包括抗心律失常药物如类抗心律失常药和索他洛尔等；非抗心律失常药如西沙必利、特非那丁、红霉素静脉剂型等；还有刺激性泻药，因其可引起低钾血症，从而增加尖端扭转室速的
9、危险。尖端扭转性室速是一种不稳定型室速，易于进展至室颤而发生卒死。一旦出现尖端扭转型室速，不宜应用抗心律失常药物，应安置起博器和补充镁，尖端扭转性室速发展成室颤时可用直流电转复。必须预防及纠正低钾血症。本品静脉或长期大剂量口服给药有时均可引起严重低血压、甚至休克。以上情况均应停药，可用升压药、异丙肾上腺素、碳酸氢钠(或乳酸钠)或起搏器治疗；注意纠正电解质紊乱。针对缓慢型心律失常的常用治疗药物阿托品，往往无法提高胺碘酮过量患者的心率。因为胺碘酮致缓慢型心律失常的作用是由于该药耗竭交感神经末梢递质，从而抑制窦房结和房室结的兴奋性和整个传导系统的传导功能，阿托品不能复活交感神经末梢递质，因而对胺碘酮
10、过量所致的心动过缓无效。异丙肾上腺素为 受体兴奋剂，可以不依赖于交感神经末梢递质，直接兴奋心肌及传导系统，提高窦房结、房室结乃至整个传导系统的兴奋性和传导性。此外，该药亦可有效地防止和治疗胺碘酮所致的尖端扭转性室速。因此，我们建议对胺碘酮过量所致的严重缓慢型心律失常或尖端扭转性室速，尤其是伴有血液动力学障碍的患者(无冠心病心绞痛等使用异丙肾上腺素禁忌证)，异丙肾上腺素应作为一线治疗药物使用。另外，关于起搏器的使用问题，对于无晕厥等血液动力学障碍的心动过缓患者，一般无须安装临时起搏器。即使心电图或动态心电图上 R-R 间期 3 秒者，只要无晕厥或阿一斯综合症发作，亦可在严密监护下观察，不一定要立
11、即安装起搏器。但对于伴有晕厥、阿一斯综合症或尖端扭转性室速发作的患者，应立即安装临时心脏起搏器，提高基础心率后，尖端扭转性室速常可自动缓解，一般无需进一步的抗心律失常药物治疗。由胺碘酮过量所致的心律失常随着体内药物浓度的下降，均能恢复原有的心律和心率，不需要安装永久心脏起搏器。由于本品半衰期长，故治疗不良反应需持续 510 天123 甲状腺毒性本品含碘量高，按每日服 400 mg 计算，则等于服碘 148.8 mg，因此可诱发甲状腺功能亢进(甲亢)或甲状腺功能减退(甲减)。长期接受碘治疗者，其发生率约在 3%10%，甲状腺功能减退(甲减)比甲状腺功能亢进(甲亢)多 24 倍7，在缺碘地区本品易
12、促发甲亢，在碘正常地区本品可促发甲减。因此，对甲状腺功能异常或碘过敏者应禁用本品。3.1 诊断 临床上，怀疑胺碘酮诱发性甲低时，血清 FT4 下降，促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）增高，FT3 和反 T3 则无诊断价值。怀疑其诱发甲亢时，FT3 升高，TSH 下降，FT4和反 T3 无诊断价值。值得注意的是，对于临床上无低甲或甲亢症状、体征，而仅有此生化变化的患者，则诊断要慎重。由于胺碘酮及其代谢物消除慢，所以异常的生化指标在胺碘酮停药后可持续数周至数月。彩色多谱勒血流成像检查13对于鉴别是发生于原有甲状腺疾病者(型)，或是发生于原正常甲状腺者(型
13、)的胺碘酮诱发性甲亢具有很好的价值，前者可见甲状腺有不同程度的血流增多，而后者甲状腺无血流增多现象。另外，新出现的心律失常，也要考虑甲状腺毒性的可能性。3.2 防治甲亢的发生也是本品治疗中的严重问题，因为甲亢可加剧心律失常，甚至导致治疗前原有的心律失常或心绞痛复发。胺碘酮诱发性甲亢一经确诊，轻者多在减量或停药后数月至 1 年内恢复；重者需要多种抗甲状腺药物，甚至需要甲状腺次切或全切手术。对型者，可用甲巯咪唑(30 mg/d)加氯化钾(1 000 mg/d)治疗。对于型者，必须用糖皮质激素治疗。在治疗过程中，如出现甲状腺毒症恶化(可能是甲状腺破坏引起)，无论型型，都应加用或增加糖皮质激素剂量14
14、。对胺碘酮诱发的重症甲状腺毒症，Dickstein 等15采用丙基硫氧嘧啶(1 000 mg/d)加碳酸氢锂(9O01 350 mg/d)治疗取得成功，且未见明显副作用，但不推荐用于轻症患者。如果原需胺碘酮治疗的疾病病情危及生命，对用药后出现甲减的患者胺碘酮可继续应用，但应加用甲状腺素。总之，为了尽量避免甲状腺功能紊乱的发生，在用药前、用药中必须进行甲状腺功能的监测，尤其对于老年人或原有甲状腺结节、甲状腺肿或甲状腺功能紊乱病史的患者。4 消化系统毒性在 GESICA 研究中，胺碘酮对消化道的副作用不常见16。大多表现为恶心，部分出现肝脏损害，表现为肝酶(转氨酶及碱性磷酸酶等)升高，一般在用药数
15、周或数月内出现。最严重的是药物性肝炎，虽然少见，但偶可致命。肝损害有三种：单项转氨酶增高，发生率约 15%5O%，与用药量正相关，停药后会自行恢复17。急性肝病，表现为黄疸或转氨酶明显增高，一般发生在胺碘酮的静脉滴注时。停药后黄疸及血清氨基转移酶水平均较前明显下降。慢性肝病，肝大及转氨酶中度升高，伴肝硬化或肝纤维化，组织学异常改变很显著,与用药剂量大或疗程长有关,并有死亡报道。所以，在用药过程中需要定期监测肝脏功能。若用药以前肝脏功能正常，用药后肝脏酶升高 3 倍，或用药前肝脏酶已升高，用药后再增高 2 倍者，除必须及时减量或停药外，还需要按病毒性肝炎处理。5 神经系统毒性神经系统毒性的发生率
16、，各家报道不一，外周神经病变发生率约 0.3%3。症状的出现与剂量相关，每天小于 400 mg 时少见。应用较大剂量( 400 mg/d)时，较易发生神经系统毒性，可表现为肌肉无力、继发性肌痛、末梢神经病变、脱髓鞘性周围神经及锥体外系病变。症状有头痛、共济失调、颤抖、记忆减退、失眠多梦等。所以，临床用药时注意监测神经系统症状和体征，必要时及时停药。6 眼毒性长期服用胺碘酮 3 个月以上者，几乎均会出现角膜微小碘颗粒沉积，与剂量及疗程有关，发生率 100%，裂隙灯下可见角膜下约 1/3 处有特殊的蓝棕色粉末样颗粒带，是胺碘酮经泪腺排出沉积于角膜所致，一般无症状，很少有视力受损，偶有眼内异物感，且
17、减量后可以恢复，也可每日双目点滴 1%甲基纤维素防治眼毒性。7 其他胺碘酮的其他副作用，过敏性皮疹及光敏感性皮炎：局部出现或布满全身，无痒感。与本品可拮抗维生素 B6，致皮肤维生素 B6 减少有关。停药后可逐渐消失，用环孢素治疗有效。对长期用药者，可有光敏性暗灰色或浅蓝色的皮肤色泽改变，停药后色素可缓慢消退，故胺碘酮治疗中忌在阳光下暴晒；骨质疏松症；胰腺炎和抗利尿激素分泌不当综合征；无菌性附睾炎等。对后三类副作用，临床上罕见，一经诊断，应立即停药并按相应疾病处理。8 总结胺碘酮的不良反应与维持量大小密切相关，应密切注意确定胺碘酮的最小维持量，从而避免或使不良反应降至最少，如果维持量为每周 5O
18、01 200 mg，不少房颤患者可有效维持窦性心律，而不良反应却明显减少。例如患者体重在 50 kg 以下，尽管所给予的负荷量和维持量都在推荐的范围内，仍然可以有胺碘酮过量的临床表现，所以对于体重较轻的患者尤其要注意用药剂量问题，不宜简单地按一般推荐剂量给药。胺碘酮半衰期长且有明显个体差异。药代动力学特点为口服后吸收及排泄均缓慢，在体内易大量蓄积，停药后作用可维持 lO45 天。负荷量给药通常在一周(几天到两周)后发挥作用。大部分碘则通过肝脏代谢由粪便排出，经肾脏排泄极少，所以允许肾功能不全的病人应用常规剂量胺碘酮。停药后药物清除需持续数月。由于本药经肝脏代谢，降低其他药的清除率，因此与其他药
19、合用时应注意调整剂量，对苯妥英钠、强心甙类、口服抗凝药等安全系数小的应加强临床监测。服用胺碘酮应经常进行监测：询问患者心律失常控制情况和不良反应的症状，有无乏力、呼吸困难或咳嗽、心悸、眩晕等。询问用药情况，可致尖端扭转性室速的药物与胺碘酮合用的情况，如奎尼丁、利多卡因、美心律、异搏定、-阻滞剂、洋地黄、地高辛、华法林等。询问是否新植入起搏器/ICD 等。经常进行体格检查：检测血压、心律、心率、甲状腺、肺啰音、肺动脉高压和左心功能不全的体征、有无神经系统的症状等；进行心电图、甲状腺功能、胸片、肺功能检查等。全麻患者有可能出现严重的并发症，如对阿托品无反应的心动过缓，低血压，传导障碍和低心输出量。
20、少数可能出现严重的呼吸系统合并症(急性成人窘迫综合症)，有时可危及生命，可能与高浓度氧相互作用有关，因此在手术前应通知麻醉师患者正在应用胺碘酮。由于胺碘酮可能诱发致命性的毒性作用，长期应用应严格监测其不良反应。参考文献1 Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring J. American Family Physieion，2003；68(11):2189-2196.2 Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli G, et a1. Practical guidelines for cli
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