1、- 1 -治疗艾滋病创新药物V9722 类 别：化学药品 1.1 类适应症：用于抗艾滋病毒剂 型：口服给药进 度：临床前研究转让方式：寻求合作开发研究背景：自从 1981 年美国报道了第一例艾滋病病人至今已有 23 年，世界各国特别是美国等发达国家投入大量人力物力研究其防治方法，在预防方面，至今尚无疗效确切的疫苗被美国 FDA 批准用于艾滋病病人。在药物方面，以艾滋病病毒复制酶为靶点，已成功地研制出艾滋病病毒的逆转录酶和蛋白酶抑制剂等作为治疗艾滋病药物，美国 FDA 已批准 22 种药物用于临床治疗艾滋病，包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）10 种，非核苷类逆转录酶抑制剂（ NNRTIs）
2、3 种，蛋白酶抑制剂（PIs）8 种及融合抑制剂 1 种。但这些药物单独治疗病人均产生不同程度耐药性，迫使人们在临床上采用联合用药的方案进行有效的治疗。例如，采用两种逆转录酶抑制剂与一种蛋白酶抑制剂联合用药，称为高效抗逆转录病毒治疗（high active anti-retroviral therapy，HAART）法，能使病人血液中的 HIV-1 载量大大降低，甚至可减少至在目前的检测手段下测不出的水平，并能够显著延长艾滋病病人的生命。作为发展中国家的中国，艾滋病患者在接受这种长期的联合用药治疗过程中很难负担得起如此昂贵的费用（美国仅艾滋病药物治疗一项费用约为 1.52.0 万美元/年） 。
3、虽然我国目前已能仿制四种艾滋病药物，艾滋病患者每人每年仍需要花费至少 45 千元人民币。因此，尽快开发我国的抗艾滋病药物对发展我国的经济，安定社会具有重大的社会效益和经济价值。抗艾滋病候选药物 V9722 是经过对人免疫缺陷病毒（ HIV）有活性的天然产物的结构修饰、优化而得到的选择性 HIV-1 逆转录酶抑制剂，是一种非核苷类抑制剂（Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI） 。经过体外抗- 2 -病毒实验，它不仅对 HIV-1 有很强的抑制作用，而且在不同细胞培养内对不同HIV-1 的毒株均有很强的抑制活性。尤其是 V972
4、2 对三个分别作用于不同靶位的最常用的临床用药，如核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI，AZT） 、蛋白酶抑制剂 Indinavir 及病毒进入宿主细胞的阻断剂亦称融合抑制剂 T-20(enfuvirtide)均有显著的协同抗病毒作用。更为重要的是 V9722 对 AZT 及非核苷类逆转录酶抑制剂的耐药病毒株仍然敏感，为今后临床联合用药确立了实验基础。V9722 在小鼠体内的药代动力学及药效学的初步研究，为临床用药提供了实验基础，可望使之成为我国首批具有自主知识产权的抗艾滋病药物，填补我国无抗艾滋病药物的空白。药理毒理学研究：1 药效学研究：小鼠腹腔注射 V9722 后血清抗 HIV-1 逆转录酶的
5、活性测定，V9722 为非核苷类 HIV-1 RT 抑制剂，两批实验结果体外抑制 HIV-1 RT 的IC50 平均为 0.5760.341gml 1 ；小鼠体内实验证明腹腔一次注射小鼠V9722（50mgkg 1 ）30 分钟后小鼠血清有显著的抑制 HIV-1 RT 作用（P0.05） ；小鼠腹腔一次注射 V9722（100mgkg 1 ） ，60 分钟后小鼠血清有显著的抑制 HIV-1 RT 作用（ P0.05） 。 2 药代动力学研究：小鼠口服 V9722 后血浆药代动力学测定及通过 V9722 标准曲线、V9722 血药浓度测定，以及 V9722 血浆药代动力学参数计算得出结论：1)
6、22 口服给药后 5 分钟血中即可测到原型药，达峰浓度为 0.538 ugml1 ， 达峰时间为 0.281h, 吸收 T1/2 为 0.063 小时，消除 T1/2为 1.178h, 药代动力学符合一室模型及一级动力学消除规律。2) 上述初步结果提示，V9722 口服给药后吸收和达峰均较快，血中可测到一定浓度的原型药。药时曲线面积（AUC） 和表观分布容积（V/F）结果提示体内可能分布较广。目前药代研究建立的 HPLC 分析方法可基本满足临床前药代研究的要求。3 毒理研究： 完成小鼠急性毒性试验。 D50（小鼠）口服 673-73 mgkg1 ，腹腔注射 525mgkg1 。V9722 的致
7、突变试验（Ames test）为阴性。- 3 -综上所述，V9722 在不同细胞内对 HIV-1 不同毒株均有抑制活性，尤其突出的 V9722 本身为非核苷类逆转录酶抑制剂，它与蛋白酶抑制剂（ Indinavir） 、病毒进入细胞阻断药（T-20）及其它逆转录酶抑制剂（AZT ）均有显著协同抗病毒作用，为临床联合用药奠定了实验基础。目前，HIV 的临床治疗最棘手的问题是耐药变株，是治疗失败的主要原因。V9722 对 AZT 及非核苷类逆转录酶抑制剂耐药株仍敏感，且对常见的 Y181C 株敏感是其特点。根据以上抗病毒试验结果可以确定 V9722 为抗艾滋病候选药，值得进一步开发为我国首批具有自主
8、知识产权的治疗艾滋病药物。项目特点及创新之处：1 创新点与特点（1）V9722 是中国医学科学院药物研究所抗病毒研究小组与医药生物技术研究所病毒室经 6 年多的研究，发现的新抗艾滋病侯选药物，是一个抗 HIV 天然产物的衍生物，在体外对 HIV-1 RT 有较强的抑制活性，同时发现在不同细胞内对不同 HIV-1 毒株（包括耐药株）均有显著活性，尤其是它对三个分别作用于不同靶位的临床用药均有显著的协同抗病毒作用，为进行临床联合用药提供了实验基础。V9722 属于非核苷类逆转录酶抑制剂，可望成为我国首批具有自主知识产权的抗艾滋病药物。（2）当前抗 HIV 临床药物最大的问题是耐药，因耐药性降低疗效
9、，病情复发，治疗失败，国际上致力于寻找抗耐药新药及不易产生耐药的新药。V9722对常见 HIV 耐药 Y181C 突变抑制效果比野株强 25 倍（使 IC50 由 4.65M 降到0.185M ） 。最近我国卫生部已宣布将对农村 HIV 感染者提供免费治疗，随着抗 HIV 药物应用普遍展开，耐药产生是必然趋势。V9722 有此特性，为联合用药，克服耐药提供了良好基础。2 知识产权（1）V9722：有关抗艾滋病病毒作用已于 2001 年 6 月向中华人民共和国国家知识产权局申请了专利，专利申请号：01129601.1；2005 年 5 月 11 日已获得中华人民共和国国家知识产权局颁发的发明专利证书，证书号第 207923，发明名称：四环香豆素类化合物在制备抗艾滋病毒类药物中的应用。（2）有关 V9722 抗艾滋病病毒类药物的应用及联合用药，已于 2003 年 6 月向- 4 -中华人民共和国国家知识产权局申请了专利，专利申请号：03142512.7。（3）2003 年 8 月 19 日经国家知识产权局专利检索咨询中心查新检索报告显示，没 有 找 到 V9722 用 于 治 疗 艾 滋 病 、 病 毒 性 疾 病 及 细 菌 性 疾 病 的 用 途 ， 具 有 新 颖性。
