1、下丘脑功能的研究进展 浙江大学医学院 梁华为 Email: ,下丘脑（hypothalamus）的解剖结构,位于大脑腹面、丘脑的下方， 约重4 g,下丘脑在脑基底部的标志 正中隆起 (median eminence) 视交叉(optic chiasm) 乳头体 (mammillary body),Pons,分区 前区：视前区（preoptic region）、视上核（supraoptic nuclei）、视交叉上核（suprachiasmatic nuclei）、室旁核（paraventricular nuclei）、下丘脑前核 内侧区：腹内侧核（ventromedial nucleus）、背
2、内侧核、结节核、弓状核（arcuate nuclei）、结节乳头核 外侧区：下丘脑外侧核（lateral nuclei）、内侧前脑束（medial forebrain bundle） 后区：下丘脑后核（posterior nuclei）、乳头体核（mammilary body nuclei）,传入纤维（afferents） 皮层 (cortex) 内脏 (visceral) 嗅觉 (olfactory) 视觉 (visual) 躯体感觉 (somatosensory) 听觉 (auditory) 边缘区 (limbic area),Hypothalamus,Spinal Cord Crania
3、l Nerves,Reticular Nuclei,Hippocampus,Amygdala,Septal,NAcs,传出纤维（efferents） 正中隆起 (神经内分泌小细胞发出) 垂体后叶 (神经内分泌大细胞发出) 影响神经内分泌反应脑干和脊髓的交感、副交感节前神经元 影响自主神经功能,杏仁核（ amygdala ） 终纹（ stria terminalis ） 导水管周围灰质 (PAG) 丘脑内脏感觉区 脑岛（ insular cortex ） 脑干 (如NTS, 臂旁核等) 影响各种行为反应,下丘脑的功能 (Functions of the Hypothalamus),调节体温 调节
4、摄食行为与消化道活动 调节水平衡 调节心血管活动 调节内分泌活动 控制情绪反应 调节免疫反应 与睡眠的关系 与生物节律的关系 与性行为、生殖过程等功能的关系,调节体温 (Temperature Regulation),体温的调节方式 行为性体温调节 自主性体温调节 人的耐寒耐热能力,下丘脑在体温调节中的作用 视前区-下丘脑前部 (preoptic and anterior hypothalamic region, PO/AH) 体温调节中枢整合的关键部位 破坏PO/AH区，体温调节反应明显减弱或消失 PO/AH区即能感受局部温度的微小变化，也能对传入的温度信息进行整合而引起相应的体温调节反应
5、致热原能直接作用于PO/AH区的温度敏感神经元引起体温调节反应 体温调定点（set point） 指机体设定的一个温度值,调节摄食行为与消化道活动 (Regulation of Feeding Behavior),对摄食行为的双重控制下丘脑外侧核（lateral hypothalamic nucleus） 损毁 进食减少，体重减轻 摄食中枢 (feeding center) 下丘脑腹内侧核（ventromedial hypothalamic nucleus） 损毁过量进食，肥胖 饱中枢 (satiety center),血糖水平对下丘脑活动的影响 血糖摄食中枢神经元放电，饱中枢神经元放电 糖尿
6、病人：饱中枢利用 损毁下丘脑影响的可能是体重的调定点，而非摄食量本身 破坏腹内侧核的动物，在体重增加一段时间后，摄食量即维持稳定，体重也停留在新的水平，不再继续增长 破坏外侧核的动物，在恢复主动进食已经很长时间后，体重却一直维持在较正常对照组为低的水平。但预先减轻动物的体重，手术后不食和食欲丧失的期限明显缩短或者根本不出现,下丘脑食欲调节网络 组成 下丘脑腹内侧核、腹外侧核、背内侧核、室旁核、下丘脑外侧区及弓状核等 弓状核 (ARC) 神经元能产生各种食欲调节信号 该部位缺乏血脑屏障，是与血循环中的瘦素(leptin)、胰岛素、性激素等外周信号直接交流的重要部位,下丘脑腹内侧核 (VMN)及外
7、侧核 (LH) 是接受、整合与传递能量代谢信号的信息中转站 VMN损伤能够产生迅速持久的食欲亢进与体重增加，向该部位注射微量神经肽Y (NPY)，加兰肽 (galanin)，GABA以及瘦素也能达到促/抑食欲、增/减体重的目的 LH则位于VMN背侧部，是产生黑素浓集激素、食欲素(orexin)，以及谷氨酸的部位，因此是一个摄食促进中枢。正常情况下，LH接受来自VMN的食欲抑制信号，损伤后导致暂时性食欲亢进与体重增加,背内侧核（DMN） 主要是调节能量代谢的后备力量 DMN电损伤仅产生轻微的摄食行为紊乱，DMN中少量存在的NPY能神经元禁食后表达不增加，但在VMN损伤、泌乳时增加数倍 DMN能够
8、接受ARC NPY能神经元的投射，是leptin与NPY相互作用的位点之一,室旁核（ PVN ） 是下丘脑发挥摄食调节作用的主要核团，是整合能量代谢信号的重要中枢 向PVN投射的神经纤维形成密集的神经束，呈扇状排列在第三脑室顶部的两侧， PVN内注射微量各种促食欲物质以及抑制食欲的leptin与促肾上腺皮质激素释放激素均能发挥各自的作用,下丘脑食欲促进信号 神经肽Y (NPY) 是迄今发现的作用最强的促食欲信号 下丘脑内主要分布在ARC，少部分分布于PVN，DMN等区域。下丘脑外食欲调节相关的NPY神经元则主要分布在脑干，并投射到下丘脑 在饥饿、禁食、泌乳等能量需求增加时，总伴随着ARC -P
9、VN轴NPY信号的增强，并随着进食进行性降低。如果此时撤除食物，NPY保持在高分泌状态，提示NPY参与了摄食的启动与维持 持续中枢灌注NPY可在啮齿类动物复制出特征性的夜间阵发性进食模式，提示正常大鼠夜间阵发性进食正是NPY释放增加的结果,内源性阿片样多肽 (EOP) 是下丘脑中另一类与食欲调节相关的信号物质，主要包括-内啡肽、脑啡肽和强啡肽 其刺激进食的作用平和而短暂 黑素浓集激素 可能参与了NPY对食欲与体重的调节 一般认为它是一种快速、弱效的食欲促进物质。虽然一次用药并不影响24小时总摄入量，但反复注射则能在数天内增加进食,-氨基丁酸 (GABA) 是作用比较明确的氨基酸类食欲调节相关信
10、号 GABAA受体内源性激动剂可以有效抑制促黑色素细胞激素(-MSH)的释放 下丘脑PVN，DMN，VMN等注射微量GABAA受体激动剂则能在50分钟内刺激进食,加兰肽 (galanin) 即使在饱食情况下，galanin也能激发大鼠的进食活动。其作用可能机制：(1) NPY-galanin - -内啡肽通路。galanin神经元在ARC、PVN与NPY能神经元存在直接联系，可能部分介导了NPY的促食欲作用(2) galanin - NE路径。 galanin能够刺激PVN释放NE。2 受体拮抗剂预处理则能影响galanin的功能，因此由脑干释放到PVN的NE也能介导galanin部分生物学效
11、应,食欲素 (orexin) 合成于下丘脑腹外侧核，分布局限，功能专一 调节摄食 大鼠脑室内注射orexin，可明显促进大鼠进食，并呈剂量依赖性反应。orexin刺激的摄食反应只发生在大鼠正常休息的白天，而且orexin对摄食的刺激并不是增强醒觉状态的结果 能量平衡 脑室内注射orexin能增加鼠代谢率 下丘脑前orexin原过度表达时，鼠代谢率增加，体重减轻。前orexin原被破坏后，动物表现出能量代谢率降低,厌食信号 促肾上腺皮质激素释放激素CRH 主要由下丘脑PVN的小细胞合成，是一种多效性的神经肽，可以减少动物进食，尤其是夜间进食及禁食后诱发的进食行为 脑室内或PVN注射微量CRH也可
12、抑制NPY诱发的进食，而其拮抗剂-螺旋CRH(9 -41)则仅能减弱在PVN部位微注射CRH所产生的抑制进食作用，提示与食欲调节相关的CRH受体仅局限于PVN分布 CRH显著降低体重的作用可能是通过增强交感神经活性、促进能量消耗与脂质分解的机制所致，与进食无关,促黑激素MSH 是有效的食欲抑制信号，主要通过黑皮质素MC4型受体(MC4-R)发挥作用。其激动剂的中枢运用能够有效抑制NPY诱导的小鼠进食 刺鼠（一种常染色体隐性遗传的肥胖小鼠）：其肥胖的发生正是由于异位表达的刺鼠蛋白竞争了MC4 -R，使-MSH无法发挥食欲调节作用所致,瘦素 (Leptin) 是血浆中由脂肪细胞分泌的一种蛋白质产物
13、，主要通过其短胞浆OB-Ra受体介导透过血脑屏障在下丘脑发挥能量代谢负调控作用，是机体能量贮存状况的一项较敏感的指标，其中枢应用则可产生明显抑制动物进食、降低体重的作用,调节水平衡 （Water Regulation）,水的摄取与排出 渴中枢 （thirst area）的兴奋及心理因素 抗利尿激素（antidiuretic hormone, ADH）的作用使集合管上皮细胞对水的通透性增高,调节心血管活动,电刺激下丘脑后区、外侧区、内侧区 BP、HR 电刺激下丘脑前区 BP、HR 调节自主神经功能 调节AVP的合成与释放 参与调节压力感受性反射 参与调节内脏感受器引起的心血管反射 与延髓心血管调
14、节中枢的联系,调节内分泌活动 (Endocrine Hormone Regulation),视上核、室旁核的大细胞神经元 血管升压素（vasopressin/ADH） 催产素（oxytocin） 下丘脑促垂体区的小细胞神经元调节性多肽 促甲状腺激素释放激素TRH，促性腺激素释放激素GnRH，生长激素释放激素GRH，生长激素释放抑制激素GIH，促肾上腺激素释放激素CRH，催乳素释放因子PRF，催乳素释放抑制激素PIH，促黑激素释放因子MSF，促黑激素释放抑制因子MSIF,控制情绪反应,下丘脑是控制发怒反应的重要部位 切除大脑皮层，或刺激下丘脑穹隆周围部位和腹内侧核 假怒（sham rage） 损
15、毁下丘脑外侧区 动物变得很平静 刺激下丘脑内侧区 动物极易激动并富于进攻性,下丘脑参与防御反应 刺激下丘脑腹内侧核 一系列交感神经活动增强的防御性反应 刺激下丘脑外侧区 攻击性行为 刺激下丘脑背侧区 逃避性行为 下丘脑参与精神活动的调节 人下丘脑损伤可出现狂躁或抑郁,下丘脑是情感性内脏、躯体活动的高级中枢 整合各种传入，通过调节内脏反射回路，作用于自主神经系统，调节情绪性生理表现 将内脏活动与其他生理活动联系起来，调节内分泌和内脏活动以及情绪性反应的体温、营养摄取、水平衡等重要生理过程,调节免疫反应,下丘脑前部与后部 免疫反应增强区（immune response inhibiting reg
16、ion, IRIR） 下丘脑中部 免疫反应抑制区（immune response enhancing region, IRER）,调节途径 通过植物神经系统影响免疫系统的活动 交感神经：免疫抑制 副交感神经：免疫增强 通过神经内分泌系统调节免疫反应 皮质醇、性激素、儿茶酚胺（） 生长激素、甲状腺激素、胰岛素、Ach（+）,与睡眠的关系,外侧下丘脑和中脑背侧受损引起持久的睡眠 上行激活系统的两条主要通路,从上位脑干上行到丘脑，负责激活丘脑的中继神经元 起自上位脑干和下丘脑尾部里的单胺能神经元细胞，不通过丘脑，而是激活外侧下丘脑部和基底前脑处的神经元细胞，进而激活大脑皮质细胞,视前区损伤抑制睡眠
17、视前区的ventrolateral preoptic nucleus (VLPO)神经元细胞含有抑制性神经递质促生长激素神经肽和GABA，它们在人体入睡时会首先被激活 VLPO细胞受损会明显减少REM睡眠和NREM睡眠,与生物节律的关系,日节律 指周期约为24小时的生物节律 基本特性 内源性 协同性 日节律定时系统的组成 光感受器和传导光协同信息的视觉传入通路 产生日节律振荡的起律器 连接起律器和效应器的传出通路,视交叉上核（suprachiasmatic nuclei，SCN）是日节律定时系统的主导起律器 SCN是视网膜光信息传导纤维视丘束在下丘脑的终止部位 损毁SCN 动物日节律的丧失 S
18、CN具有自主产生日节律的能力 将胎体SCN移植到因SCN损毁而丧失日节律的动物，可恢复其日节律活动，且其活动周期属性来自供体，而非受体本身,与性行为、生殖过程等功能的关系,下丘脑是重要的性生理活动中心 下丘脑前区（视前核、视上核、室旁核等） 损毁 性驱动力减弱 刺激 性欲亢进（hypersexuality） 性中枢（ sex center ） 调节机制 通过下行通路经交感、副交感神经传出途径，调节性器官的活动 通过神经内分泌途径（垂体激素），控制性生理活动,下丘脑与同性恋的关系 下丘脑视交叉上核(SCN)：同性恋的SCN比异性恋的大且长 SCN形态上的差异影响了血管升压素(AVP)能神经元的数
19、量，使得中枢AVP能系统出现性差，雄性终纹床核(BST)和杏仁内侧核(MEA)中有数目较多的AVP能神经元和较密的AVP神经纤维投射，雌激素通过ER或ER作用影响AVP的合成与释放，进而影响与AVP有关的行为，例如配偶选择、社会识别、生殖行为、攻击行为等，使得同性恋与异性恋相比表现出某些行为上的差异 男性同性恋下丘脑前部的第三裂缝核(INAH-3)和男性异性恋相比较小，但女性没有显示出这种差异,下丘脑综合征（hypothalamus syndrome）,由多种病因累及下丘脑所致的疾病，主要临床表现有内分泌代谢功能失调，植物神经功能紊乱 病因 先天性 生长激素缺乏（伴有或不伴有其他激素缺乏） 促
20、黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）缺乏 性幼稚色素性视网膜炎性发育不全综合征（Laurence-Moon-BiedIe syndrome) 肿瘤 下丘脑 颅咽管瘤，松果体瘤，脑膜瘤，视交叉神经胶质瘤，其它内肿瘤 垂体 鞍上肿瘤 感染 脑炎、结核病、梅毒,肉芽肿 结节病，汉-许-克病（Hand-Schuller-Christian disease)，嗜酸细胞肉芽肿，多系统性肉芽肿 血管病变 产后垂体前叶功能低下，颈动脉或颅内动脉瘤，蛛网膜下腔出血，垂体卒中，脑动脉硬化，脑栓塞，脑溢血 机械压迫 各种原因的脑积水 医源性 放射治疗，神经外科手术 创伤 颅脑外伤 功能性 神经性呕吐，多食、厌食，
21、闭经，阳萎，甲状腺功能低下，肾上腺皮质功能低下,临床表现,体温调节障碍 病变在下丘脑前部或后部时，可出现体温改变 低热：一般在37.5左右 体温过低：体温可降到36以下 高热：可呈弛张型或不规则型，一天内体温多变，高热时对一般退热药无效 变异体温（poikilothermia）,多食肥胖或顽固性厌食消瘦 病变累及腹内侧核或结节部附近，病人因多食而肥胖，常伴生殖器官发育不良，为进行性肥胖，脂肪分布以面部、颈及躯干最显著 病变累及下丘脑外侧，腹外侧核时有厌食、体重下降、皮肤萎缩、毛发脱落、肌肉软弱、怕冷、心跳缓慢、基础代谢率降低等,水平衡的调节障碍 病变损害视上核、室旁核或视上核-垂体束，均可引起
22、尿崩症 如果下丘脑的口渴中枢受累，可引起液体摄入减少，可导致脱水和血清钠、氯的升高，可为补足液体和血管加压素所纠正,内分泌功能异常 垂体激素分泌不足 当垂体柄被阻断后，除PRL外的任何垂体激素均可缺乏或不足，常见的有尿崩症和伴有高泌乳素血症的性腺功能低下 垂体激素分泌过多 CRH分泌过量是Cushing disease的病因。较早地分泌过多的GnRH，可以导致真性青春期早熟 激素节律性分泌失常 ACTH, GH, PRL, LH与FSH均可因下丘脑疾病失去分泌的固有节律 青春期发育异常 下丘脑后部的疾病能消除对垂体分泌Gn的抑制作用，导致青春期性早熟。下丘脑疾病也可引起青春期延缓,植物性神经系
23、统功能障碍 心律失常、头痛与视野缺损、多汗或少汗、手足发绀， 瞳孔散大或缩小、或两侧大小不等，血压不稳,睡眠异常 发作性睡病，最为常见，每次发作持续数分钟至数小时不等，难以抗拒 深睡眠症可持续睡眠数天至数周，可叫醒进食，排尿，而后又入睡 发作性嗜睡贪食症，可持续睡眠数小时至数天，醒后贪食，多肥胖 夜间顽固性失眠,精神障碍 下丘脑腹外侧核及视前区病变时可产生行为与精神异常，患者多有行为动作减少，甚至终日静坐不动。常伴有定向力障碍，喜怒无常，幻觉等,性功能障碍 性欲减退，月经失调，闭经不育，阳萎，性早熟，以及发育延迟等表现 可能因下丘脑垂体纤维受损影响垂体前叶促性腺激素释放，或下丘脑脊髓纤维受损影响调节脊髓各中枢活动，而改变性功能活动,下丘脑周期性疾病 下丘脑性癫痫 由下丘脑机能障碍引起植物性血管运动障碍并伴意识中断和肌肉抽搐 Wolff周期发放综合征 周期性发作高热、呕吐、体重减轻、高皮质醇血症，氯丙嗪有效 下丘脑性肌无力,复习题 试述下丘脑的食欲调节网络,
