1、,常见抗真菌药物的比较,南昌大学第一附属医院,2,发病率上升 预后严重病死率高(病死率念珠菌40，侵袭性曲菌病50100) 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高 少见的真菌感染增多(足根霉菌属、镰刀菌属等)治疗困难 诊断困难 现有的抗真菌药品种少，疗效不满意，毒性大,深部真菌病目前存在的问题,深部真菌病的诊断,确诊 深部真菌感染的临床表现 组织病理学检查真菌(+) 及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)真菌培养(+) 拟诊 基础疾病 深部真菌感染的临床表现 一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检 特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖) 经验治疗 粒减发热
2、，免疫缺陷者化疗,两性霉素B,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,卡泊芬净,伏立康唑,脂质体两性霉素B,1950,1960,1970,1980,1990,2000,抗真菌药物的发展史,氟胞嘧啶,抗真菌药物的作用机制,核酸类似物 氟胞嘧啶,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角固醇 多烯类 唑类,真菌细胞膜的 磷脂双层结构,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂：棘白霉素,细胞核,抗深部真菌药(1),抗深部真菌药(2),优点 抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药缺点 蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾
3、、血 液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌),多烯类两性霉素B,抗真菌作用与两性霉素B同 在体内迅速为RE系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织 肾毒性低 某些含脂制剂的即刻反应较轻 适应证：深部(系统性)真菌感染 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 经两性霉素B常规制剂治疗无效者,含脂两性霉素B,两性霉素B及三种含脂类制剂,两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较,优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好， 对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，
4、炎症时可达血浓度的5090 缺点 不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品易引起耐药性抗真菌谱较狭,氟胞嘧啶,主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成 咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,吡咯类药物,三种吡咯类的特点比较,胶囊：口服吸收差(约37)，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-20h主要在肝内代谢(P4503A4)，尿排出原形药1%，CSF内浓度低 口服液：以羟丙基环糊精为助溶剂，10mg/ml，环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出，与胶囊剂不可相互换用口服吸收55，Tmax5h，Cmax 127ug/ml,
5、t1/2 20h 注射液：以环糊精助溶，静滴时需溶于0.9%Nalc液，不可用葡萄糖液，静滴时须新鲜配制，滴1h,伊曲康唑(1),胶囊深部真菌病(皮炎芽生菌，组织胞浆菌，曲霉)200400mg/d，分12次指甲癣 200mg Bid7d，间隔3周，重复7d趾甲癣 200mg/d12W 口服液粒减发热经验治疗，iv口服液，剂量同上咽部念珠菌病200mg/d1-2周，耐氟康唑菌株100mg Bid24周或更长(因易复发)食道念珠菌病100mg/d 3周或症状消失后2周,伊曲康唑(2),注射剂皮炎芽生菌(肺内，肺外)组织胞浆菌(非脑膜病变)，曲霉(肺内，肺外，两性B无效或不能耐受者)200mg Bi
6、d4剂，继200mg/d,iv不超过14d，继口服胶囊至少3个月 粒减发热经验治疗及危重深部真菌病200mg Bid iv4剂，继200mg qd，共14d继以口服液200mg Bid直至粒减缓解，总疗程不超过28d,伊曲康唑(3),几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC90 mg/L), = ,作用机制抑制真菌细胞膜中的14甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成 抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg在肝中经CYP2C9，CYP2C19， CYP3A4代谢本品不能经透析清除 尿排出7888(原
7、形5%)，粪1827,伏立康唑(1),2001年已批准上市 剂量 口服40kg 6m/kg(或400mg)2次，相隔12h， 继以3mg/kg(200mg)q12h40kg 6mg/kg(400mg)2次,相隔12h,继以100mg q12h静滴 6mg/kg(400mg)2次，相隔12h，继以200mg q12h 如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量： 适应证 侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者 不良反应 主要为视觉异常(12%)肝功能异常13.2%和皮疹(18.4%)其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用
8、口服，严重肝功能减退者减量,伏立康唑(2),老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量 注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐2.5mg%或肌酐清除率30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值 轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能 与环孢素和他克莫司合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度 苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量 本品不宜与延长QT间期的药物同用,伏立康唑的注意事项(3),为第二代三唑类抗真菌药，作用机制与三唑类同 为广谱抗真菌药，对念珠菌属、新形隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织
9、胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科菌均有良好作用本品对光滑念珠菌，克柔念珠菌及对Flu,Itr耐药的念珠菌作用差 对念珠菌属为抑菌剂，但对新形隐球菌和曲菌属具杀菌作用，作用优于Echinocandins（棘白菌素类） 口服制剂，成人200mg4/d或400mg2/d，目前在期临床试验中 初步临床试验显示患者耐受性好,Posaconazole(泊沙康唑),几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(2),=,唑类药物的作用机制,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2008) 27:327334,25,伊曲康唑,氟康唑,伏立康唑,26,三唑类药物的抗
10、菌谱,Adapted from P.Donnelly,2001,27,伊曲康唑与两性霉素B同样有效,且更安全,2001年欧洲10国60家血液肿瘤中心随机、对照、开放研究,Boogaerts et al 2001 Ann Intern Med 135: 412-22.,28,伏立康唑与两性霉素B 在治疗粒细胞缺乏肿瘤病人中的对比,结论：伏立康唑劣于脂质体二性霉素B,实验1 (Walsh 2002) 比较伏立康唑与脂质体两性霉素B对于粒细胞 减少伴不明原因发热 (怀疑真菌感染) 的肿瘤 患者进行经验性治疗(849名患者，58名死亡),2008 The Cochrane Collaboration.
11、 Published by JohnWiley & Sons, Ltd,FDA未批准伏立康唑作为粒细胞减少患者的 经验性抗真菌治疗的适应症,29,2008 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd,实验2 (Herbrecht 2002) 比较伏立康唑与两性霉素B治疗确诊 (39%) 和临床诊断 (61%) 的侵袭性 曲霉菌感染 (391名患者，98名死亡),结论：对曲霉菌的治疗,伏立康唑和两性霉素B对照研究的临床试验设计存在缺陷，证据不足,伏立康唑组平均治疗77天,两性霉素B组平均治疗10天,伏立康唑与两性霉
12、素B 在治疗粒细胞缺乏肿瘤病人中的对比,30,主要代谢酶CYP2C19 具有基因多态性影响 同种族内强代谢与弱代谢者血药波动相差14倍 不同种族间强与弱代谢比例差异大,主要代谢酶CYP3A4 无基因多态性影响 群体药代动力学行为变异小 不同种族间代谢行为差异小,伏立康唑,伊曲康唑,血药浓度个体差异大 疗效不稳定 药物相互作用、不良反应难以预测,血药浓度相对稳定 疗效稳定 药物相互作用明确,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 2006, p. 15701572,31,IFI经验性治疗的荟萃分析,32,伏立康唑的安全性血药浓度波动大,33,伏立康
13、唑的安全性肝毒性,34,伏立康唑的安全性心脏毒性,35,伏立康唑导致接合菌感染报道日益增多,American Society for Microbiology, 2003:452；Clin. Infect. Dis. 2004;Clin.Infect.Dis.2005; Eur. J. Pediatr. 2005. 164:231235; Br. J. Haematol. 2005. 129:2.The Journal of Infectious Diseases 2005; 191:135060；Bone Marrow Transplant. 2007,36,13个癌症中心，接受HSCT或强
14、化治疗的血液肿瘤患者 接合菌感染临床诊断（根据组织或细胞学检查），参照EORTC/MSG标准 58例感染患者：92伏立康唑应用于初次或二次预防，至少7天8伏立康唑应用于经验性治疗（可疑性曲霉感染） 结果：总死亡率73 结论：1）伏立康唑是发生接合菌感染的危险因素2）接合菌感染经常是致死性的3）伏立康唑不能被不加选择地应用在非适应症,接受HSCT或强化治疗的恶性血液病患者应用 伏立康唑后突破性的接合菌感染,Bone Marrow Transplant. 2007 Apr;39(7):425-9.,37,唑类药物对接合菌的MIC值,伏立康唑对接合菌近乎天然耐药 伊曲康唑对接合菌MIC值远低于伏立康
15、唑,不易诱发接合菌感染,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2002, p. 1581-82,38,唑类抗真菌药物的作用机制相同；伊曲康唑和伏立康唑抗菌谱相似 伊曲康唑在多项研究中提示疗效相似或优于两性霉素B，被FDA批准用于粒减伴发热疑为IFI经验性治疗，伏立康唑未被批准此适应症 伏立康唑的主要代谢酶CYP2C19具有基因多态性影响，血药浓度波动个体差异大，易引起多种不良反应 伏立康唑导致接合菌感染的报道日益增多，而伊曲康唑对接合菌MIC值远低于伏立康唑,不易诱发接合菌感染,三唑类药物比较,39,Echinocandins（棘白菌素类）,为一
16、种新型抗深部真菌药 抗真菌作用：对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用 实验感染中亦有效对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效 作用机制 为真菌细胞壁成分1，3D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁与其他抗真菌药无交叉耐药 正常人及患者中给药后耐受性好,Echinocandins （棘白菌素类）,本品对曲菌属(烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉)及念珠菌属(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、缓热带念珠菌、热带念珠菌均有抗菌作用。本类药物的标准化药敏试验方法尚未
17、建立 本品对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌株有作用 药代动力学：口服不吸收，静滴后t1/2 9-11h，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41(原形1.4%)，粪便中34,Caspofungin(卡泊芬净 cancidas)(1),临床试验：52例经其他抗真菌药治疗失败的侵袭性曲菌病，有效率50(26/52)，肺曲菌病47(21/45)，肺外曲菌病28(5/18)与标准疗法侵袭性曲菌病比较：有效率本品41，标准疗法17(35/206) 适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者念珠菌口咽炎及食道炎 剂量：第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg)
18、 每日最高剂量不超过100mg。本品不可用糖水稀释。本品不能透析清除 不良反应：发生率1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等,Caspofungin(卡泊芬净) (2),轻度肝损者剂量不变，中度肝功能损害，负荷剂量不变，维持量每日35mg. 严重肝损者不宜用 注意事项：本品不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高；本品可通过胎盘、孕妇禁用，乳妇用药应暂停授乳；18岁以下儿童不宜用；肾功能减退老年患者(65y)及轻度肝功能损害者不需调整剂量 本品对肝内细胞色素P450(CYP3A4)酶系无
19、影响，亦非该酶的底物。与他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血浓度减低26，故两者合用时应监测其血浓度及调整剂量。 伊法韦仑Efavirenz、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英那、卡马西平与本品合用或先后应用时可使本品血浓度降低。如合用时本品剂量应增加至每日70mg。,Caspofungin(卡泊芬净) (3),米卡芬净(FK463) 对白念珠菌(包括Flu-S, Flu-R)、热带念珠菌、球拟酵母菌、克柔念珠菌作用强，但对近平滑念珠菌作用较差，对曲霉菌具抑菌作用；对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌无效 实验动物中对念珠菌属、曲菌感染有效，优于氟康唑、伊曲康唑,药代：t1/2 10
20、-16h 尿排出1%, 分布容积 0.25-0.27L/kg, 多剂给药后蓄积系数1.5 念珠菌食道炎 成人50100mg/d 曲菌感染 成人50-300mg/d 静滴，疗程最长284天耐受性好，本品可单用或与其他抗真菌药联合,有口服及静脉制剂，现进行期临床中 对念珠菌属作用强，对部分菌株有杀菌作用，优于Flu, Itr, 5Fc及两性B 但对近平滑和高里念珠菌的作用稍差，对曲菌属及卡氏肺孢菌亦有作用 对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差 成人首剂50mg，继以25mg qd 静滴，或首剂70mg qd，继35mg qd静滴,阿尼芬净n(Ly303366,Ver-
21、002,V-echinocandin),卡泊芬净MIC值高低与治疗效果的不统一性。 卡泊芬净药物浓度与MIC值关系的矛盾性，体内效果有待研究,棘白菌素类抗真菌药物治疗的新问题,47,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 36163623,卡泊芬净MIC值与治疗效果无相关性 分离菌株MIC值高（2g/ml）的患者比MIC值低（1g/ml）的患者治疗效果好,48,With Candida species, the result is a low MIC (typically 0.5 g/ml), and fungicidal a
22、ctivity at or very close to the MIC (5).However, many isolates of Candida are able to grow at some caspofungin concentrations higher than the MIC (11), which we have termed the paradoxical effect. The frequency of this phenomenon is 21% of 76 Candida albicans isolates (4; D. A. Stevens, unpublished)
23、. The cause of the paradoxical growth was not mutations in resistance-associated regions of the -1,3-glucan synthase complex, selection of a resistant subpopulation, or destruction of the drug, but the mechanism remains unelucidated (12). We proposed that the gene(s) is promptly activated by the pre
24、sence of high caspofungin concentrations (11, 12), and speculation on the mechanism included “compensatory upregulation of synthesis of another wall component” (11).,部分白念菌株在卡泊浓度接近MIC时受抑，高于MIC时又生长。 1，3葡聚糖含量下降81%；壳多糖含量上升898 可能机制：细胞壁另一成分合成上调的补偿机制,卡泊芬净：药物浓度药效的 不统一现象（ Paradoxical Effect ）,49,The paradoxi
25、cal effect has been increasingly observed at high concentrations of caspofungin in Candida and Aspergillus isolates in vitro (1, 2, 4, 1216) and in vivo (4, 17). It has been estimated that the phenomenon takes place in about 22% and 11% of isolates of C. albicans and non-C. albicans Candida species, respectively (12, 15).,卡泊芬净：药物浓度药效的 不统一现象（ Paradoxical Effect ）,念珠菌、曲霉体内体外越来越多地发现此种现象。 有报道22白念发生；11非白念发生,50,中国批准的适应症（SFDA approved）,51,真菌感染的治疗,粒细胞缺乏 发热 经抗菌药治疗96h无效者 两性霉素B每日0.7mg/kg 或 两性霉素脂质体每日3mg/kg 伊曲康唑 注射液口服序贯,粒减发热患者抗真菌经验治疗,覆盖四种主要致病菌种,最优的性价比/医保,明示的药物相互作用,独特的药代动力学特性,伊曲康唑是IFI一线治疗药物,54,谢 谢,
