GMP环境下的记录管理方法.pdf

1、GMP环境下的记录管理方法刘 禹（Kaufman Flynn Consulting Services，LLC.，上海 200126）论 述 了 如 何 对 记 录 体 系 进 行 管 理 ， 以 避 免 美 国 和 欧 洲 GMP 检 查 中 常 见 的 记 录 管 理 缺 陷 。 具 体 讨 论 了 法 规 检 查模 型 、 假 记 录 的 严 重 后 果 、 记 录 的 设 计 、 记 录 的 生 命 周 期 管 理 （ 发 放 / 回 收 、 原 始 数 据 的 完 整 性 、 存 档 管 理 ） 和 趋势 分 析 。记 录 管 理 方 法 ； 法 规 检 查 模 型 ； 检 查 缺 陷

2、 ； 记 录 设 计 ； 偏 差 ； 原 始 数 据 的 完 整 性 ； 趋 势 分 析中 图 分 类 号 ： R951 文 献 标 识 码 ： A 文 章 编 号 ： 1008-455X(2012) 03-0022-06Record Management in GMP EnvironmentLiu Yu（ Kaufman Flynn Consulting Service, LLC. Shanghai, 200126）Abstract: Record management method was discussed in this article to avoid deficiencies oc

3、curred in regulatory inspection from US FDA and EU drag administration authorities. The contents discussed in this article include regulatory inspection model, serious consequence for fake record, design of record, management of life period of record (release and retrieval, integrity of raw data and

4、 documentation management) and trend analysis.Keywords: method of record management; regulatory inspection model; inspection deficiency; design of record; deviation; integrity of raw data; trend analysis关键词摘要收 稿 日 期 ： 2012-03-13作 者 简 介 ： 刘 禹（1975），男，高 级 工 程 师，主 要 从 事 GMP、PMP技术 咨 询 服 务 工 作。Tel：136516

5、15863 E-mail：1 前 言在 GMP 检 查 中，记 录 是 个 让 人 又 爱 又 恨 的 东 西。检 查 员 最 常 问 的 一 句 话 是“有 记 录 吗？”如 果 记 录 良 好，企 业 会 心 花 怒 放；记 录 有 问 题，企 业 就 愁 眉 苦 脸。记 录 是 企 业 运 营 留 下 的 证 据。从 法 规 符 合 性 上说，GMP 的 核 心 是“SOP 操 作 记 录”之 间 的 一致 性，如 图 1 所 示。根 据 FDA 的 检 查 指 南1, 2, 3和多 次 应 对 欧 美 法 规 检 查 的 经 验，笔 者 归 纳 法 规 当 局进 行 检 查 的 模 型

6、 如 图 2 所 示。在 这 个 模 型 中，最 关键 的 仍 然 是“SOP 操 作 记 录”之 间 的 一 致 性；只 要 企 业 能 够 达 到 这 个 一 致 性，即 使 存 在 与 现 行GMP 的 一 定 差 距，法 规 当 局 也 相 信，企 业 将 SOP变 更 到 与 现 行 GMP 一 致 后，实 际 操 作 和 记 录 也 能 够达 到 与 现 行 GMP 的 一 致 性。图 1 一 致 性图 2 法 规 检 查 的 模 型法 规 检 查 过 程 中，企 业 承 担 举 证 责 任；因 此，如 果 企 业 拒 绝 法 规 检 查，或 者 存 在 假 记 录，或 者 有 医

7、 药 工 程 设 计2012年 第 33卷 第 3期 6月 20日 出 版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(3)药厂与GMP 严 重 的 记 录 丢 失 情 况，或 者 提 供 的 记 录 严 重 不 符 合GMP 要 求，那 么，企 业 就 不 符 合 GMP 要 求2, 3, 4, 5。其 中，假 记 录 的 后 果 尤 其 严 重，见 图 3。根 据 美 国的 证 据 法，有 效 证 据 必 须 来 自 可 靠 的 证 人6, 7。本 文 论 述 的 法 规 环 境 是 美 国 和 欧 洲 的 GMP 要求。笔 者 根 据 过 去

8、给 企 业 的 咨 询 经 历 和 应 对 法 规 检查 的 经 验，讨 论 如 何 管 理 记 录，以 避 免 检 查 中 经 常出 现 的 与 记 录 管 理 有 关 的 缺 陷 项。第 1 步 第 2 步 第 3 步企 业 质 量 体 系 产 生 各 种 记 录。检 查 员 发 现：有 部分 清 洁 记 录 是 假 的，上 面 还 有 生 产 和 QA 签 名。法 规 当 局 无 法 区 分 其 它 记 录 的 真 假，只 能用 这 些 清 洁 记 录 作 为 证 据，弹 劾 质 量 体 系。质 量 体 系 被 否 定 后，其 产 生 的 所 有 记 录 都 无效。至 此，企 业 已 经

9、 没 有 任 何 证 据 证 明 其 符 合GMP 要 求。图 3 假 记 录 的 连 锁 反 应2 记 录 的 设 计下 面 图 4 显 示 了 从 SOP 到 执 行 记 录 的 一 个 流 程。图 4 从 SOP 到 执 行 记 录在 实 际 操 作 过 程 中，执 行 人 手 里 拿 着 的 是 记 录，而 不 是 SOP；审 核 人 看 到 的 也 是 记 录。GMP 检 查 中出 现 的 很 多 与 记 录 管 理 有 关 的 缺 陷，根 源 上 与 空 白记 录 表 格 的 设 计 不 良 或 多 或 少 都 有 关 系。根 据 笔 者的 观 察 和 实 践，SOP 的 遵 从

10、性 好 不 好，空 白 记 录 表格 的 设 计 非 常 关 键。在 上 面 流 程 中，常 见 风 险 如 表1 所 示：表 1 记 录 表 格 常 见 风 险 和 应 对 措 施环 节 常 见 风 险 应 对 措 施（1）记 录 表 格 与 SOP 不 一 致。文 件 批 准 前，模 拟 不 同 情 况 的 操 作，尝 试 填 写 记 录。这 是对 记 录 的 验 证。没 有 定 义 关 键 操 作，可 能 造 成 有 用 的 信 息 没 有 记 录，而 无 用 的 信 息 被 记 录。通 过 流 程 分 析，定 义 哪 些 信 息 是 有 用 的，哪 些 是 不 重 要 的。（2）记 录

11、 表 格 缺 乏 清 晰 的 指 南，这 会 造 成 人 员 遵 从 SOP 和 填 写 记 录 的 困 难。见 下 面【案 例 1】。记 录 表 格 与 实 际 操 作 的 特 点 和 操 作 人 的 正 常 操 作 习 惯 不 匹 配，造 成 记 录 难。见 下 面【案 例 2】。新 到 岗 人 员，或 者 新 SOP 生 效 时，人 员 不 知 道 如 何 填 写 记 录。培 训 期 间，要 求 人 员 在 模 拟 情 况 下 填 写 记 录。（3）复 核 人 / 审 核 人 不 知 道 如 何 复 核 / 审 核。在 记 录 中，提 供 明 确 的 复 核 / 审 核 要 求 指 南。

12、例 如【案 例 2】图 9“调 查 总 结 前 的 检 查”。【案 例 1】图 5 和 图 6 是 样 品 溶 液 配 制 记 录 的 两 个 例 子：按 照 SOP12345 配 制 样 品 溶 液，记 录 配 制 过 程 如 下：图 5 样 品 溶 液 配 制 记 录 一样 品 溶 液 配 制（SOP12345）使 用 电 子 天 平（编 号：_，校 验 有 效 期：_），称取 约 5 g 样 品 入 100 ml 烧 杯（烧 杯 皮 重 _ g，烧 杯 加 样 品总 重 _g，样 品 净 重 _g），加 入 稀 盐 酸 溶 液 50 ml（溶液 批 号：_），用 玻 棒 搅 拌 均 匀。

13、图 6 样 品 溶 液 配 制 记 录 二可 以 想 象，同 样 一 个 操 作，分 析 员 对 两 份 记 录的 遵 从 性 是 完 全 不 一 样 的。使 用 图 5，要 么 记 录 很随 意，遗 漏 关 键 信 息；要 么 分 析 员 先 把 数 据 记 在 纸医 药 工 程 设 计2012年 第 33卷 第 3期 6月 20日 出 版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(3)片 上，然 后 做 完 试 验 后 对 着 SOP 抄 上 去。图 6 对 分析 员 有 利，既 可 以 做 到 实 时 记 录，也 为 分 析 员 提 供清 楚

14、 的 操 作 指 导。【案 例 2】我 们 可 以 通 过 一 个 实 际 的 偏 差（图 7），分 析 如何 设 计 偏 差 记 录 的 表 格。图 7 某 个 偏 差 调 查 的 流 程 图这 是 调 查 范 围 中 等 的 一 个 偏 差，在 企 业 内 还 是比 较 常 见 的。我 们 可 以 看 到，偏 差 调 查 的 特 点 是：（1）原 因 分 析、影 响 评 估、纠 正 和 预 防 措 施（CAPA）在逻 辑 上 有 先 后 之 分，但 是 在 时 间 上 可 能 是 重 合 的；（2）每 个 偏 差 调 查 都 是 独 特 的，无 法 像 批 记 录 一 样 进 行严 格 规

15、 定。很 多 企 业 都 为 如 何 设 计 偏 差 记 录 表 格 头疼。在 笔 者 看 来，最 好 的 偏 差 记 录 表 格，其 实 是 一张 白 纸；不 过 这 对 调 查 员 的 要 求 太 高，我 们 最 好 在表 格 上 为 调 查 员 提 供 一 些 指 南。表 2 是 使 用 笔 者 设计 的 记 录 填 写 的 上 述 偏 差 的 记 录；其 中 考 虑 了 实 时记 录 的 需 要 和 为 调 查 员 提 供 指 南 的 需 要（感 谢 我 的太 太，她 建 议 使 用 英 文 名，这 样 这 份 记 录 看 起 来 不会 那 么 复 杂；因 此，我 使 用 我 太 太

16、的 英 文 名 Rooty作 为 调 查 员 的 名 字）。表 2 偏 差 记 录 举 例调 查 过 程 记 录 （ 按 照 日 期 顺 序 列 举 重 要 的 原 因 分 析 、 影 响 评 估 和 CAPA 活 动 ， CAPA 应 由 QA 批 准 ， 每 次 记 录 后 签 名 和 写 日 期 ； 调 查 如 超 过 20 天 ，需 要 QA 经 理 批 准 签 名 ）调 查 员：Rooty （QA）（1）根 据 我 对 批 记 录 的 确 认，以 及 与 车 间 主 任 Jack 的 面 谈，中 间 体 收 率 偏 低 的 原 因 是 操 作 员 Alex 没 有 按 照 SOP12

17、3 操 作，见 偏 差 描 述 部 分。（2）根 据 偏 差 描 述，Jack 在 发 现 偏 差 后 已 经 对 Alex 进 行 现 场 培 训。（3）该 批 中 间 体（321）已 经 在 中 间 体 仓 库 不 合 格 品 区 域 隔 离。Rooty，2012 年 3 月 1 日（1）根 据 我 与 Alex 的 面 谈，他 没 有 按 照 SOP123 操 作 的 原 因，是 他 对 这 份 新 生 效 的 SOP 的 关 键 点 XXX 存 在 错 误 理 解。根 据 Alex 反 映，2 月11 日 培 训 考 核 时 没 有 考 察 该 关 键 点。（2）Alex 还 参 与

18、了 批 次 320 的 生 产，审 核 该 批 记 录，未 发 现 问 题。Rooty，2012 年 3 月 2 日（1）我 与 2 月 11 日 的 培 训 师 Melvin 进 行 了 电 话 沟 通。Melvin 表 示，平 时 操 作 培 训 时 他 都 会 考 核 所 有 关 键 点，但 是 那 天 唯 一 遗 漏 了 那 个 点。他 会 马 上 检 查 其 他 学 员 对 该 关 键 点 的 理 解。（2）Melvin 提 到，培 训 管 理 SOP345 中 没 有 要 求 操 作 培 训 中，对 所 有 操 作 关 键 点 进 行 考 核，类 似 情 况 可 能 在 其 它 培

19、 训 发 生。Rooty，2012 年 3 月 3 日 医 药 工 程 设 计2012年 第 33卷 第 3期 6月 20日 出 版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(3)（1）批 次 321 中 间 体 检 测 结 果 与 工 艺 验 证 批 次 类 似，比 较 表 见 附 件 1。（2）生 产、质 量、研 发 共 同 举 行 的 质 量 会 议，认 为 该 偏 差 不 太 可 能 影 响 下 步 生 产、成 品 质 量 和 稳 定 性，建 议 该 批 投 入 生 产（批 号 456，预 计 3月 11 日 投 料，4 月 5 日 出 成

20、 品 检 测 结 果），将 最 终 产 品 质 量 与 工 艺 验 证 批 的 质 量 进 行 比 较，无 需 进 入 稳 定 性 研 究。依 据 和 决 策 记 录 在 会 议 备 忘 录，见 附 件 2。该 情 况 已 经 备 注 在 生 产 指 令 单 上（单 号 333）。（3） Melvin 发 现 操 作 员 Wilson 对 该 关 键 点 也 存 在 错 误 理 解，但 未 参 与 操 作，其 他 3 人 理 解 正 确，他 已 对 学 员 重 新 考 核。培 训 记 录 见 附 件 3。因 此，没 有 其 它 批 次 受 到 影 响。Rooty，2012 年 3 月 4 日（

21、1）根 据 人 事 部 的 培 训 档 案，本 月 内 有 5 次 操 作 培 训。经 与 培 训 师 确 认 和 记 录 审 核，4 次 未 受 影 响，1 次 有 可 能 受 到 影 响（培 训 师 Sam 在 2月 20 日 对 QC 进 行 的 XXX 培 训）。Sam 同 意 对 学 员 重 新 进 行 考 核。（2）人 事 部 同 意 修 订 培 训 SOP345，要 求 操 作 培 训 中，考 核 所 有 关 键 点，并 在 记 录 表 格 中 加 入 该 检 查 项；在 新 SOP 生 效 之 前，人 事 部 会 将 该要 求 通 知 所 有 培 训 师，并 进 行 检 查。R

22、ooty，2012 年 3 月 8 日调 查 总 结（在 原 因 分 析 和 影 响 评 估 已 经 完 成、CAPA 计 划 制 定 后 填 写）调 查 总 结 之 前 的 检 查 已 经 找 到 原 因 已 经 评 估 其 它 受 到 影 响 的 批 次 / 产 品 / 系 统 已 经 施 行 的 CAPA 由 QA 批 准 记 录 和 附 件 完 整-如 果 某 些 CAPA 需 要 较 长 时 间，那 么 有 其 它 CAPA 确 保 现 有 状 态 受 到 合 理 控 制 是 不 适 用已 经 评 估 对 产 品 稳 定 性 的 影 响 是 不 适 用已 经 评 估 对 已 销 售

23、产 品 的 影 响 是 不 适 用已 经 记 录 受 影 响 批 次 的 处 置 是 不 适 用已 经 评 估 对 验 证 状 态 的 影 响 是 不 适 用原 因 和 影 响 评 估 的 总 结该 偏 差 的 直 接 原 因 是 操 作 员 Alex 没 有 按 照 SOP 操 作；根 本 原 因 是 培 训 师 Melvin 考 核 时 遗 漏 该 关 键 点，并 且 培 训 SOP345 没 有 要 求 培 训 考 核时 考 查 所 有 关 键 点 的 理 解。除 批 次 321 外，没 有 其 它 批 次 受 到 影 响。受 到 影 响 的 培 训 包 括 2 月 11 日 的 XXX

24、 培 训 和 2 月 20 日 的 XXX 培 训。预 期 该 偏 差 不 影 响 批 次 321 投 入 下 步 生 产 和 成 品 质 量。（调 查 流 程 图 见 图 8）Rooty，2012 年 3 月 9 日CAPA 单 项 描 述 是 否 完 成，或 者 计 划 的 完 成 时 间 和 负 责 人（1）对 2 月 11 日 XXX 培 训 学 员 的 重 新 培 训（2）对 2 月 20 日 XXX 培 训 学 员 的 重 新 培 训（3）修 订 培 训 SOP345；新 SOP 生 效 前，人 事 部 将 该 要 求 通 知 所 有 培训 师，并 进 行 检 查（4）批 次 32

25、1 投 入 下 批 生 产（456），将 最 终 产 品 质 量 与 工 艺 验 证 批 的质 量 进 行 比 较已 经 完 成Sam 负 责，计 划 3 月 14 日 完 成人 事 部 负 责，计 划 3 月 30 日 SOP 生 效预 计 4 月 5 日 可 以 得 到 456 批 成 品 检 测 结 果，Rooty 负 责 进 行 数 据 对 比。本 总 结 的 批 准 签 名 和 日 期职 位 签 名 和 日 期 职 位 签 名 和 日 期生 产 主 管 XXX，2012 年 3 月 10 日 人 事 专 员 XXX，2012 年 3 月 10 日研 发 XXX，2012 年 3 月

26、10 日 QA 经 理 XXX，2012 年 3 月 10 日综 合 上 面 案 例 1 和 案 例 2 的 分 析，可 以 看 到 记录 事 实 上 是 传 递 信 息 的 工 具，不 仅 要 便 利 操 作 人 将实 时 情 况 记 录 下 来，而 且 需 要 传 递 SOP 的 指 南。笔者 建 议 记 录 设 计 的 可 接 受 标 准 如 下：（1）设 计 良 好 的 记 录 表 格，应 当 提 供 充 分 的 指南 ；最 佳 情 况 下，操 作 人 不 用 看 SOP 就 可 以 完 成 操作，审 核 人 不 用 看 SOP 也 能 得 到 清 楚 的 审 核 指 南。（2）记 录

27、 的 设 计 应 当 尊 重 操 作 人 的 操 作 习 惯，使 记 录 活 动 能 够 与 操 作 活 动 相 配 合。（3）记 录 表 格 应 当 要 求 记 录 关 键 信 息，同 时 又不 无 谓 地 增 加 操 作 人 的 记 录 负 担。（4）记 录 表 格 投 入 使 用 前，应 当 得 到 验 证（例（续 上 表）医 药 工 程 设 计2012年 第 33卷 第 3期 6月 20日 出 版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(3)如 在 模 拟 情 况 下 使 用）。3 记 录 的 生 命 周 期 管 理记 录 的 生 命 周

28、 期，从 发 放 开 始，一 直 到 其 保 存期 限 结 束。本 部 分 主 要 讨 论 记 录 的 发 放 / 回 收、原始 数 据 的 完 整 性 和 记 录 的 存 档 管 理。下 面 提 到 的 要求，都 是 法 规 检 查 中 多 次 出 现 的 缺 陷 项。3.1 记 录 的 发 放 和 回 收记 录 的 发 放 和 回 收 应 当 建 立 记 录。重 点 记 录，包 括 批 生 产 记 录、检 测 记 录、成 品 标 签 等，应 当 建立 平 衡 记 录，如 表 3 所 示 的 批 检 测 记 录 发 放 和 回 收记 录 表 格。表 3 批 检 测 记 录 发 放 和 回 收

29、 记 录发 放日 期流 水 号 物 料 批 号 领 取 人 发 放 人 回 收 日 期 提 交 人 接 收 人笔 者 曾 经 工 作 过 的 一 个 制 药 企 业，质 量 管 理 体系 最 初 是 美 国 人 过 来 设 定 的，要 求 每 份 检 测 记 录 都有 一 个 流 水 号，与 批 号 相 互 独 立。美 国 人 走 了 七 八 年，虽 然 大 家 仍 然 这 样 做，但 是 没 有 人 知 道 这 个 流 水 号有 什 么 用。直 到 有 一 次 样 品 漏 检，大 家 想 偷 懒，不做 偏 差，说 把 记 录 插 进 去 就 可 以 了；这 时 候 才 发 现这 个 流 水

30、号 是 个 要 命 的 东 西。要 插 进 一 批 记 录，就要 插 入 流 水 号，也 就 意 味 着 后 面 几 十 份 记 录 的 流 水号 要 改；而 这 个 流 水 号 不 仅 出 现 在 记 录 上，还 输 入了 HPLC 图 谱、UV 图 谱 和 IR 图 谱。要 改 动 这 些 记录，工 作 量 是 不 可 想 象 的，做 假 比 做 真 还 难。所 以，这 个 流 水 号 是 防 止 造 假 的。为 了 保 证 记 录 能 够 有 效 被 回 收，最 好 定 点 存 放空 白 记 录 和 使 用 中 的 记 录。需 要 回 收 旧 版 记 录 的 时候，按 照 存 放 地 点

31、 列 表 逐 个 检 查 即 可。企 业 经 常 出 现 旧 版 SOP 失 效，但 是 旧 版 记 录 仍然 在 使 用 的 情 况。例 如，变 更 控 制 SOP 和 相 关 记 录改 版，但 是 一 个 记 录 在 旧 版 记 录 上 的 变 更 还 没 有 关闭。这 个 时 候，可 以 转 抄 到 新 版 记 录 上，将 老 版 记录 作 为 新 记 录 的 附 件（如 果 变 动 较 大）；也 可 以 继 续使 用 旧 版 记 录 至 填 写 完 成（如 果 SOP 变 动 不 影 响 未填 写 的 部 分）。3.2 原 始 数 据 的 完 整 性这 部 分 要 求 比 较 琐 碎，

32、但 又 很 关 键，主 要 依 靠企 业 对 于 细 节 的 管 理。（1）原 始 数 据 到 最 终 结 论 的 传 递 链 条 应 当 完 整。例 如 QC 检 测，从 取 样 到 报 告 结 果，所 有 环 节 都 应当 清 楚 记 录。（2）报 告 应 当 有 原 始 数 据 的 支 持。例 如，方 法验 证 的 所 有 原 始 图 谱、样 品 来 源 记 录、称 量 和 配 液记 录、检 测 记 录、培 训 记 录 等，构 成 方 法 验 证 报 告的 一 部 分。对 于 一 些 长 期 有 效、并 且 很 少 有 后 续 取代 数 据 的 文 件，例 如 验 证 报 告、申 报 文

33、 件、重 大 变更 等 等，这 一 点 尤 其 重 要。（3）文 件 之 间 的 联 系 应 当 清 楚。参 见 表 3 的 举 例。（4）建 立 记 录 输 入、错 误 修 订 和 有 效 数 字 修 约的 规 则。（5）因 为 某 些 原 因 需 要 重 抄 记 录（例 如：污 损）或 者 记 录 无 效（例 如：配 好 的 样 品 溶 液 打 泼 了，需要 重 配），原 有 记 录 也 需 要 保 留。这 是 为 了 防 止 企 业隐 藏 不 良 数 据。（6）HPLC 和 GC 工 作 站 内 的 电 子 数 据 应 当 有充 分 的 保 护 和 管 理 措 施，包 括 密 码 保 护

34、、授 权 管 理、审 计 追 踪（Audit Trail）、定 期 备 份 等。这 个 要 求 在FDA 483 中 多 次 提 到。这 个 要 求 的 原 因 是：HPLC和 GC 检 测 的 原 始 数 据 事 实 上 是 电 子 数 据，存 贮 在工 作 站 里 面；打 印 出 来 的 图 谱 是 电 子 数 据 经 过 一 定积 分 方 法 得 到 的 结 果，相 当 于 从 原 始 数 据 经 过 计 算得 到 的 结 果。3.3 回 收 记 录 的 存 档 管 理回 收 的 记 录 如 果 没 有 良 好 管 理，很 容 易 丢 失 或者 找 不 到。通 常 企 业 回 收 记 录

35、 时，先 归 档 到 部 门 办公 室，然 后 定 期 归 档 到 中 心 档 案 室。表 4 是 归 档 清单 的 一 个 举 例。里 面 8 年 的 保 存 期 限，是 某 个 原 料药 考 虑 可 能 生 命 周 期 后 得 到 的 要 求，并 非 针 对 所 有药 品。表 4 记 录 归 档 清 单 举 例记 录 类 型最 短 保存 时 间记 录 完 成 后 的 归 档 定 期 归 档 到 中 心 档 案 室归 档 地 点 管 理 人 归 档 ？ 归 档 周 期研 发 记 录产 品 退市 后 8 年研 发 部 档案 柜研 发 主 管 是研 发 项 目结 束 后工 艺 验 证 方案 和

36、报 告工 艺 停止 使 用后 8 年QA 办 公 室 QA 档 案 员 是工 艺 验 证 完 成后；如 工 作 需 要（例 如 变 更），可相 应 推 迟批 生 产 记 录 8 年 QA 办 公 室 QA 档 案 员 是 每 季 度3.4 记 录 管 理 中 出 现 的 偏 差上 面 这 些 要 求 严 格 而 琐 碎，管 理 中 可 能 会 经 常 医 药 工 程 设 计2012年 第 33卷 第 3期 6月 20日 出 版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(3)发 生 偏 差，绝 大 部 分 是 小 偏 差。目 前 一 些 企 业 没

37、有对 偏 差 分 类，一 个 小 小 的 偏 差，也 要 至 少 四 个 人 批准（部 门 主 管、QA、QA 经 理、质 量 总 监）。企 业 最好 建 立 偏 差 分 类 机 制 和 小 偏 差 快 速 处 理 机 制，通 过减 少 小 偏 差 的 批 准 人（部 门 主 管 和 QA 即 可）来 实现 对 小 偏 差 的 快 速 处 理，提 高 工 作 效 率。4 趋 势 分 析我 们 那 么 辛 苦 地 管 理 记 录，不 仅 仅 是 为 了 法 规符 合 性，更 重 要 的 是 其 中 蕴 含 的 信 息 的 价 值。信 息是 海 量 的，需 要 一 定 分 析，才 能 将 其 价

38、值 提 炼 出 来。最 基 本 的 分 析 包 括 百 分 率 计 算 和 折 线 图 分 析，观 察 工 艺 或 系 统 是 否 受 控（法 规 要 求）；如 果 可 以 组 合 使 用 QC七 种 工 具，那 么 可 以 实 现 更 大 价 值，例 如：减 少 取 样 和 检 测、指 明 工 艺 或 系 统 优 化 方 向 等。需 要 注 意 的 是，由 于 统 计 工 具 本 身 的 局 限 性 和 人 员 经 验 的 限 制，我 们 无 法 保 证 趋 势 分 析 的 结 果 总 是 正 确的。只 要 企 业 在 利 用 这 些 数 据 监 控 系 统 状 况，并 且 没 有 刻 意

39、扭 曲 数 据 分 析 或 者 刻 意 忽 视 明 显 的 趋 势，检 查 员通 常 不 会 让 企 业 太 为 难。常 见 趋 势 分 析 见 表 5。表 5 通 常 的 趋 势 分 析项 目 建 议 周 期 趋 势 分 析 内 容关 键 工 艺 控 制 参 数、中 间 体 检 测 报 告 值、收 率、成 品 检 测 报 告 值如 果 批 次 较 多，每 月 一 次工 艺 参 数 和 检 测 报 告 值 是 否 处 于 控 制 范 围 内，有 无 异 常 趋 势（连续 上 升 或 连 续 下 降，异 常 高 或 者 异 常 低 的 数 据）。这 些 数 据 可 以 与 上 一 年 或 者 工

40、 艺 验 证 批 次 进 行 对 比，以 及 时 发现 工 艺 的 偏 离。偏 差、OOS、OOT、OOC、客 户 投 诉、来 自 各 种检 查 的 缺 陷 项（QA 检 查、部 门 自 检、内 审、客户 审 计、法 规 检 查）每 季 度 一 次根 据 原 因 分 类，有 没 有 哪 个 领 域 集 中 出 现 缺 陷；缺 陷 有 没 有 集中 上 升 的 趋 势。CAPA 每 季 度 一 次 CAPA 完 成 率；CAPA 是 否 有 效。变 更 每 季 度 一 次变 更 原 因 的 分 类 统 计（CAPA、工 艺 改 进、成 本 节 约 等），评 估是 否 可 能 给 体 系 带 来

41、新 的 变 异。人 员 变 化 和 人 员 培 训 每 季 度 一 次基 层、中 层 和 高 层 人 员 变 动 情 况；新 进 人 员 培 训 完 成 情 况；在职 培 训 的 完 成 情 况。新 的 人 员 往 往 是 最 大 的 变 异 来 源。设 备 维 护 情 况 每 季 度 一 次各 个 车 间 不 同 类 型 设 备 的 维 护 情 况。是 否 有 必 要 对 现 行 的 预 防性 维 护 程 序 进 行 变 更。稳 定 性 数 据8, 93 个 月 以 后 的 每 个 数 据 点比 较 稳 定 性 数 据 的 趋 势，是 否 与 申 报 批 或 者 工 艺 验 证 批 的 稳

42、定性 数 据 趋 势 一 致（评 估 时，需 要 考 虑 方 法 中 间 精 密 度 的 影 响）。5 后 记从 上 面 论 述，我 们 可 以 看 到，对 记 录 的 管 理，事 实 上 是 对 信 息 这 种 知 识 资 产 的 管 理。记 录 的 核 心要 求，是 真 实 和 准 确 地 反 映 企 业 的 运 作 情 况；只 有在 真 实 准 确 的 基 础 之 上，我 们 才 能 通 过 对 记 录 所 承载 的 信 息 的 分 析，监 控 系 统 状 况，找 到 改 进 的 方 向，实 现 记 录 的 核 心 价 值。GMP 从 根 本 上 来 自 于 企 业，是 业 内 先 进

43、企 业 传递 出 来 的 先 进 经 验，法 规 当 局 只 是 将 其 法 律 化，以确 保 药 品 质 量。记 录 在 企 业 内 部 能 够 发 挥 多 少 价 值，关 键 看 企 业 如 何 看 待 记 录，向 什 么 方 向 努 力。如 果仅 仅 将 记 录 看 成 法 规 符 合 性 的 要 求，那 么 记 录 就 是一 种 负 担；如 果 将 记 录 当 成 知 识 资 产 去 保 护 和 开 发，那 么 记 录 也 会 带 来 相 应 的 回 报。对 记 录 的 尊 重，也是 对 企 业 本 身 知 识 资 产 的 尊 重。参 考 文 献 ：1 FDA, Compliance

44、Program Guidance Manual 7356.002f,“Pre-Approval Inspections”, 2010.2 FDA, Compliance Program Guidance Manual 7356.002f, “Active Pharmaceutical Ingredient (API) Process Inspection”, 2006.3 FDA, Compliance Program Guidance Manual 7356.002, “Drug Manufacturing Inspection”, 2002.4 FDA, Guidance for Indu

45、stry: Refusal of Inspection or Access to HACCP Records Pertaining to the Safe and Sanitary Processing of Fish and Fishery Products, 2001.5 美 国 国 会，Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, Section 301(f).6 美 国 国 会 众 议 院 司 法 委 员 会，Federal Rules of Evidence, Rules 607, 608, 609.7 陈 界 融 . 美 国 联 邦 证 据 规 则（2

46、004）译 析 M. 北 京：中 国 人 民大 学 出 版 社，2005，5665.8 PhRMA CMC Statistics and Stability Expert Teams, Identification of Out-of-Trend Stability Results, 2003.9 PhRMA CMC Statistics and Stability Expert Teams, Identification of Out-of-Trend Stability Results (Part II), 2005.医 药 工 程 设 计2012年 第 33卷 第 3期 6月 20日 出 版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(3)