恶唑类化合物的合成方法综述.doc

1、河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 1 页 共 37 页第一章：噁唑类化合物的合成方法综述1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为 N 的五元环体系叫唑 ,数目很多。根据杂原子在环中位置不同,有可分为 1，2-唑和 1，3-唑。五元环中杂原子为 N、O 的化合物是噁唑类化合物，其种类较多，有噁唑(1)、噁唑啉(2) 、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯并噁唑( 4)等。NO NO NHO1 1 11 2 3 4NONO NO n5噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有噁唑环的化合物具有生物活性 1。例如 2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用 2。同时它们在中间体、药物合成中也

2、具有广泛的用途 3，4，5 。分子结构中含有噁唑环的聚苯并噁唑（5）是耐高温的高聚物 6。噁唑（1）是 1，3 位含有 O、N 原子的五元环,为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做噁唑啉或 4,5二氢唑啉（2）和噁唑烷或四氢噁唑啉（3） 。虽然噁唑环这个名称还是 Hantzsch 在 18871年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才推动了噁唑的研究。青霉素本身虽没有噁唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的

3、。青霉素实际含有一个噻唑环，而噁唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了噁唑。下面我们就将噁唑类化合物的合成方法进行综述。2.合成方法河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 2 页 共 37 页噁唑类化合物可由提供 N，O 原子的化合物来合成。2.1.Cornforth 法合成噁唑环1947 年由 Cornforth 等人首次合成第一个含有噁唑环的化合物 7。其过程如下：HCN + (CH3)2CHO + HCl H2N=CHOCH(3)2EtO2CH2N2EtO2CH2-N=CHOCH(3)2HC(OEt)3Kt AcOH加加 加CuO, 加

4、lCNHCCHOCH(3)2OKEtO2CNOEtO2C NOHOC NO据此设计合成噁唑-4-羧酸乙酯的路线如下 7。HClNH2OiPr OiPrNCO2EtOKNCO2Et OiPr NOCO2EtEtO2CH2N2AcOH 57%82% 34%HCO2Et tOK2.2. 碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法 用 3-酰氨基 -2-碘-1- 苯磺酰烯在碱催化下关环可得到噁唑化合物 8。HNOMe ONHI MePhSO2H NaOH NOPhO2SH2C Meaq ,EtAc hv 80 THF 038% 94%PhSO2Na I22.3.由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧

5、化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成 2-芳基-5- 甲氧基噁唑化合物 9。河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 3 页 共 37 页Phl(OAc)2 ,NaOAc ,r. t.methanol , 1hOCH3ONAr NOAr OCH3下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率：表 1NOOCH3PhPhCH NCH2OCH3CH NCH2OCH3CH NCH2OCH3CH NCH2OCH3CH NCH2OCH3CH NCH2OCH3p-CH3OC64p-CH364p-Cl64 p-O2NC64NOOCH3NOOCH3NOOCH3NOOCH3NOOCH3818487671

6、82p-CH3OC6H4p-CH36H4p-Cl6H4p-O2NC6H4 p-EtC6H4 %p-EtC642.4 用 -酰胺基羰基化合物脱水环合合成-酰胺基羰基化合物脱水环化是噁唑的重要合成方法。 NH NOO -H2O2.4.1. Robinson-Gabriel 法合成Robinson-Gabriel10法是合成噁唑的一种典型方法，将 -酰胺基取代的酮由 H2SO4或 P2O5、SOCl 2、PCl 5 等脱水剂处理，环合而成噁唑环（-酰胺基取代的酮经过酮肟还原、酰化来制备） ，通过示踪原子 18O 表明噁唑中的氧来自酰胺基 11。CH2NHH3OC3 NO NOHO3C CH3 CH3

7、H3C-H2O* H2SO4 SOCl2 PCl5 *河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 4 页 共 37 页ONHPh Ph NOPhPhNHOPhPhHO -H2O 72% H2SO4NHOCH3H3C H2SO4(CH32O)2 NOCH3H3C12HCOH2COH3 NH NOOOHC2H5O C2H5OP2O5C2H5ONH2O采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外，亦很易从 氨基酸和酸酐作用取得： Zn, HOAcAc2ONOHO NHOOAc2OHONH2O NHOO如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的噁唑。 CH2COEtH

8、NCH3CO NOOEtH3C用达金韦斯特（Dakin-West） 13- 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反应，氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐 - 氮杂内酯（6）,它的活泼 CH 原子团在碱的影响下失去质子，碳原子成为碳负离子，它再和酸酐作用形成新的 C-C 键，水解脱羧得到 - 酰氨基酮（7） 。- 酰氨基酮（ 7）进一步脱水得到噁唑 14。河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 5 页 共 37 页RCHCOHNH2 (CH3O)2 RCHCOHNHCOH3 H2ONOORCH3NOORCH3H3CO CNHCOH3RCOHCOH3 CHNHCOH3RCOH3 NORH

9、3C CH37(CH3O)2-3CH+H2O H2SO4-CO2 6二芳基噁唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基氧化成醛，最后由 POCl3 脱水环合 15而得。NCF3COH NCF3COl NCF3NCF3SOCl2 HOCH2(NH2)CH23RT ,2h, CH2l2 ,Et2N2hPeidoinaCH2l2 POCl39015min ,DMFNHCHEt CH2ONCF3 NHCHEt CHO NOEtOO后来人们对此进行了改进，在碱性条件下,不经过羟基氧化而直接由 羰基和与羟基相邻的碳原子结合而形成噁唑。若噁唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法通

10、过芳基酰胺可以和醛基羧酸 16、醛基羧酸甲酯 17或乙酯先生成中间体，然后再进一步接环，环合衍生得到噁唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 6 页 共 37 页FFNH2O FFNHOCHOCH3OHCHOCOCH3FFNHOCHCH2O IFFNHOCHCO2H3 INOFF IINaOHReduction当使用 CHOCOOH 时，在经溴代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化（先经氯化亚砜酰化，再经甲醇酯化） 。后续反应相似，可制得下列同系物。 NOFF S如果采用芳基乙酸酯为原料，经异氰酸酯作用后得到酮肟，再经还原成胺，酰化成 -酰氨基醇后接环

11、，同样经过碱作用环合而成噁唑 18。反应式如下：FFNHOCH2OEtC4H9ONC COEtNOHCHCH2ONH2NOFFLiAlH4COlFF CHHO2C NaOH+河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 7 页 共 37 页如果芳基酰胺和 ClCH2CH（OCH 3） 2 反应，可以同样合成噁唑。生成的中间体需在三氧化铝作用下接环，在 NaOH 作用下环合，得到噁唑 17，18 。FFNH2O FFNHOCHOCH3CH2lClH2C(OCH3)2NOFF IEtO+邻氨基酚与乙酸酐作用，首先 N-乙酰化，而后在较高温度下与相邻的羟基脱水环合，生成 2-甲基苯并噁唑 19

12、。NH2OH OHCNHH3O OCNHCH3OHNOCH3+ 2 (CH3O)2+ AcOH有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双 5-甲基苯并噁唑乙烯 NH2OH NOH3C HOCHC2OHOH ONH3C HCCH CH32.4.2.Hoffmann 法合成-酰氨基醛类化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脱水环合得到 2，4-二取代噁唑类化合物。对于利用 -酰氨丙酮脱水环化这种常用方法, Hoffmann 等人将此进行改进,放弃了条件剧烈的 H2SO4 或 P2O5、SOCl 2、PCl 5 等等,而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作为环合试剂. 河西学院化学系 2

13、005 届本科毕业（学位）论文第 8 页 共 37 页Sibi,M.P和Mentzel，M.和Hoffmann 20等人采用此法合成了2-4-二取代噁唑。OR1HNOHO O OR1HNNO OOOR1HNNR2 OO OR1HNHR2 NOR2R1Ph3Cl3Cl3):羰基二咪唑,N- 甲基-O-羟甲基-氨基氢氧化物,CH 2Cl2; ):HCl,乙醚; ):R 2 的氯代酸,TEA, CH2Cl2 or R2 酸, 羰基二咪唑,吡啶, CH 2Cl2; ): LAH,THF.此类反应的机理如下：21R2OR1HN Ph3Cl2R2OR1HNOPh3Cl2ONR2R1HOPh3Cl ONR2

14、R1HOPh3ClONR2R1HOPh3ClONR2R1HHCl ONR2R1HClHNOR2 R1下表为此类反应对应产物的产率：河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 9 页 共 37 页表 2产物 产率 % 产物 产率 %NOPh79 NOPh N81NOPh76 NON76NOPhBnO94 NSO912.4.3 符雷德（Wrede）法合成 符雷德（Wrede） 22用 氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热，然后在 100用五氯化磷处理，则发生环化作用得到 2，5-二甲基噁唑。RCHOHNH2 RCHOHNC3(CH3O)2 CHOHNHCOH3RNORH3C CH3PCl5CH3ON

15、a , (CH3O)210这个方法实际上是由两个反应组合成的：即由达金韦斯特（Dakin-West）酰氨基酮合成和罗宾森加布里埃尔（Robinson-Gabriel）噁唑合成两个反应组合。这个方法由于产率低，所以没有实用价值。2.4.4 周培根法合成 在2004年，周培根 23等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在DCC催化下脱水缩合得到酰胺,再通过DDQ苄位氧化和分子内环合生成5-(3- 吲哚基)-噁唑。N COHNH2H R1O /SOCl2 N COR1NH2.ClH92.加98.4% R3R2HOCDC /Et3N /CH2l2 86.1 加92.5%河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位

16、）论文第 10 页 共 37 页NHR1OCNHOR3R2 NHR1OCNO R3R2NHHOCNOR3R2DQ /THF34.6-0.3%4mol L-1 KOH /EtOH ,then Ac ,89.1加93.5%其中：R 1= Me 或 Et，R 2= H 或 OH ，R 3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl 。以丙酰乙酸乙酯(8) 为原料,经溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯(9),3与苯甲酰胺在甲苯中回环合得到2-(5-甲基-2- 苯基 -4-噁唑)-乙酸乙酯(10), 用氢化铝锂还原（10）,即得2-(5-甲基-2-苯基-4- 噁唑)-乙醇(11) 24。1OEtOO OEtOOBr

17、PhNH2ONOPh CH3COEt NOPh CH3CH2OBr2CHl3refluxethrPhCH3LiAlH4+8 910 167.3%OCPhNHOHCOEtOEtOOBr 92.5.用马来二腈合成在典型的缩氨酸偶联条件下，用氨基马来二腈和羧酸制备酰胺，然后关环得到 5-氨基噁唑 25。河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 11 页 共 37 页NCNCNH3TsO NCOc NONCH2N cNHC3H5 C3H568% ,c-C3H5CO2H ,DCN2.6 用一个 -卤代羰基物组分（或等价物）和一个能提供 C-2 与氮原子的体系来合成2.6.1 用 -卤代羰基物组

18、分与提供 C-2 氮原子的三原子体系反应合成噁唑。-卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成噁唑重要的方法。- 卤代酮是合成噁唑最重要的原料,例如氯丙酮与乙酰胺作用可得 2，4-二甲基噁唑。NOCH3CH2lCCH3 O CHCCH3 OHCl NHCCH3HO NH2CH3OH3C + H2O + HCl+NOCH3H3CH3COCOOCHHOOCl NH2CHO+ 此法产率低，不宜用与噁唑的合成，更好用于噻唑的制备。2.6.2.用羟基酮合成用 2-羟基酮和甲酰胺反应得 4，5-二酯噁唑，水解脱羧后得噁唑，环上的氧原子来源于 2-羟基酮 26。例如安息香与甲酰胺的反应可视为噁唑的一般合成方法 27。

19、与氰胺反应得 2-氨基噁唑 28。EtO2CEtO2COOHH2NHO NONOEtO2CEtO2C+ 120 60% 60%aq Ba(OH)270-CHCOOH H2NHO+ NOPhPh河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 12 页 共 37 页CHCOOH H2N+ NOPhPhCN NH2以L-天门冬氨酸单甲酯为原料,经过氨的苄基化，Dakin-West反应，三氯氧磷脱水环合，氢化锂氯还原反应得到化合物2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑）- 乙醇 29。COHHOCNH2 CH3OSl2 COHH3COCNH2.Cl BzClEt3NCOHMeOCNHBz Ac2O C

20、OMeMeOCNHBz POCl3NOPh OMeO NOPh OHLiAlH4Py2.7 用来源于异氰阴离子的酰基化得到 -异氰基羰基化合物自发的关环得到噁唑类化合物来源于部分异氰的阴离子的酰基化产物自发关环得到取代噁唑 30。NEtO2C PhOCl EtO2CON NOEtO2CPhKOH-BuTHF 10C C+MeCO2MeNHBoc MeNHBocNOTHF -78 76%MeNC n-BuLi噁唑也可由异氰基乙酸乙酯的酰基化制得 31的苷氨酸的氨基氯化衍生物在碱性催化下关环生成。河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 13 页 共 37 页c-C6H1COlCNH2C

21、O2Et2l2 Et3NONCl c-C6H1OEtO NOEtO c-C6H162%-100 O回回贾谱(Japp) 32等人利用二苯乙醇酮 (benzoin)和腈在浓硫酸存在的条件下作用，同样得到 4，5- 二苯基噁唑。 PhCCHOPh NOMePhPh+NCMeH2SO4HCN 得到 4，5-二苯基噁唑。乙腈、丙腈和苄腈得到相似产率的噁唑衍生物。这个反应可能是以二苯乙醇酮的烯醇式进行反应，加于碳氮叁键，再脱水环化。PhCCPhOHRCNOH PhCCPhOOHCRN ONRPhPh+2.8 丙炔酰胺的环异构化合成噁唑适量羰基类化合物的 SiO2 催化将丙炔酰胺环异构化合成相应的 2，5

22、-二取代或2，4，5- 三取代噁唑化合物，获得较好的产率 33。反应如下：OR2 R3HNOR1SiO2 NOR2R3 R1O NOR1R3R2O例如：二氧化硅催化将丙炔酰胺酮类化合物转化为 2，5-二取代噁唑 34。NH2RCOl , Et3CH2l2 HNRO HNROPhOH12 13HNROPhO14 NORPhO1.n-BuLi(2. equiv) (a,b,c)or LiHMOS(.2 i)(d)TF ,-782.PhCHO ,-78-0Des-Matin oxidCH2l2, r,t 15Silca ge(30%w/)CH2l2, 4h河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）

23、论文第 14 页 共 37 页下表为此类反应 R 不同时对应产物的产率：表 3R Ph(a) Vinyl(b) t-Bu Et(d) OEt(e)产物 12 产率% 98 47 87 90 91产物 13 产率% 52 71 56 52 83产物 14 产率% 71 84 83 70 93产物 15 产率% 99 87 99 32 0二氧化硅催化将丙炔酰胺醛类化合物转化为噁唑-5-乙酸基化合物 35。NH2 N(TMS)2 N(TMS)2OEtOOEtO PhO NOPhEtOOTMSCl, Et3NH2l2 r,t2. H 2. ClO2Et, -78-058%67% 90%1. TBAF

24、(5mol%),PhCOl, TF,rt. Silca gel(30%w/)CH2l2, 4h1. BuLi, THF, -HN具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到噁唑类化合物。例如用此法可合成 2，4，5-三取代多不饱和噁唑 36。n-BuNHO OHNHn-BuOONOn-BuCHO 46%58%1. n-BuLi, THF,-782. (a), -78-0(a)1.Des-Martin oxid,CH2l2,r ,t.2.SiO2,CH2l2,r t.BTSBTSBTS河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 15 页 共 37 页2.9 用重氮羰基化合物来合成

25、卡宾或类卡宾与腈进行环加成可生成噁唑环类化合物。卡宾（或类卡宾，可用金属催化剂）与 -重氮羰基化合物制得，与氰基环加成生成噁唑。- 重氮酮和 -重氮酯都可以使用。例如有重氮酯反应生成 5-氧代噁唑 37。ON2NCMeO NONOMeMeO2CMeO PhCHl3 , 35%(MO2C)2=N2 P(NHCOF3)4 C3l3 53%NOPhMeONCPhCN Rh2(OAc)42.10.由 酮基叠氮化物与异硫腈芳基化合物合成该法主要用于合成 2-N-芳基噁 唑类化合物 38。由 酮基叠氮化物与异硫腈芳基化合物在三苯基磷催化加热下脱去 N2 得到。合成途径如下： RCON3 ArNCS NOR

26、HNArPh3 ,dioxane90 ,15min+其反应机理为：N3 R1R2O Ph3 R2 R1ONPh3 ArNCSR2R1ONCNAr OR2R1NHAr河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 16 页 共 37 页下表为该类反应对应的产率：表 4NONONCSMeO NO2 N3O O2NNOMeONONCSNN3 OCab NNOCabNHNOMeONCSNCF3C NCSMeO2CMeO N3ON3O NONHNONHNCF3CMeO2CMeO70535069 - %2.11.用热分解或光解三唑或异噁唑合成 热分解或光解三唑或异噁唑失去一分子 N2 或 CO2 可得

27、到噁唑 39。NR3R2COR1 ONR2 R3R1 ON NOR1R2 R3 R2R3COOR1-N2 -CO2hv or FVP.hv or FVP例如光解或热分解 2-酰基异噁唑失去一分子 CO2 可的到多噁唑。河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 17 页 共 37 页ONCH3CO2EtCOH3C ONH3C CO2EtCH3-CO2O (2) SOCl2 ONH3COCCH3ONCH3CO2EtOONH3C CH3NOCH3EtO2CONH3C CH3NOCH3NOCH3CO2Et-CO2 95% (3) isoxazolne /base(1) KH /2O30nm

28、or 85%45% 10%2.12 由醛类化合物合成2.12.1 用 ROMPgel 和醛类化合物合成 40用化合物 ROMPgel 可以非常有效的将醛类化合物转化为噁唑，并且产率很高。典型反应是用芳香醛和 ROMPgel 在乙腈和叔丁基甲基弧（ equiv）在 65时反应 12h 可得到噁唑。HOX X NOSCNPh OO t-BuN=C(NMe2) Me70 ,12h ,filter evaporaten+ (ROMPgel)2.12.2 由碳化二亚胺类化合物和芳香醛类合成 41 。碳化二亚胺类化合物 16（其中 R1 为三苯甲基或叔丁基）和芳香醛类反应可以一步合成 2-烷基噁唑 17，

29、将 17 酸化移去三苯甲基基团可得到 2-氨基噁唑。R2CHO NOR2 NHR1HCl NONH2R2base+ R1=Ph3C16 17TosH2CNCNR1河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 18 页 共 37 页2.12.3 Asinger 型一步合成法合成 42醛类化合物和氨及二羟基丙酮通过 Asinger 型反应一步得到 2，5-二氢-4-羟甲基噁唑。2，5-二氢 -4-羟甲基噁唑经过氧化可得到-4- 羟甲基噁唑类化合物。OHHOO NH3 ONRH OH ONOHRO下表为该类化合物反应所得产物的产率 表 5CHOFCHOCHOCHOF ONOHONOHONOHO

30、NOH %1872843也可以用酮类化合物与二羟基丙酮、氨发生 Asinger 型反应得到 2，5-二氢-4-羟甲基噁唑 42，但产率很低。例如 OHHOO NH3 ONOHO + 19%另外，1，3- 二羟基丙酮在该反应条件下，可与氨反应得到类似得 2，5-二氢-4-羟甲基噁唑 OHHOO NH3 ONOHHOHO+2 10%2.13.戴维森（Davidson ）酮醇（偶姻）合成噁唑 43苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸铵的冰醋酸溶液处理得到 2-甲基-4，5-二苯基河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 19 页 共 37 页噁唑或 2，4，5-三苯基噁唑。PhCCHPhOO

31、CH2PhO NH3 NOCH2PhPhPh+ + 2 H2O2，4，5- 三烷基噁唑可用类似的方法合成。例如由脂肪族酮的 O酰基衍生物由脂肪族烯二醇的二酯类和乙酸乙铵作用。 EtCCEt OCEtOCEt CH3ONH2 NOEtEtEt+这个反应的范围可扩展到 乙酰基乙酰乙酸乙酯和 氯代乙酰乙酸乙酯，它们和乙酸铵作用得到 2，4-二甲基噁唑-5-羧酸酯。如下所示：CH3OCHORO CCH3OCH3ONH2 NOCH3ROCH3C2.14.自身异构化合成噁唑-4-醛、酮 44 和 5-异氧基 -4-酰基噁唑 45得热平衡发生在较低的温度（90 -120），生成更稳定的异构体羰基化合物，中间

32、体可能是季氰-烯醇盐。NOPhCl NO NO NOPhHClOO Ph PhCl HO OH ClH 90-120 90%综上所述，合成噁唑类化合物得方法很多。可以由酰氨类、酮类、醇类、卤代羰基类、腈类、异腈类、三唑、异噁唑类、丙炔酰氨羰基类化合物、叠氮化合物等试剂为原料来合成噁唑类化合物。也可以发生自身异构化得到噁唑。在众多方法中，用 -酰氨基羰基化合物经脱水剂处理环合成噁唑类化合物是一种普遍、且较常用得方法，其中最典型得方法是 Robinson-Gabriel 合成法。河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 20 页 共 37 页3. 参考文献：1. 花文廷. 杂环化学.北京

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45、 2-氯甲基-5- 乙氧羰基噁唑的合成1.引言：从 1887 年 Hantzsch1发现并命名噁唑环后，人们就对其进行了初步研究。由于噁唑环不常见于天然产物中，故人们对其研究也不深入。直到 1947 由年 Cornforth2首次合成噁唑以来，对于噁唑类化合物的合成研究也有了新的进展。同时人们发现具有噁唑环的化合物有广泛的用途，所以研究它的合成也成为当今社会的一大热点 3。在我们合成抗体蛋白荧光染料的时候，需要一个中间体 2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑，现将其合成报道如下：2.反合成分析将目标产物 2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑拆分为两部分（I）和（II） 。NOOI IOH3C Cl第一部分（I

46、）选用重氮基乙基丙酮酸酯，因为它被加热易失去一分子 N2 转化为为环提供一个氧原子，同时在环 5 位引入C（O）CH 2CH3 取代基；CH3CH2OC(O)C(O)CH第二部分（II ）选用氯乙腈，它易转化为 为环提供一个氮原子和一个碳原子，ClCH2CN同时在环 2 位引入 取代基。故在文献所述的十四种合成方法中参考第九种方法来CH2Cl合成目标产物 2-氯甲基-5- 乙氧羰基噁唑。其反合成路线如下：NOClOH3C O NCl CH3OOONN+重氮基乙基丙酮酸酯是一种重氮化合物,其制备通常由重氮甲烷和卤代羰基化合物（我们选用草二酰单乙酯）来完成。重氮甲烷在国内一般由亚硝基甲基脲来制取，

47、亚硝基甲基脲由乙酰基甲基脲和亚硝酸根反应得到。用甲氨、浓盐酸和尿素可直接得到乙酰河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 23 页 共 37 页基甲基脲。草二酰单乙酯可由无水乙醇与草酰氯反应得到。其反合成路线如下：COCHN2 C2H5OCCOCl +CH2N2ClCOCOClC2H5OH+ H3CNNOCNH2OH3CNHCNH2ONO2H2NCNH2O+CH3NClCC2H5OO3.结果讨论：3.1.制草二酰单乙酯实验探讨 CH32OHClCCClO+ CH32OCCClO+HCl3.1.1.溶剂的选择可溶解草酰氯的溶剂有氯仿、甲苯、四氢呋喃、醚、苯 4。由于草酰氯遇水剧烈分解，

48、故所选溶剂应绝对无水。选用氯仿作溶剂，因其干燥方法简便，沸点较底（61.2） ，与草酰氯的沸点（6364） 4相接近，在反应结束后，过量的草酰氯和溶剂氯仿可一同蒸出，循环使用。3.1.2.原料用量配比的选择根据反应式，草酰氯和乙醇以 1：1 的配比完全反应得制草二酰单乙酯，但实际上，由于反应体系不可避免的会有少量水分，一部分草酰氯会被分解，则乙醇必会过量。当乙醇与草酰氯完全反应得到草二酰单乙酯后，过量的乙醇又会与草二酰单乙酯再发生取代反应生成草二酰二乙酯，使产率降低，故草酰氯和乙醇配比应略大于 1：1。河西学院化学系 2005 届本科毕业（学位）论文第 24 页 共 37 页3.1.3.加料顺序的确定因乙醇的沸点高于草酰氯的，比草酰氯的性质稳定，且用量小于草酰氯的用量，同时为了避免生成草二酰二乙酯，故先将草酰氯和溶剂快速（防止进水）加入到反应器中，在搅拌、低温下将乙醇缓慢滴入。3.1.4.温度的控制草酰氯和乙醇在低温下发生一取代生成草二酰单乙酯，高温下发生二取代生成草二酰二乙酯。因此反应应在低温下进行。在冰浴（0 左右）条件下反应，