1、 盐酸普萘洛尔综述摘要： 盐酸普萘洛尔是一种广泛使用的非选择性 肾上腺素受体阻滞剂。在本文中将介绍其药理作用，适应症以及临床表现，国内外使用现状，相关合成线路，生产厂家等。关键词：盐酸普萘洛尔，药理作用，合成线路，生产厂家1）盐酸普萘洛尔的理化性质及参数分子量：295.81化学名：1-异丙基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐英文名：Propranolol商品名：心得安理化性质：白色或乳白色结晶粉末，无臭，味微甜后苦。熔点 96，盐酸盐熔点 163-164.干燥失重0.5%。在有机溶剂里的溶解度有较大差异。甲醇中的溶解度最高。水溶液 PH5.0-6.0，遇光着色。2）药理毒理1.普萘洛尔为非选
2、择性竞争抑制肾上腺素 受体阻滞剂。阻断心脏上的1、2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，可用于治疗心绞痛。2.抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常。盐酸普萘洛尔片亦可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。3.竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断 2受体，降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢复。4.有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小
3、板膜 Ca+转运有关。致癌、致突变和生殖毒性在 18个月内，大鼠或小鼠每日给药150mg/kg，为期18个月，无明显毒性反应，无与药物相关的致癌作用。生殖实验未见与普萘洛尔作用有关的生殖能力损伤。当给与动物10倍于人用剂量时，显示盐酸普萘洛尔片有胚胎毒性。 【1】3）药代动力学该品口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。药后1-1.5 小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2-3小时，血浆蛋白结合率90-95%。 【2】 个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积3.96.0L/kg。经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分（1%）为母药。不能经透析排出。4）适应症1.作 为 二 级 预
4、 防 ， 降 低 心 肌 梗 死 死 亡 率 。 2.高 血 压 (单 独 或 与 与 其 它 抗 高 血 压药 合 用 )。 3.劳 力 型 心 绞 痛 。 4.控 制 室 上 性 快 速 心 律 失 常 、 室 性 心 律 失 常 ， 特别 是 与 儿 茶 酚 胺 有 关 或 洋 地 黄 引 起 心 律 失 常 。 可 用 于 洋 地 黄 疗 效 不 佳 的 房 扑 、房 颤 心 室 率 的 控 制 ， 也 可 用 于 顽 固 性 期 前 收 缩 ， 改 善 患 者 的 症 状 。 5.减 低 肥厚 型 心 肌 病 流 出 道 压 差 ， 减 轻 心 绞 痛 、 心 悸 与 昏 厥 等 症
5、 状 。 6.配 合 受 体 阻滞 剂 用 于 嗜 铬 细 胞 瘤 病 人 控 制 心 动 过 速 。 7.用 于 控 制 甲 状 腺 机 能 亢 进 症 的 心率 过 快 ， 也 可 用 于 治 疗 甲 状 腺 危 象 。 【 3】5） 药 物 的 相 互 作 用1.与 抗 高 血 压 药 物 相 互 作 用 ： 盐 酸 普 萘 洛 尔 片 与 利 血 平 合 用 ， 可 导 致 体 位性 低 血 压 、 心 动 过 缓 、 头 晕 、 晕 厥 。 与 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 合 用 ， 可 致 极 度 低 血压 。 2.与 洋 地 黄 合 用 ， 可 发 生 房 室 传 导 阻 滞
6、 而 使 心 率 减 慢 ， 需 严 密 观 察 。 3.与 钙 拮 抗 剂 合 用 ， 特 别 是 静 脉 注 射 维 拉 帕 米 ， 要 十 分 警 惕 盐 酸 普 萘 洛 尔 片 对 心肌 和 传 导 系 统 的 抑 制 。 4.与 肾 上 腺 素 、 苯 福 林 或 拟 交 感 胺 类 合 用 ， 可 引 起 显著 高 血 压 、 心 率 过 慢 ， 也 可 出 现 房 室 传 导 阻 滞 。 5.与 异 丙 肾 上 腺 素 或 黄 嘌 呤合 用 ， 可 使 后 者 疗 效 减 弱 。 6.与 氟 哌 啶 醇 合 用 ， 可 导 致 低 血 压 及 心 脏 停 博 。 7.与 氢 氧
7、化 铝 凝 胶 合 用 可 降 低 普 萘 洛 尔 的 肠 吸 收 。 8.酒 精 可 减 缓 盐 酸 普 萘 洛尔 片 吸 收 速 率 。 9.与 苯 妥 英 、 苯 巴 比 妥 和 利 福 平 合 用 可 加 速 盐 酸 普 萘 洛 尔 片清 除 。 10.与 氯 丙 嗪 合 用 可 增 加 两 者 的 血 药 浓 度 。 11.与 安 替 比 林 、 茶 碱 类 和利 多 卡 因 合 用 可 降 低 盐 酸 普 萘 洛 尔 片 清 除 率 。 12.与 甲 状 腺 素 合 用 导 致 T3浓度 的 降 低 。 13.与 西 咪 替 丁 合 用 可 降 低 盐 酸 普 萘 洛 尔 片 肝
8、代 谢 ， 延 缓 消 除 ， 增加 普 萘 洛 尔 血 药 浓 度 。 14.可 影 响 血 糖 水 平 ， 故 与 降 糖 药 同 用 时 ， 需 调 整 后 者的 剂 量 。 【 4】6） 使 用 现 状目 前 国 内 外 对 盐 酸 普 萘 洛 尔 的 给 药 系 统 的 研 究 非 常 广 泛 。 我 国 药 典 收 藏 了盐 酸 普 萘 洛 尔 普 通 片 剂 和 注 射 剂 两 种 剂 型 。 美 国 药 典 还 收 藏 了 缓 释 胶 囊 。 今 年来 研 究 较 多 的 剂 型 还 有 ： 透 皮 贴 剂 ， 渗 透 泵 ， 微 球 ， 滴 鼻 剂 ， 前 提 脂 质 鼻 腔
9、 给药 剂 型 。 【 5】7） 合 成 路 线7.1立体选择性合赵军等【6】以（） ，丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、一萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等步反应，合成（）一普萘洛尔，总收率，光学纯度。该方法在立体选择性合成产物时，利用二氯亚砜与（） 一仅一萘基甘油反应，生成，亚硫酸环酯，不仅有效避免了位羟基立体构型的消旋化，同时，也使得异丙胺化反应条件更为温和，提高了选择性，减少了副反应的发生。7.2以一萘酚类为原料合普萘洛尔的结构式中含有一个萘氧基，所以以萘酚为原料的合成方法被多数学者研究，并且萘酚成品较易取得、价格适当。（）朱长掣【7】以一萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到萘
10、基环氧丙基醚，再与异丙胺反应得到外消旋。为提高中间产物产率，该作者研究了不同溶剂（水、乙醇、以及水和）对反应的影响。比较加热和室温两种条件对产率的影响，并且伴随着大量环氧化合物开环副产物生成。用乙醇做溶剂在室温条件下，产率明显提高，且未发生环氧化合物开环及其他副反应。萘基环氧丙基醚在异丙胺中发生开环氨化反应，只需稍加热即可，且产率高、副反应少，所得粗产物在环已烷中重结晶，得到白色外消旋普萘洛尔结晶产物。得到的最大终产率为50.37%】（2） ）章思规等【8】书中收录用萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、条件下反应，控制温度：，保温数小时，用稀盐酸调节至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加异丙胺，
11、反应小时，冷却结晶过滤。该方法收率。然后用活性炭脱色，过滤，干燥后回收，收率。终产率为。（3），等【9】研究发现工业上常用的锌化合物是一种新型、高效的催化剂，用作环氧化合物的开环反应，反应受电子和电子排列的影响，研究发现锌类化合物的反应活性如下：（） 。（）（）（）。用（） 做催化剂效率最高，中间反应的催化效率可以达到，通过测得产率可以达到，并且所需反应时间较短。（4） ）等【10】研究发现 （芳氧基）氧一丙基衍生物的不对称氢化作用能够高效合成盐酸普萘洛尔。该反应分四部分完成，每步的产率分别为、，得到的盐酸普萘洛尔粗产物光学纯度为，为了提高光学纯度，在乙醚中进行重结晶，产物产率（约） ，反应所
12、得物最终产率约为。其中关键合成步骤：（5）和【11】合成了（） 和（） 普萘洛尔，光学纯度在以上，该反应的关键是合成（） 和（）甲苯磺酰基一，一丙二醇，通过芳香基二醇的环氧化作用转移甲苯磺酰基，产率（6）等【12】使用选择性异构体氧化物的形式合成普萘洛尔，通过改变钛酒石酸、水、催化剂、底物的比例和温度研究对反应的影响。改善后发现使用：的钛配合基做催化剂，以及在反应物温度降低和添加催化剂前，在室温条件下将乙醇胺、二烃基酒石酸、钛异丙醇盐在环境中混合反应分钟，对催化剂效率及产率有显著增加，最大产率可达。（7）王燕等【13】以手性即（乙） ， 双 （，叔丁基水杨基）一，环己二胺（ ） 】乙酸钴催化剂
13、水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的（）环氧氯丙烷和（） 氯一，一丙二醇，以（）一环氧氯丙烷为手性原料先水解得（） 氯，丙二醇，其与卜萘酚反应得（）一一（一萘基）丙烷，二醇，再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯，最后和异丙胺作用得（） 普萘洛尔，总收率，光学纯度大于：而同样以（）一环氧氯丙烷为手性原料直接与一萘酚反应得（）一 （萘氧基） ，一环氧丙烷，再与异丙胺作用得（） 普萘洛尔，总收率，光学纯度大于。8.国内生产厂家目前国内生产普萘洛尔的厂家主要有：东北制药总厂，丹东制药厂，上海医药第 15 制药公司，北京第二制药厂，成都第一 制药有限公司等。 【14】参考文献：【1】池晨，临床应用普
14、萘洛尔注意事项，中国药物与临床，2004，2（4）：2-319.【2】吴锐铰，孙金红等，普萘洛尔对急性心肌梗死的镇痛作用【J】,潍坊医学报2005.27（3）：135【3】张建玉，普萘洛尔临床应用新进展。 【J】医学导报。1998，2（17）：59-60【4】李炜，临床内科杂志。1990， （76）：41【5】信长矛，河北医学【f】 ，1989，11（5）：290【6】余传隆你知道心血管病流行的趋势吗？刀健康咨询，2007， （57）：【7】高素强心血管类中成药不合理应用引发不良后果【】 首都医药，：【8】王增武受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的进展【】 心血管病学进展，（）：【9】 】 ，（）：【10】刘锐峰，唐乃凝等治疗心血管疾病药物的利用分析】 广州医药，（）：【11】章思规，章伟精细化学品及中间体手册下卷化学工业出版社，【12】， ；， ，。【13】王汝龙，原正平化学产品手册药
