1、 内酰胺类抗菌药的皮试问题 杨 帆 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 关于 内酰胺类药物皮试的常见问题 使用口服青霉素都要做皮试吗？ 使用青霉素类药物，应该以拟用品种做皮试液？ 更换青霉素品规要做皮试吗？ 青霉素过敏患者应用头孢菌素类需要做皮试吗？ 应该以拟用头孢菌素做皮试液？ 回答上述问题的主要依据 Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th. Churchill Livingstone. Philadelphia. 2015 A practical Approach t
2、o Infectious Diseases. 4th. Little Brown and Company. 在 Uptodata检索“ -lactam allergy”； Gell and Coombs classification Type Description Clinical features I* IgE-mediated, immediate-type Anaphylaxis Urticaria Antibody-dependent cytotoxicity Hemolytic anemia Thrombocytopenia Neutropenia Immune complex d
3、isease Serum sickness Drug fever Cell-mediated or delayed hypersensitivity Contact dermatitis, idiopathic Stevens-Jonson，pruritus *:Immediate reaction ,within one hour 过敏反应 亦可分为： 即刻过敏反应（ 1h内）； 非即刻过敏或迟发反应； 即刻过敏反应主要表现： 皮肤：潮红、瘙痒、荨麻疹； 血管性水肿； 支气管痉挛； 休克； 其他：胃肠道，神经系统等； 情绪紧张的干挠； 青霉素过敏 人群中报告青霉素过敏者约为 5 10%； 但
4、其中 85-90%被证明耐受青霉素； 过敏性休克 4 15/100 000； 死亡 1/32 000 100 000（美国 500-1000人 /年）； 过敏危险因素： 年龄（ 20-49岁）； 肠外给药； 高剂量； 多次给药； 合并疾病（急淋、传单）； 青霉素过敏 青霉素类药物的 I型变态反应由半抗原（裂解产物，而非青霉素本身）与血清蛋白（共价键）结合形成的抗原介导； 半抗原主要来自； 大抗原决定簇，青霉噻唑 -多赖氨酸（ PPL）等 水解产物 ； 小抗原决定簇（ MDM)， 导致 90 95%过敏 ； 半合成青霉素的侧链； IgE抗体半衰期 10 1000d； 5年内 50%过敏患者脱敏，
5、 10年内 80%脱敏； 青霉素皮试 青霉素皮试仅对 IgE介导的 型变态反应有预测作用，主要价值在于降低过敏性休克风险： 在成人和儿童均有预测价值； 青霉素皮试阳性预测值 50%，阴性预测值 97-99%： 是最快速、敏感、有效预测 型变态反应的方法，较体外试验快速、方便且特异性高； 不能预测其他类别变态反应； 青霉素皮试 国外更多用于有青霉素过敏史患者再次使用青霉素前的评估； 对青霉素不过敏但对氨基青霉素单独过敏的比例，南欧（ 113/300, 37.7%),）美国（ 12/2532, 0.47%; 14/1068， 0.14%）差异极大； 一般主张使用半合成青霉素前做标准青霉素皮试，不主
6、张加做氨基青霉素皮试（ 主张做也是在前述方法上再增加拟用药物 ）； 我国药典规定无论口服或注射应用 青霉素类 药物均需要进行青霉素皮试； 青霉素皮试 青霉素皮试液包括： 青霉素 G （代替 MDM），代表小抗原决定簇，预测 90-95%小抗原决定簇反应； PPL，代表大抗原决定簇； 阳性对照（组胺）； 阴性对照（同皮试液的溶液）； 阿莫西林或氨苄西林？ 国外观点和做法： 不作为筛查； 在患者身体状况好而非急需使用青霉素时进行； 受训练过敏专家操作和解释 ； 头孢菌素过敏 过敏反应 1-7%； 过敏性休克发生率 0.0001% 0.1%； I型变态反应抗原决定簇（及与青霉素交叉过敏）： 侧链 R
7、1（最常见）； 内酰胺环及其裂解产物（少见）； 侧链 R2（少见）； 有别于青霉素过敏，患者对一种头孢菌素过敏时，常可安全使用另一种头孢菌素； 头孢菌素过敏 头孢菌素与青霉素交叉过敏发生率约为 3%： 过去因早期制品中含青霉素而被高估； 许多患者对头孢菌素过敏但对青霉素不过敏； 临床发生过敏少于体外检测； 交叉更多见于第一代头孢菌素，二代以上减少（侧链遮挡）； 三、四代头孢菌素因 -内酰胺环稳定交叉过敏更少； 有些未必是交叉而是患者为过敏体质 （多药过敏综合症） ； 青霉素过敏患者使用头孢菌素的风险并不高于非过敏患者 ； 头孢菌素与青霉素同 R1侧链 阿莫西林 氨苄西林 头孢羟氨苄 头孢氨苄
8、头孢丙烯 头孢拉定 头孢曲嗪 头孢克洛 氯碳头孢 头孢菌素皮试 头孢菌素皮试价值不如青霉素皮试： 头孢菌素抗原决定簇尚未完全明确； 无商业皮试液供应； 无统一方法和判断标准； 主流意见不推荐做皮试筛查，我国药典亦未规定需做皮试； 皮试阳性、阴性结果的意义尚未确立（假阳性率、假阴性率高）； 国外前进行头孢菌素皮试： 适应证：当患者对一种头孢菌素过敏时，评估其是否耐受拟用的另一种头孢菌素； 受试药物包括青霉素皮试全套、过敏药物、拟用药物， 分步、持续数日 ； 受训练过敏专家操作和解释结果； 头孢菌素皮试意义前瞻性临床试验 2010.112012.12 韩国蔚山大学医学院附属医院 泌尿外科、妇产科
9、纳入 1421受试者（ 排除： 主诉有 -内酰胺类抗菌药物过敏史者） 每个受试者均接受青霉素 G、 4种头孢菌素皮试，同时用组胺作为阳性对照组 不管是否皮试结果阳性， 都静脉注射相应的头孢菌素 一代 头孢唑啉 二代 头孢替坦 / 头孢孟多 三代 头孢曲松 / 头孢噻肟 氧头孢烯 氟氧头孢 Yoon SY, Park SY, et al. Validation of the cephalosporin intradermal skin test for predicting immediate hypersensitivity: a prospective study with drug cha
10、llenge. Allergy 2013 Jul;68(7):938-44 头孢菌素皮试意义前瞻性临床试验 皮试结果 静脉注射结果 4人出现即刻过敏反应 ，均表现为注射后 1小时内出现荨麻疹。 但这 4个人皮试结果均阴性。 97 有阳性 23 仅对青霉素阳性 74 至少对 1种头孢菌素阳性 阳性预测值： 0%，敏感性 0%。 日本化疗学会等组织对头孢菌素皮试意见 2004年建议停用头孢菌素等抗菌药物皮试，理由： 无可靠方法； 药品质量已提高； 美国不做，过敏率低于日本； 皮试阳性率远高于实际过敏率； 建议采取以下措施保证患者安全： 详细询问病史； 急救设备、药物准备； 密切观察； 2009年回
11、顾过敏反应统计后再次肯定不做皮试决定； 我国很多药物说明书标注皮试恰恰是仿日本说明书； 我国青霉素、头孢菌素皮试现状 许多单位口服青霉素或儿童不做皮试； 皮试基本不作对照，皮试液仅含青霉素 G； 许多单位使用青霉素类药物，以拟用品种做皮试； 每次处方青霉素前做，部分单位规定更换青霉素品规要做皮试； 越来越多单位规定青霉素过敏患者应用头孢菌素类必须做皮试（始于浙江省卫生厅文件，在罗氏公司说明书要求皮试后登峰造极）； 头孢菌素皮试方法不统一； 青霉素、头孢菌素皮试阳性率惊人； 一旦青霉素、头孢菌素过敏乃至皮试阳性，永不使用； 滥做皮试、滥解释的危害 延误患者治疗时间； 增加患者经济负担； 大幅缩窄
12、患者治疗选择； 造成抗菌药物过度使用（如万古霉素，碳青霉烯类）； 虚假安全感威胁患者安全： 13例有头孢菌素过敏史患者皮试， 8例阴性，其中 2例发生过敏； 增加医护工作量和医患纠纷； 测算仅罗氏芬皮试的代价 皮试药物等成本约 1亿元； 护士工作时间约 24万小时； 患者和家属等待时间？ 阳性率 10 100%，多数 30%以上（北京 10余家医院调查结果），许多患者因此失去最好治疗选择； 塑料废物约 50吨，焚烧产生二噁英 18. g，可杀死月 65万人； 反思 担心严重过敏反应： 确有道理； 而且是必须的； 当应采取正确的预防措施： 被循证医学证据支持； 具可行性； 利大于弊； 不能如“民
13、科”预报地震； 地震与头孢菌素过敏 地震 头孢菌素过敏性休克 伤亡 大量 极小概率 预报 目前无法 无可靠方法 务实的 应对措施 #提高建筑标准； #监测争取预警； #优化 应急救援； #详询病史； #密切观察； #急救措施准备； 反思 无可靠预测方法，应采取其他措施降低损害（如地震）； 但目前在 从众心理下 ，越来越多单位被裹挟做头孢菌素皮试； 是自欺欺人的“懒政”行为 ； 这次罗氏芬说明书删除“皮试要求”，是制药公司和CFDA有勇气、负责任行为； 药厂、医院医师、药师、护士应以此为契机，共同努力，摒弃错误做法； 关于皮试的建议 详细询问过敏史比皮试更重要！ 准确、具体描述过敏反应： 可疑过
14、敏药物品种、品规； 临床症状、体征和辅助检查旁证； 皮试阳性 过敏； 对处置即刻过敏反应的充分准备； 目前所有处方青霉素 患者应在使用前皮 试（今后也许可以取消？）； 考虑对既往青霉素过敏患者进行皮试筛查（目前应极其谨慎）； 关于皮试的建议 青霉素皮试液最好含青霉素和 PPL。如可能，加做阳性、阴性 对照 ； 停止 进行头孢菌素皮试 普遍筛查 （厂家标示要做的，应要求其提供方法、判断标准和循证医学证据；或者剔除该产品）； 非青霉素过敏性 休克等严重过敏患者可谨慎使用头孢菌素； 尝试头孢菌素皮试为头孢菌素过敏患者寻找替代头孢菌素？（目前应极其谨慎） 对皮试问题进行更多研究和观察（如研究我国人群单独对半合成青霉素过敏发生率）！ 谢 谢！
