1、外用他克莫司治疗白癜风研究进展他克莫司（tacrolimus）原名 FK506，是 1984 年由日本滕泽制药公司从土壤真菌（链霉素）中所提取到的一种大环内酯类免疫抑制剂，它具有与环孢素（cyclosporin，CsA ）相似的免疫抑制作用，免疫活性是环孢素的 10100 倍，且毒副作用小 1。目前已广泛地应用于抑制人体器官移植后的免疫排斥反应，在皮肤科临床中主要用于治疗特异性皮炎、银屑病、白癜风、酒渣鼻、口腔扁平苔藓等，系统性用药治疗皮肤病也已经获得一定的成功，但其巨大的全身不良作用限制了它的作用。近年来随着外用制剂的产生，且其局部外用较环孢素具有更好的透皮性，从而大大拓展了其在皮肤科领域的
2、应用。为全面了解该药对白癜风的作用及疗效，本文就其治疗白癜风的机制、治疗现状以及在治疗中存在的问题做一综述。1作用机制白癜风的发病原因至今未明，主要有免疫学说、神经学说、遗传学说、黑素细胞自身破坏学说、黑素细胞生长因子缺乏学说等。研究发现，白癜风患者血清和皮损组织液中可溶性 IL-2 受体（sIL-2R）水平高于健康人 2，而 sIL-2R 与 T 细胞活化状态和机体细胞免疫功能相关，表明 T 细胞介导的免疫异常在白癜风的发病中起到重要作用。在人类白癜风模型(SLC)中，发现白斑处 T 细胞浸润，且发病前及发病时均较对照组明显增多 3。在患有白癜风的 SLC 中，黑素细胞特异的细胞免疫应答强于
3、不患病的 SLC 及对照组 4。并且还发现 SLC 体内存在针对黑素细胞的酪氨酸相关蛋白 1 的自身抗体 5。他克莫司的免疫抑制作用于环孢素相同，主要是通过抑制 T 细胞增殖信号传导通道而产生作用，T 淋巴细胞是他克莫司作用的主要靶细胞。他克莫司首先通过细胞膜，与 T 淋巴细胞内特异性受体FK 结合蛋白（ FK-BP）结合，形成一个复合物，抑制钙调磷酸酶的活化，抑制神经钙蛋白去磷酸，阻止激活的 T 淋巴细胞胞浆中的核因子亚单位转位至细胞核内形成具有转录活性的 T 细胞的细胞核因子（NF-AT）复合物，干扰基因转录的主要核因子 NF-AT 的组装，使转录白介素 2（IL-2 ） 、白介素 2 受
4、体（IL-2R） 、干扰素 （INF-）等炎症因子的基因受到阻遏，这样在细胞发育的早期就干扰了T 淋巴细胞的活性，抑制了机体的细胞免疫 6。白癜风的发病机制中T 细胞和各种细胞因子(IL-2，TNF- 等)起重要的作用：活动性白癜风患者皮损的免疫组化显示有巨噬细胞和黑素细胞特异性 CD8+的细胞毒 T 细胞组成的局灶性炎症浸润；泛发性白癜风患者血清中sIL-2R 水平的显著升高，活动性皮损边缘组织液比非受累皮肤含有更高水平的 sIL-2R。有研究 7证明和健康对照相比，白癜风患者无论皮损处或非皮损处 IFN-，TNF-，IL-10 均显著升高。他克莫司治疗后，TNF- 在脱色区和邻近非受累区均
5、有降低。认为治疗引起的 TNF- 的降低可能和皮损的复色有关。他克莫司抑制 T 细胞的激活和各种细胞因子的产生，也许是治疗白癜风的作用机制之一。白癜风患者也存在角质形成细胞功能的损伤和表皮细胞因子的失衡。他克莫司通过抑制 NF-KB 的转录和激活来下调角质形成细胞中 TNF- 的表达和分泌 8，而 TNF- 抑制黑素合成和黑素细胞增殖。2005 年 Lan 等 9将他克莫司作用角质形成细胞的上清作为条件培养液来培养黑素细胞和黑素母细胞，观察黑素细胞和黑素形成细胞的相关变化。结果发现，条件培养液能够显著增加两种细胞的增殖和细胞内 DNA 的合成，但对黑素生成和细胞迁移没有影响。2006 年的一项
6、研究也显示他克莫司还可通过影响角质形成细胞而促进黑素细胞向黑素母细胞的生长，创造有利于黑素细胞迁移的环境10。且他克莫司显著增加角质形成细胞表达干细胞因子和金属蛋白酶(MMP)-9。干细胞因子和黑素细胞增殖和黑素生成有关，而MMP-9 参与了黑素细胞的迁移。故可能是他克莫司直接作用于皮肤表面的角质形成细胞，调节表皮细胞因子的产生，进而改变表皮微环境来影响黑素细胞的增殖和功能以治疗白癜风 9。另外，他可莫司还抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞炎症介质释放、抑制朗格汉斯细胞功能、下调高亲和力 IgE 受体表达等作用而治疗白癜风 11。2治疗现状2.1 单一使用他克莫司治疗Smith 等 12在 2002 年
7、首先报道了 l 例 45 岁的男性特应性皮炎患者同时患有白癜风。在特应性皮炎和白癜风皮损处，外用 0.1他克莫司软膏每天 2 次，2 个月后，发现其面部和头皮的白斑处有复色，治疗 l8 个月后，头面部白斑复色率大于 90，但躯干白斑无明显好转。提示他克莫司可能对白癜风有效。2003 年，Travis 等 13用 0.1他克莫司软膏成功治疗了 3 例白癜风患者，患病部位为面部及眼睑部 位，治疗 24 个月后，色素 100恢复。治疗效果非常理想。对于儿童白癜风的治疗，Kanwar 等 14对 22 例亚洲患儿进行研究，结果表明他克莫司软膏可以促进白癜风患者色素的恢复，并且针对头面部效果更佳，可以作
8、为激素的一种替代选择。2.2 他克莫司联合窄谱中波紫外线治疗NB-UVB 是近年来治疗白癜风的一种新方法，具有见效快、疗效好、不良反应小、适应证广等特点。它可促进干细胞因子/kit 的表达激活，直接刺激黑素细胞迁移，通过角质形成细胞引起黑素细胞增殖，并能有效地促使黑素细胞体积增大，树突延长，细胞内酪氨酸酶活性增强，结果使黑素合成增加，从而对白癜风起到较好的治疗作用 15。 Lotti T 等 16报道他克莫司外用联合 NB-UVB 照射治疗白癜风可提高疗效，缩短治疗周期。2.3 他克莫司合并准分子激光治疗Passeron17设计了一个前瞻性的随机的临床试验，来比较单用308nm 准分子激光与他
9、克莫司和 308nm 准分子激光联合治疗白癜风的疗效差异。结果显示联合疗法明显优于单独治疗。2006 年众多学者 18,19也进行了类似的研究，获得了相似的结果。研究表明他克莫司软膏联合使用准分子激光可以增强治疗效果，并且起效较快。 2.4 与糖皮质激素类软膏对照研究2003 年 Lepe 等 20采用双盲随机对照方法对 0.1他克莫司软膏与 0.05丙酸氯倍他索软膏治疗白癜风的疗效进行了对照研究。结果显示他克莫司软膏外用不产生皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应，因此可选择用于治疗儿童白癜风以及敏感皮肤或某些特殊部位如眼睑处白癜风。 3. 治疗中存在的问题局部外用他克莫司软膏不良反应极少，少数患
10、者可有瘙痒及烧灼感等，未发现有皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应 21，即使在儿童和皮肤较薄弱的部位如眼周亦有很好的耐受性。该产品已获准用于 2 岁以上患者的短期或长期间歇使用。由于现有的临床资料均为小样本，且多缺乏安慰剂对照，无临床皮损分期及病程长短与疗效之间的关系。故需要多中心大样本的随机双盲对照研究并长时间随访来评价他克莫司治疗白癜风的疗效、安全性、稳定性。他克莫司外用可经皮吸收少量 儿童对于乳膏剂的吸收程度大于成人，他们发生全身不良反应的风险更大。因此，长期使用本品时，尤其是儿童长期使用时，为慎重起见， 需定期进行实验室检查及测定血药浓度，以避免发生全身不良反应。 参考文献1 Starg
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