1、第十七章 掌握要点,1. 药物治疗帕金森病的主要理论依据是什么？ 2.左旋多巴的作用、应用及不良反应； 3.左旋多巴与卡比多巴联合治疗帕金森病的药理学基础是什么？,第十七章 抗帕金森病药和治疗阿尔茨海姆病药,中枢神经系统退行性疾病,是由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。,帕金森病（Parkinsons disease，PD） 阿尔茨海默病（Alzheimerss disease，AD） 亨廷顿病（Huntington disease，HD） 肌萎缩侧索硬化症（ALS),第一节 抗帕金森病药 Antiparkinsonism drugs,帕金森病(Parkinsons diseas
2、e, PD) 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老年人发病。 1817年James Parkinson (英国人) ，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,PD四组征候群 静止性震颤 肌肉僵直：肌张力增强运动困难、面具脸 运动障碍 姿势异常,帕金森病,帕金森病,帕金森病,锥体系,锥体外系,目前认为维持锥体外系正常生理功能存在两种调节机制,一种以DA神经为主，也包括5-HT神经和GABA神经，对锥体外系起着抑制性作用,一种以胆碱神经为主，也包括组胺神经，对锥
3、体外系起兴奋作用,PD时，基底节内多巴胺神经元减少，DA含量下降，其抑制功能明显减弱，胆碱神经占优势，引起临床症状。,PD四组征候群 静止性震颤 肌肉僵直：肌张力增强运动困难、面具脸 运动障碍 姿势异常,ACh,DA,ACh,normal,PD,（+）,相对,DA,PD的药物治疗,帕金森病治疗药分类,拟多巴胺药： 左旋多巴 (L-Dopa)卡比多巴(Carbidopa)溴隐亭(Bromocriptin)金刚烷胺(Amantadine) 中枢抗胆碱药 苯海索（Trihexyphenidyl, 安坦）,酪氨酸,多 巴,多巴胺,NA,酪氨酸 羟化酶,氨基酸脱羧酶 （AADC）,多巴胺羟化酶,囊泡,多
4、巴胺和去甲肾上腺素的合成,治疗作用,多巴脱羧酶,多巴胺,L-dopa,不良反应,L-dopa,口服,90%被外周MAO （MAO-A）代谢,在肠壁内,多巴脱羧酶,多巴胺,在外周 （胞浆）,10%进入循环、外周组织,高香草酸，苦杏仁酸,少量(1%),进入中枢,脑内,左旋多巴（levodopa ，L-DOPA）,体内过程,药理作用及临床应用,治疗帕金森病（首选药）L-dopa在脑内转变为DA，补充纹状体内DA的不足。,（2）改善肌肉强直和运动迟缓 肌肉震颤,(1）轻症好，重症差；年轻好，老年差；对吩噻嗪类等抗精神病药 PD无效。,（3）疗效与用量和疗程有关：23w起效，16m最大，35Y 药效消失
5、。,不良反应,1.胃肠道反应,2.心血管反应,二、长期反应,1.不随意异常运动,2.精神症状,一、早期反应,不良反应,1.胃肠道反应 ：80， 饭后服或剂量递增减速可减轻症状。,一、早期反应,D2-R阻断药 多潘立酮（吗丁林）,DA刺激胃肠道；兴奋CTZD2-R,2.心血管反应,（1）直立性低血压：30%,（2）心律失常,激动血管壁的DA-R血管舒张,激动心脏1R,治疗：受体阻断药,二、长期反应,DA-R过度兴奋手足、躯体和舌的不自主运动,2. 精神症状 ：1015,1. 不随意异常运动：50%,氯氮平,长期应用出现耐受性：（35）40%80,“开关”现象 开：正常或趋于正常 关：突然肌强直运
6、动不能,机制：DA的贮存能力,药物相互作用1.禁止同时服用 Vit.B6；2.禁止同时服用非选择性MAO抑制剂；3.外周DA-R阻断药多潘立酮可减少L-dopa 的不良反应；4.吩噻嗪类阻断DA-R，利血平耗竭中枢DA 均不宜合用。,卡比多巴（carbidopa） -左旋多巴增效剂,特点：氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药；不易通过血脑屏障，与左旋多巴合用（1：10），可抑制外周组织AADC活性，使疗效 ，副作用。,1. 减少左旋多巴用量2. 减轻和防止L-dopa心脏毒副作用3. 较快达到L-dopa有效剂量,司来吉兰（selegiline）-MAO-B抑制药,影响DA释放与再摄取药,对PD有缓
7、解症状作用。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用有协同作用。,作用机制,2. 抑制DA再摄取,3. 对DA受体有一定的直接兴奋作用,4. 有部分抗胆碱作用,1. 促进DA释放；,金刚烷胺（amantadine),其他拟多巴胺药,药理作用,DA受体激动剂，对黑质-纹状体内DA受体有很强激动作用。,对-R有弱激动作用。,多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine）,长期用L-dopa，疗效减弱。用多巴胺受体激动剂直接激动DA受体时仍可获得疗效。,对结节漏斗处DA受体有选择激动作用，明显减少催乳素释放。,临床应用,1.治疗PD：对伴有明显“开关”现象或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状；
8、,2. 用于治疗泌乳闭经综合症。,3. 治疗肢端肥大症。使病人血中升高的生长激素水平下降，虽不能完全降至正常水平，但可改善症状。,作用,阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中ACh的作用。,中枢抗胆碱药,苯海索(trihexyphenidyl，安坦),特点,1. 外周抗胆碱为阿托品的1/31/10； 2. 抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌肉强直效稍差； 3. 适于轻症、不能耐受或禁用L-dopa的PD患者； 4. 治疗抗精神病药引起的帕金森综合征。,抗帕金森病药疗效评价,临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰、金刚烷胺、中枢抗胆碱药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺受体激动药。,左旋多巴,溴隐亭,金刚烷胺,抗胆碱药,第十七章 掌握要点,1. 药物治疗帕金森病的主要理论依据是什么？ 2.左旋多巴的作用、应用及不良反应； 3.左旋多巴与卡比多巴联合治疗帕金森病的药理学基础是什么？,
