1、动物营养学报 2012， 24( 3) : 416-422Chinese Journal of Animal Nutritiondoi: 103969/j issn1006-267x201203005肠道菌群对动物肠黏膜免疫的调控作用雷春龙 董国忠*( 西南大学动物科技学院 ， 重庆市牧草与草食家畜重点实验室 ， 重庆 400716)摘 要 : 动物肠道共生着数量庞大 、结构复杂的菌群 ， 而肠壁内存在着为数众多 、功能强大的黏膜淋巴细胞 。肠道菌群具有促进肠黏膜免疫系统生长与发育和调控肠黏膜屏障与免疫功能的双重作用 。本文主要从动物肠道菌群的定植与特性 、肠黏膜免疫细胞的功能以及肠道菌群对肠
2、黏膜屏障与免疫功能的调控作用进行综述 。关键词 : 肠道菌群 ; 肠黏膜屏障 ; 肠黏膜免疫 ; 调控中图分类号 : S816 文献标识码 : A 文章编号 : 1006-267X( 2012) 03-0416-07收稿日期 : 2011 09 13基金项目 : 国家 “973 计划 ”项目资助 ( 2011CB100800)作者简介 : 雷春龙 ( 1986) ， 男 ， 四川绵阳人 ， 硕士研究生 ， 从事动物营养与免疫研究 。E-mail: lcl6678 163 com* 通讯作者 : 董国忠 ， 教授 ， 博士生导师 ， E-mail: gzdong swu edu cn肠道是动物机
3、体与外界环境接触最为密切的组织之一 ， 也是机体最大的免疫器官 。肠黏膜中分布着机体 50% 以上的淋巴组织 ， 而肠道中共生着大量结构复杂的菌群 。近年来 ， 在肠道菌群对动物的营养调控作用受到人们关注的同时 ， 肠道菌群调控下的肠黏膜系统对动物的免疫与健康作用也日益引起研究者的高度重视 。肠道正常菌群和肠黏膜结合形成的机械屏障 、免疫屏障与生物屏障不仅发挥着保持机体内环境稳定的作用 ， 而且能有效防止致病物质的入侵和菌群内毒素的位移 。同时 ， 肠道菌群通过一系列生理作用对肠黏膜免疫功能进行动态调控 。本文就肠道菌群的定植与特性 、肠黏膜免疫细胞的功能以及肠道菌群对肠黏膜屏障与免疫功能的调
4、控作用进行综述 ，旨在为益生素制剂和黏膜口服疫苗的开发利用提供理论参考 ， 以促进动物健康和提高生产性能 。1 动物肠道菌群的定植与特性动物肠道中的菌群是一个独特 、多样的生态系统 ， 也是已发现的生态系统中细胞密度较高的系统之一 。该系统中栖息着大约 30 属的 500 多种菌群 ， 主要由专性厌氧菌 、兼性厌氧菌和需氧菌组成 ， 其中专性厌氧菌占 99% 以上 ， 仅类杆菌和双歧杆菌就占细菌总数的 90% 以上 1。动物肠道原籍菌群主要来源于母体及其阴道 ， 在消化道内的定植顺序首先是需氧菌 ， 然后是兼性厌氧菌 ， 最后才是专性厌氧菌 。这些肠道菌群在动物出生后最初的种类和数量极少 ，
5、新生动物从富含母体菌群的环境中获得肠道菌系 ， 并且随着外源菌的不断侵入 ， 在肠道内迅速形成一个庞大的菌群 2。定植后的菌群生活在 3 个完全不同的微生态环境中 ，即有的生活在腔道内 ， 有的生活在肠上皮细胞( iEC) 表面 ， 有的生活在肠黏膜隐窝内 。其中定植于肠上皮细胞表面和肠黏膜隐窝内的菌群多数是原籍菌群 ， 其深层主要寄居着厌氧菌 ， 中层为类杆菌 、消化链球菌 ， 表层为大肠杆菌 、肠球菌等 ， 它们都与宿主的肠黏膜免疫细胞有着极为密切的关系 。研究发现 ， 给刚出生的无菌小猪接种非致病性大肠杆菌 ， 在最初几天即可观察到肠黏膜通透性增加 、一些菌群移位到肠系膜淋巴结 、产生特
6、异性抗菌抗体以及多克隆的 B 细胞被激活等生理现象 3。2 肠黏膜免疫细胞的功能肠道不仅是营养物质消化吸收的场所 ， 还是机体内最大的菌群和毒素贮存库 。正常肠道之所3 期 雷春龙等 : 肠道菌群对动物肠黏膜免疫的调控作用以能将数量巨大的细菌和毒素等有害物质有效地局限于肠道内 ， 是因为肠道黏膜免疫系统通过诱导部位和效应部位的细胞共同发挥着生理效应 ，产生多方面 、多层次的免疫防护功能 4。21 诱导部位细胞的功能肠上皮细胞和派氏集合淋巴结 ( PP) 淋巴细胞是肠黏膜免疫的主要诱导部位细胞 。肠上皮细胞除具有消化吸收功能外 ， 还具有摄取和释放分泌型免疫球蛋白 A( SIgA) 、提呈抗原和
7、分泌细胞因子等免疫功能 。近年的研究发现 ， 肠上皮细胞对口服耐受 ( OT) 也具有重要的调控作用 ， 当肠上皮细胞来源的转化生长因子 ( TGF-) 被激活后 ，可抑制白细胞介素 4( IL-4) 的反应 ， 从而抑制局部肠腔抗原的超敏反应 。这是因为 IL-4 可以诱导B 细胞转化为分泌型免疫球蛋白 E( SIgE) ， 同时还可以促进肥大细胞的生长 5。此外 ， 研究者对肠上皮细胞的超微结构也做了深入研究 。Cerutti等 6研究发现 ， 肠道单层上皮的通透性主要取决于具有连接紧密 、有效封闭的顶端肠上皮细胞的能力 ， 而肠上皮细胞的间隙恰被一种叫做内嵌蛋白的物质所占据 ， 此蛋白能
8、结合到紧密连接蛋白 1( ZO-1) 上 ， ZO-1 能将其连接到网状的细胞骨架上 。PP 是由众多 B 细胞组成的小肠黏膜淋巴滤泡组织 ， 而 B 细胞是构成 SIgA 和少量免疫球蛋白 E( IgE) 的前体细胞 ， PP 作为肠道特异性免疫反应的主要场所 ， 不但在肠黏膜屏障保护功能中发挥着重要作用 ， 同时对肠道菌群平衡具有调节作用 7。22 效应部位细胞的功能肠黏膜免疫的效应部位细胞主要包括肠上皮内淋巴细胞 ( iIEL) 、固有层淋巴细胞 ( LPL) 和一些相关的外分泌腺细胞 。肠上皮内淋巴细胞是动物体内最大的淋巴细胞群 ， 在肠道免疫系统中发挥着主力军的作用 。但其具体生理功
9、能目前尚不十分清楚 ， 推测肠上皮内淋巴细胞的功能代表一种原始的免疫防御机制 ， 主要功能是识别来自病原体的非多肽性抗原和肠道组织损坏的细胞产物 。Camerini 等 8将外周淋巴结的淋巴细胞移植到重症联合免疫缺陷 ( SCLD) 小鼠上进行试验 ， 观察其小肠时发现 ， 来源于胸腺的成熟 T 细胞可移行到小肠 ， 并在小肠环境中分化为有特殊功能的肠上皮内淋巴细胞 ， 但 SCLD 受体鼠的肠道菌群数量很少 ， 肠上皮内淋巴细胞数量也很少 。据此推测 ， 肠上皮内淋巴细胞可能与位于固有层的肠道菌群抗原有关 。另外一种效应部位细胞固有层淋巴细胞弥散地分布于肠道黏膜的固有层内 ， 主要为 CD4
10、+T 细胞和 SIgA。其中 CD4+T 细胞能分泌白细胞介素 10( IL-10) 和转化生长因子 ( TGF-) 等下调免疫反应的细胞因子 ， 同时可影响 SIgA+B 细胞对 SIgA 的分泌 ; 而 SIgA+B 细胞则主要通过 SIgA 发挥免疫效应 ， 能够和病原菌 、毒素及抗原性物质发生特异性结合 ， 从而阻止肠道有害菌的入侵和抗原性物质渗透过肠黏膜屏障 9。3 肠道菌群对肠黏膜屏障功能的调控作用肠黏膜屏障包括机械屏障 、免疫屏障与生物屏障 ， 其中机械屏障由肠上皮细胞 、细胞间紧密连接蛋白 ( ZO) 与菌膜三者构成 ; 免疫屏障由免疫球蛋白与免疫活性细胞 、细胞因子等共同组成
11、 ; 生物屏障由肠道菌群和肠上皮细胞结合产生的黏蛋白 、活性肽等共同组成 。31 对机械屏障的调控作用人们在研究中逐步发现 ， 肠道菌群对肠黏膜机械屏障的调控具有多种途径 。第 1 种途径是肠道正常菌群通过肠上皮细胞间 ZO 进行调控 。其中 ， ZO-1 与紧密连接蛋白 2( ZO-2) 是肠黏膜机械屏障 的 重 要 组 成 部 分 。肠道中的大肠杆菌Nissle 1917 可以通过上调 ZO-1 的表达 ， 减轻肠上皮的通透性 10; 同时通过上调 ZO-2 的表达 ， 保护与修复由肠上皮细胞形成的机械屏障 11。Lind-fors 等 12在乳糜泻患者治疗的研究中发现 ， 双歧杆菌可以有
12、效减少由小麦醇溶蛋白引起的结肠上皮细胞的细胞膜皱折 ， 并通过对 ZO-1 表达情况的检测 ， 证实了其对结肠上皮细胞间紧密连接的修复作用 。第 2 种途径是有益菌对病原菌的定植产生阻抗作用 。肠道黏液层中的糖蛋白可与病原菌竞争肠上皮细胞中的黏附素受体 ， 从而抑制病原菌在肠道内的黏附 、定植 。有试验表明 ， 乳酸杆菌Bar13 表现出了很强的定植阻抗作用 ， 能将 90% 的猪霍乱沙门氏菌和 68% 的大肠杆菌 H10407 从定植部位移除 13。第 3 种途径是通过肠道菌群抑制肠上皮细胞的凋亡 。研究发现 ， 鼠李糖乳酸杆菌GG 分泌的 p75 和 p40 蛋白可激活丙氨酸氨基转移酶检测
13、途径 ， 从而抑制诱导肠上皮细胞凋亡的细胞因子的产生 ， 并促进结肠上皮细胞的生长 ; 同714动 物 营 养 学 报 24 卷时肿瘤坏死因子 ( TNF) 导致的结肠上皮损伤亦明显减少 14。此外 ， 肠道菌群也可通过酵解作用产生的短链脂肪酸 ( SCFA) 间接促进肠黏膜的修复和生长 。SCFA 通过对肠黏膜提供能量 ， 改善组织的局部供血 ， 促进肠上皮细胞的修复和增加胰液中胰酶的分泌量来促进肠道的生长 15， 这可能是肠道菌群促进肠黏膜修复和生长的主要途径 。32 对免疫屏障和生物屏障的调控作用肠道正常菌群对肠黏膜免疫屏障功能的调控扮演着双重角色 。一方面 ， 作为抗原对肠黏膜存在潜在
14、的危害 ; 另一方面 ， 肠内寄生菌可为肠黏膜细胞提供某些营养成分 ， 维持肠道菌群平衡 ， 激活肠道免疫系统 16。Gauffin 等 17研究发现 ， 用乳酸杆菌作为食品添加剂饲喂因营养状况不良而导致肠黏膜屏障和免疫功能有一定损伤的小鼠 ， 观察其小肠免疫球蛋白分泌细胞 、上皮层内淋巴细胞和杆细胞等的结构和超微结构 ， 结果发现饲喂乳酸杆菌后小鼠的肠黏膜免疫屏障功能得到较好的恢复 。研究表明 ， 肠道菌群对免疫屏障的调控机制可能在于肠黏膜上皮中过量的糖类物质充当着某些致病菌的特异性免疫受体 ; 同时 ， 一些乳糖的存在能促进乳酸杆菌的大量增殖 ， 并显著减少和抑制沙门氏菌在肠上皮细胞的定植
15、 18。肠道正常菌群同时能够对生物屏障产生保护作用 。一些菌群和肠道黏膜上皮细胞结合产生的抗菌肽和黏蛋白具有非特异性或先天防御功能 ，其中黏蛋白可在肠上皮表面形成黏液层并捕获病原菌 ， 以防止其与肠上皮表面接触 19。研究发现 ，黏液层中的糖蛋白本身的结构和带有负电荷的特性有利于包裹细菌 ; 黏液糖蛋白暴露的化学基团与肠上皮表面结构相似 ， 易于细菌的识别和黏附 20。但是 ， 肠黏膜与菌群结合产生的抗菌肽与以克隆选择为基础的典型免疫防御机制不同 ， 抗菌肽产生的免疫防御机制是通过无记忆而获得的天然免疫 ， 这种免疫功能可在宿主被感染后的极短时间内控制 、延缓甚至阻止细菌的生长 21。研究发现
16、 ， 一些共生菌可以调控某些对肠黏膜屏障功能起重要作用的基因的表达 ， 包括肠道上皮细胞的成熟与分化 、营养物质的吸收 、肠黏膜屏障结构的形成及异化合成代谢等基因的表达 16， 但其基因表达机制尚不完全清楚 。4 肠道菌群对肠黏膜免疫功能的调控作用41 刺激特异性 SIgA 的产生SIgA 是肠黏膜细胞内分泌量最多的免疫球蛋白 。然而 SIgA 的生成是在肠道抗原 ， 特别是在菌群进入肠道后的刺激作用下逐渐增加的 ， 肠道菌群在定植后不断向肠系膜淋巴结迁移 ， 但迁移的细菌数量随着 SIgA 引起的特异性反应而减少 ， 这些现象反映了肠道免疫屏障机制的成熟 22。Monica 等 23研 究
17、了 益 生 菌 、寡果糖和合生元( SYN) 对小鼠肠道免疫的影响 ， 发现 SYN 使回肠产生的 SIgA 显著增加 ， 益生菌使 PP 产生的 IL-10和盲肠内 SIgA 含量显著增加 。Jalil 等 24给犬饲喂肠球菌孢子后发现 ， 肠道内的免疫球蛋白 A( IgA) 含量显著增加 。鉴于此 ， 有学者推测 ， 在一些外源有害菌或病毒引起肠道感染时 ， 肠道内的IgA 比血液中的免疫球蛋白 G( IgG) 和免疫球蛋白 M( IgM) 具有更大的保护作用 25。因此 ， 当肠上皮细胞释放到肠腔内的 SIgA 和肠黏膜表面的正常菌群混合存在时 ， 可以降低致病菌在黏膜表面的附着 ， 中
18、和细菌毒素并使其凝集 ， 从而限制肠道致病菌的繁殖 ， 以维持肠道菌群的平衡 。42 活化肠黏膜免疫抗原提呈通路树突状细胞 ( DCs) 是 PP 圆顶区 ( SED) 产生的目前已知的最强有力的一种抗原提呈细胞( APC) ， 也是肠黏膜免疫中特殊的专职抗原提呈细胞 。正常情况下 ， DCs 处于休眠的未成熟状态 ，具有很强的细胞吞噬能力 ， 能够高表达可捕获抗原的主要组织相容性复合体 ( MHC) ， 低表达能与辅助性 T 细胞 ( Th) 受体结合产生协同作用的协同刺激分子 ( CM) ; 一旦被外源菌活化 ， DCs 便开始成熟 ， 此时失去吞噬能力 ， 但同时激活抗原加工机制 ， 细
19、胞表面开始呈现能够捕获抗原的 MHC， 然后在 MHC 刺激下肿瘤坏死因子 ( TNF-) 、白细胞介素 ( IL-) 和白细胞介素 12( IL-12) 等细胞因子开始合成 22。此后 ， 有益菌群 ( 如乳酸杆菌 、嗜酸乳杆菌 ) 根据菌量的变化 ， 通过表层蛋白与 DCs 的结合来调节肠道黏膜免疫功能 ， 其主要机制为 : 有益菌群及其表面复合物与 DCs 间相互作用产生的两者间浓度比例的高低变化 ， 使抗炎细胞因子表达发生由高到低的变化 ， 促炎细胞因子发生由低到高的反向变化 26。Christensen等 9为探究益生菌对肠道黏膜免疫活化作用而对8143 期 雷春龙等 : 肠道菌群对
20、动物肠黏膜免疫的调控作用DCs 进行了深入研究 ， 他们将从小鼠骨髓中分离的 DCs 与不同量的放射致死的乳杆菌共同培养 ，测定其共同培养物中白细胞介素 6 ( IL-6) 、IL-10、IL-12 和 TNF- 的量 ， 结果发现 : 不同乳杆菌诱导产生 IL-12 和 TNF- 的能力不同 ， 而产生IL-10、IL-6 的能力差别较小 ; 所有乳杆菌都能上调细胞表面分子主要组织相容性复合体 类( MHC-) 和 CD86 的表达 ， 而后者量的增加代表了 DCs 的成熟 。综合以上分析表明 ， 非淋巴外周组织中的DCs( iDCs) 是引起肠黏膜免疫反应与耐受的基础 ， 其关键机制是 :
21、 iDCs 表面只表达 MHC， 抑制了能与 Th 协同作用产生具有活化 T 细胞第 2 信号的关键分子 CM 的表达 27。但值得注意的是 ，iDCs 被激活后成熟的 DCs 对外源病原菌的识别仅依赖于一种高度保守的结构基序 病原相关分子模式 ( PAMPs) ， 包括肠道菌群的脂多糖 、肽聚糖 、C 型凝集素和甘露糖受体等 28。由此可见 ，肠道菌群对活化肠黏膜免疫抗原提呈通路起着关键性的作用 。43 调控肠黏膜免疫口服耐受现象外周淋巴组织中成熟的淋巴细胞对曾经口服过的抗原会产生的一种无功能性或低反应的周围性耐受 ， 这种现象称为口服耐受 。研究发现 ， 无菌动物不能产生口服耐受 ， 当注
22、入辅助性 T 细胞 3( Th3) 和调节性 T 细胞 ( Tr) 使动物产生 TGF- 和IL-10 后 ， 却可诱导无菌动物口服耐受产生 29。Kirjavainen 等 30在研究过敏性疾病时发现 ， 外源菌导致食物过敏时会导致肠上皮细胞结构被破坏 ， 出现过敏原的抗原提呈增加和口服耐受诱导减弱等现象 。Duchmann 等 31报道指出 ， 健康个体对自身的菌群耐受 ， 而炎性肠病患者则不能耐受 ，但炎性肠病患者经过使用益生菌治疗后可以变得耐受 ， 并且可以逆转一些免疫失调 。目前 ， 对肠道菌群调控肠黏膜口服耐受的机制和参与的细胞因子已有所了解 。当感染外源菌的动物产生口服耐受现象后
23、 ， 肠黏膜免疫反应中辅助性 T 细胞 1( Th1) 与辅助性 T 细胞 2( Th2) 的比例有调控免疫方向的作用 ， Th1 可上调免疫反应 ， Th2 则可下调免疫反应 。同时 ， 在肠道相关淋巴组织中存在的 Th3 分泌的 TGF- 也可下调免疫反应 。因此 ， 肠黏膜通过调节 Th1 与 Th2 的比例来调 控 免 疫 耐 受 32。Duga 等 33运 用 敲 除MHC-、CD 4 和 IL-10 等基因的小鼠进行试验 ，发现小鼠产生炎症性肠炎反应 ; 而后给小鼠口服某种菌群抗原后 ， 针对该抗原的迟发性变态反应发生下调 ， 呈现口服免 疫 耐 受 现 象 ， 但 在 缺 乏MH
24、C-或 IL-10 基因的基因敲除动物中不能观察到此现象 。同时应用抗 CD4 的单克隆抗体处理其他动物也有类似情况 。由此推测 ， MHC-、CD4和 IL-10等是参与动物肠黏膜免疫耐受过程的细胞因子 。44 激活肠黏膜免疫细胞因子与免疫应答免疫调节的主要机制是免疫系统中的免疫细胞和免疫分子之间以及与其他系统 ( 如神经内分泌系统 ) 之间的相互作用 ， 使得免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平 。肠道黏膜隐窝处起始部位菌群密度升高时 ， 可以激活隐窝内上皮细胞表面对 Toll 样受体 ( TLR) 分子的识别 ， 继而引发固有免疫反应应答 ， 诱导 PP 细胞分泌抗菌肽 ，清除过量存
25、在的外源病原菌 34。Tim 35报道指出 ， 给鸡饲喂含有益生素的饲粮 ， 其体内的淋巴细胞数量 、干扰素细胞因子浓度以及伴随球虫诱发下的卵囊数量发生显著变化 。此外 ， 研究者运用小动物对上述机制进行了大量的模型试验 。Medici 等 36通过给小鼠饲喂含益生菌的奶酪来观察益生菌对肠黏膜的免疫调节作用 ， 发现小鼠大肠和小肠的 IgA+B 细 胞 和CD4+T 细胞的数量显著增加 ， CD8+T 细胞的数量也有一定增加 ， 同时肠道菌群的数量也发生了变化 。Demoreno 等 37在给小鼠灌注含有益生菌的发酵乳的研究中发现 ， 肠道分泌的肿瘤坏死因子 ( TNF-) 、干扰素 ( IF
26、N-) 和白细胞介素 2( IL-2) 等细胞因子的浓度显著增加 ， 固有层中 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞的数量也显著增加 。Ma 等 38利用含有被极化的 T84 模型细胞来模拟结肠上皮细胞做体外培养试验 ， 发现致病性沙门氏菌或 TNF- 能引发一些非致病性沙门氏菌和罗伊氏乳杆菌 ( Lactobacillus reuter) 减弱肠黏膜细胞对白细胞介素 8( IL-8) 的分泌作用 。Dogi等 39研究发现 ， 一些菌株能显著增加 IgA+B 细胞的数量 ， 其中革兰氏阳性菌能够增加 IL-10 分泌细胞的数量 ， 革兰氏阴性菌则能够增加 IL-12 分泌细胞的数量 。Han
27、sen 等 40在检测 IL-10 分泌量不足小鼠的肠道时发现 ， 其肠道菌群的多样性降低 ; 在检测患有结肠炎导致肠黏膜免疫受到损伤小鼠的914动 物 营 养 学 报 24 卷肠道时发现 ， 其肠道放线菌 、蛋白菌 、大肠杆菌等的数量增加 ， 而产气芽孢梭菌等的数量大量减少 。由此可见 ， 肠道菌群通过激活肠黏膜免疫细胞因子与免疫应答这一机制而对肠黏膜免疫发挥着重要调控作用 。5 小 结近年来 ， 肠道菌群在调控肠道黏膜屏障与免疫功能中发挥的重要作用及其机制正日益受到研究者的高度重视 。目前 ， 国内外学者对肠道菌群与肠黏膜免疫互作调控机制的研究还处于初级阶段 ， 许多问题尚待进一步深入探讨
28、 。例如 ， 一些共生菌对肠道屏障功能起调控作用的基因的表达机制尚不完全清楚 ; 各类肠道菌群激活免疫应答的途径还不明确 。同时 ， 肠道菌群在肠道黏膜中的协同作用也是极其复杂的 。因此 ， 利用现代营养与免疫学 、分子生物学等研究手段 ， 对肠道菌群的代谢利用途径 、免疫调控机制和基因的表达机制等做深入的研究 ， 将是未来的重点发展方向 。参考文献 : 1 VINCENTER B Vaccination for app is even usefulwhen mortality is low J Livestock Science， 2007，109: 174 178 2 TANNOCK G
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