1、灭菌设备验证与数据分析,李子良,深圳研探科技有限公司 www.yantan-,内容,验证流程与合格标准,T3验证数据讲解,统计数据的具体含义,2,验证流程,阶段性的GMP风险评估,1,2,3,.,偏差管理 变更控制,再 验 证,首次验证,3,用户要求 URS（ User Requirement Specification ） 功能标准 FDS（ Functional Design Specification 设计确认 D Q （ Design Qualification ） 工厂测试 FAT（ Factory Acceptance Test ） 现场测试 SAT（ Site Acceptanc
2、e Test ） 安装确认 I Q（ Installation Qualification ） 运行确认 O Q（ Operational Qualification ） 性能确认 P Q（ Performance Qualification ）,验证流程,4,VMP,VP,系统影响性评价,功能标准,部件影响性评价,机械 &电气设计,设备制造/ 制造商,工厂硬件结构,供应商测试,系统综合测试,系统可接受性 测试标准,工厂可接受性测试,系统安装验收,硬件 & 软件设计标准,危险性 & 控制性 评价,软件完善,代码研究,IQs,IQ 报告,现场可接受性测试,OQs,OQ 报告,PQs,PQ 报告,
3、VRs,供应商性能运行 评价,VR F&S,VMR,危险性研究,验证过程,验证过程 类型2系统 自动控制系统,无验证过程,指定验证小组,供应商选择,PV,PV Reports,CV,PV 报告,CV 报告,验证流程-性能确认,逻辑递进,测定产品实际温度和F0值以热分布（空载、满载）试验 结果为基础，进一步确定实际 样品（或模拟样品）的冷点.重要标准: 冷点F0 平均F02.5min,找出冷点多个温度探头均匀/在腔室 内，重复运行代表性灭菌 程序，记录个点温度变化 曲线，计算各点温差。通过比较各点温度与平均 温度的差异确定冷点,空载热分布,热穿透验证和 微生物挑战试验,满载热分布,找出装载方式下
4、的冷点以空载试验结果为基础更接近实际情况,验证流程布点,6,监控代表性的面点是获取 客观真实的验证数据的基 本前提正确、全面、均匀的布点 是客观的数据统计前提,验证合格判断干热灭菌,评价干热灭菌过程的相对灭菌能力的FH值是将时间与温度条件的改变折算成170 时的相当时间，同时设定Z值为20即FH值。BP1993年版规定仅以灭菌为最终目的的干热灭菌系统，必须保证其最小的FH值大于17060min。干热除热原一般在连续法中（如隧道灭菌除热原系统）采用的温度常常高于或等于300，在间歇法中（如干热灭菌柜）采用的温度常常高于或等于220，但必须保证其暴露实际温度和时间相当于250超过30min。（药品
5、生产验证指南2003 P248）一般情况下腔室内各点的温度值均不应低于设备自身控制系统的温度值。美国药典USPXXIII指出，对于运行温度高于250的干热灭菌、除热原系统而言其灭菌腔室内空载热分布的可接受的合格范围为15。（药品生产验证指南2003 P253）,7,验证合格判断湿热灭菌,最大负载状态下，热穿透试验的结果达到最冷点灭菌物品的暴露时间为 12115min，即F015。（P255-266）热分布试验应用至少10支或10支以上经过校正的标准热电阻在空载状态下连续进行3次 或3次以上试验,以证明空载灭菌器腔室内各点(包括最冷点)的温度在每次灭菌程序运行过程 中的差值1.(P256)当产品
6、达到灭菌温度直至冷却开始的过程中,温度变化应当保持在0.5以内。对实验数据 作统计分析,最冷点和腔室平均温度间差值应不超过2.5，如果超过说明设备性能太差或存在 某种故障。有好的热分布状态，冷点的F0值和产品F0平均值之间的差值不超过2.5（P352-354）热分布均匀性，灭菌工艺规定的阶段时间是对瓶内药业进行升温、保温、降温的整个灭菌 过程中，在灭菌柜内部任何一点的温度都应达到工艺规定的温度。特别是恒温阶段，温差应0.5.(药品GMP验证教程P273),8,再验证周期,1、仪表校正应每个季度进行一次，或根据具体企业内部有关校验周期的规定校正； 2、微生物标定物试验应每个季度进行一次； 3、真
7、空度实验应每年进行一次； 4、热分布试验应每年进行一次；任何重大变更（如改变装载状态、改变灭菌时间、更换灭菌物品）或重大的维修项目完成后，均要进行验证，以证明各种不同的变更对已验证的灭菌系统的灭菌效果没有不良影响。,9,统计数据的具体含义,T:实际温度,T0:标准灭菌温度,10,F=t10 (T-T0)/Z,D值微生物耐热参数：系指一定温度下将微生物杀灭90%或使之下降一个对数单位所需的时间（分）,Z值灭菌温度系数：系指使某一种微生物的D值变化一个对数单位，灭菌温度应升高或下降的度数,F值标准灭菌时间：系指被灭菌品在灭菌过程中获得参照标准条件下的相同灭菌效果的曝热时间,干热说明,11,FH表示
8、相当于温度T0=170下的标准干灭菌时间； 干热灭菌时取Z=20，去热原时取Z=54若恒定在260度30分钟则实际的计算公式10 (260-170)/54 30=101.66667 30=1392若恒定在320度5分钟则实际的计算公式10 (320-170)/54 5=102.77778 5=2997,湿热说明,12,F0表示相当于温度T0=121下的标准干灭菌时间；Z=10若恒定在118度30分钟则实际的计算公式是10 (118-121)/10 30=10-0.3 30=15.0356若恒定在121度30分钟则实际的计算公式是10 (121-121)/10 30=100 30=30若恒定在1
9、24度30分钟则实际的计算公式是10 (124-121)/10 30=100.3 30=59.8579,湿热说明,13,14,统计数据的具体含义,T3温度验证系统数据讲解,15,T3温度验证系统数据讲解,16,T3数据讲解,17,18,问题探讨,19,问题探讨,20,问题探讨,问题探讨,21,1、 湿热灭菌柜腔室内温度上下分层排气不彻底；疏水阀堵塞。2、隧道式烘箱温度控制显示与验证仪温度差异很大测温探头质量问题；测温探头位置（高度）。3、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大部分加热管损坏；进风、回风的调节问题。,22,在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边， 这两者之间的
10、温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许0.5的偏差？ 一般来说:a：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正； b：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头； c：验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。 目前没有找到“只允许0.5的偏差”的说法。,问题探讨,23,满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？ 两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和 热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响 产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。 采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。 前道试验的结果为后道试验提供信息。,问题探讨,谢 谢 ！,深圳市研探科技有限公司地 址： 深圳市宝安区龙华东环二路江南华府一座2A电 话： 400 - 6769 767 0755-33654533传 真： 0755-83532885,
