1、冠状动脉搭桥术后吲哚布芬、阿司匹林和双密达莫在移植通畅性上的比较：综合分析结果Gabriella Cataldoa, Franca Heimanb, Maurizio Lavezzarib and Ettore Marubinic背景：在英国和意大利进行的两个前瞻性、随机、双盲临床试验，表明在手术后 1 年预防大隐静脉冠状动脉搭桥闭塞时，作为可逆环氧化酶抑制剂的吲哚布芬的有效性和阿司匹林与双嘧达莫的组合相同，并且更安全。目的：在较大的患者群中，更精确估计二个治疗之间在疗效和安全性上可能存在的差异。方法：在 1 年血管造影数据以及总共 934 例患者（2258 次大隐静脉远端吻合）基础上，我们对
2、这两项研究结果进行结合分析。结果：英国和意大利的患者具有类似的基准临床特征。分析证实，在 1 个或多个闭塞移植患者比例以及闭塞远端吻合口比例上，这两个治疗组没有显著差异。组合分析表明，响应频率（吲哚布芬和双密达莫与阿司匹林）的差异就患者而言接近于 0：2.0 （95置信区间为-4.2 到 8.2），而就远端吻合而言为 0.8（95置信区间为-2.5 至 4.2）。手术后 1 年期的主要心血管事件的发病率在治疗组之间没有统计学差异（吲哚布芬组为 19/694 而阿司匹林和双密达莫为 25/678）。结论：两个在不同国家中进行多中心的冠状动脉搭桥术研究（参与患者具有相似特征），表明在移植通畅性方面
3、具有类似的结果。在综合分析的基础上，这两种治疗可以合理地认为在预防移植物闭塞上具有同样的效果。(冠状动脉疾病 9:217-222 1998 Lippincott-Raven 出版社)。冠状动脉疾病 1998, 9:217-222关键词：冠状动脉旁路移植术，移植物闭塞，血小板聚集抑制剂，阿司匹林Centra A. De Gasperis, Ospedale Niguarda Ca Granda, bMedioal Department, Pharmacia 传真：02 4838 2088赞助：本论文数据来自意大利米兰 Farmitalia Carlo Erba（现法玛西亚和普强）支持的两组研究。
4、利益冲突：本论文二位作者（F.H.和 M.L）在意大利法玛西亚和普强公司医学部工作。收到日前：1997 年 8 月 14 日；修改日期：1997 年 12 月 30 日；接受日期：1998 年 2 月 23 日简介在降低大隐静脉移植闭塞发病率上，抗血小板治疗（主要是单独使用阿司匹林或阿司匹林与双密达莫联合使用）的疗效已得到明确证实1。吲哚布芬是一种环氧化酶2 可逆抑制剂，已被证明可以有效地防止股腘旁路移植闭塞 疾病3和非风湿性房颤时严重血管事件的发生4 。吲哚布芬作为商品可以在意大利、葡萄牙、奥地利和东欧购买，英国正在准备进行新的药物应用。为了评估这种药物在冠状动脉搭桥闭塞症预防时的疗效和安全
5、性，分别在意大利（SINBA）和5 英国6 进行两个随机临床试验，它们具有类似的方案和相同的准入和排除标准。这两个临床试验是在冠状动脉搭桥（CABG）后采用双盲方法对吲哚布芬以及阿司匹林与双密达莫组合进行比较。这些研究的详细结果已发表5,6。在本文中，我们报告两个试验数据的综合分析结果。这两个试验目的是，在较大的患者群体中可以更精确地估计吲哚布芬和双密达莫与阿司匹林（对照组）之间在疗效和安全性上的差异。方法在 SINBA5和英国6的研究中，它们的准入和排除标准、患者的特点和冠状动脉造影方法都已发布，我们在这里只包括必要的信息，即我们认为对于临床医生是必要的且有助于深入了解试验结果的信息。研究方
6、案和给药这两项研究为双盲、对照临床试验，其中接受第 1 次择期冠脉搭桥术的患者进行随机分组，每天2 次服用 200 毫克吲哚布芬，或每天 3 次服用 325 毫克阿司匹林和 75 毫克双密达莫。在英国组研究中，在手术之前随机进行，而在意大利组研究中，则在手术后 6 小时进行。手术前2 天时间，这两个治疗组都每天服用 400 毫克双密达莫。这两项研究的流程如图 1 所示。意大利的研究组包括 569 名患者，而英国的研究组包括 803 名患者。在意大利研究组中，有 382名（67 ）患者进行为期一年的随访造影，而在英国的研究组中，有 552 名（69 ）患者进行同样随访造影。在这类试验中，术后导管
7、插入的完成率在可以接受的范围内7。在基准特征或临床结果（表1 和 2）方面，接受随访导管插入的患者和未接受导管插入的患者之间不存在差异。统计分析在这两项研究中，试验的大小规模决定于以下的考虑：（1）在对照组中预计的 20失败率（一个或多个闭塞移植患者的比例）；（2）在吲哚布芬治疗组中 30或以上失败率的检测能力；（3）5的单方面显著水平；（4 ）这种差异检测中至少 80的乘方（Power）。分别对每项研究进行分析，同时对这两个试验的综合结果予以分析。对于后者的分析，固定效应模型被认为是合适的8 。在这两个治疗组之间，比较它们的通畅性数据：（1）在每个患者的基础上进行，也就是说，至少有一次闭塞远
8、端吻合的患者频率；（2）在每个吻合的基础上，也就是说，闭塞远端吻合的频率。在这些终点上，每一个将在每个患者中被进一步考虑为（1）独立的变量；（2）非独立的变量。对所有的远端吻合（静脉以及动脉）和单独的静脉吻合进行分析。对于以上的终点 1 和 2a，可采用曼特尔- 亨塞尔（Mantel-Haenszel）检测9。为了获得在同一患者（2b）中的吻合相关性，可采用Rao 和 Scott10所提出的方法。图 1 两项研究的流程图Randomize (19 centers)随机（19 个中心） Italy Study（意大利研究） 1 year angiography （1 年血管造影）Randomiz
9、e (4 centers)随机（ 4 个中心）UK Study （英国研究） 1 year angiography （1 年血管造影）表 1 随访血管造影患者的基准特征意大利研究 英国研究吲哚布芬（n=202） 阿司匹林和双嘧达莫（n=180 ）吲哚布芬（n=278） 阿司匹林和双嘧达莫（n=274 ）性别年龄（岁）心绞痛以前心肌梗死糖尿病吸烟者（过去或当前）基准舒张压血清胆固醇Values are number, mean+/-SD, or number (%). N, number of patients; DBP, diastolic blood pressure值是数字，平均+ / -
10、 SD 或数量（）。N，患者人数；DBP，舒张压表 2 随访血管造影患者的基准特征意大利研究 英国研究吲哚布芬（n=202 ）阿司匹林和双嘧达莫（n=180 ）吲哚布芬（n=278 ）阿司匹林和双嘧达莫（n=274 ）性别年龄（岁）心绞痛以前心肌梗死糖尿病吸烟者（过去或当前）基准舒张压血清胆固醇Values are number, mean+/-SD, or number (%). N, number of patients; DBP, diastolic blood pressure值是数字，平均+ / - SD 或数量（）。N，患者人数；DBP，舒张压表 3 整个研究人群基准特征意大利研究
11、 英国研究吲哚布芬（n=202 ）阿司匹林和双嘧达莫（n=180 ）吲哚布芬（n=278 ）阿司匹林和双嘧达莫（n=274 ）性别年龄（岁）心绞痛以前心肌梗死糖尿病吸烟者（过去或当前）基准舒张压血清胆固醇射血分数缺失值Values are number, mean+/-SD, or number (%). N, number of patients; DBP, diastolic blood pressure值是数字，平均+ / - SD 或数量（）。N，患者人数；DBP，舒张压表 4 移植物的类型和位置以及移植血管尺寸意大利研究 英国研究吲哚布芬（n=202 ）阿司匹林和双嘧达莫（n=180
12、 ）吲哚布芬（n=278 ）阿司匹林和双嘧达莫（n=274 ）远端吻合类型大隐静脉乳内动脉单个次序位置左前降支旋绕右冠状动脉直径Values are number, or number (5), n, number of patinents值是数字或数字（5），N，患者数量结果基准特性这两项研究中，人口统计学和临床特征以及患者手术详情分别在表 3 和表 4 上予以说明。这二项研究中的患者，具有类似的临床特性，除意大利研究组有较多的糖尿病和高血压患者外。意大利研究组中，患者进行了较多的后续移植；英国研究组中，每位患者进行了较多的移植（3.1 对 2.7），以及具有较多的小血管移植（直径小于或等于
13、 l.5 毫米）。二个治疗组之间的基准特性具有可比性。为期 1年的血管造影每名患者以及每个远端吻合的移植物闭塞频率见表 5。在英国研究组和意大利研究组中，在至少有一个闭塞远端吻合患者的频率以及闭塞远端吻合的频率（全部或）静脉）方面，吲哚布芬治疗组和对照组（阿司匹林和双密达莫）之间不存在显著的差异。在这两项试验结果的综合分析后，也证实了这一点。在吲哚布芬组和阿司匹林以及双密达莫组中，观察到的频率响应之间的组合加权差异以及相应的95置信区间见表 5 所示。远端吻合的差异估计比较小，以及 95置信上限范围为 3.3-5.6。这表明，吲哚布芬组的闭塞吻合频率，如果有的话，是不可能比阿司匹林以及双密达莫
14、组相应的频率高 5（或以上）。在这二项研究中，远端吻合口闭塞的频率是相似的，但 1 个或多个远端吻合口闭塞患者的频率在英国研究组上较高。后者的发现可能反映了英国研究组中每位患者具有较多的移植数量。表 6 显示 1个、2 个、3 个、4 个或至少 5 个吻合患者分布情况，以及闭塞远端吻合相应的百分比。每个患者远端吻合数量的增加，将增加至少有 1 次闭塞患者的风险。并发事件和药物不良反应术后严重血管事件发生率和治疗组无显著差异（表 7）。在阿斯匹林和潘生丁组中，血管死亡发病率无明显过高；主要原因是死亡在患者出院后发生的。在两个治疗组上，药物不良反应主要涉及到胃肠道。它们更频繁出现在使用阿司匹林和潘
15、生丁治疗的患者中，特别是消化道出血发生在阿司匹林和潘生丁组的 24 名患者中（3.5）以及吲哚布芬组的 8 名患者中（ 1.2）。在阿司匹林和双密达莫组中 32.3%患者以及吲哚布芬组中 21.5%患者上，观察到肠胃不适（恶心和消化不良）的情况。表 5 血管造影 1 年时移植闭塞频率意大利研究 英国研究 合并结果吲哚布芬阿司匹林和双嘧达莫Mantel-Haeszel 测试吲哚布芬 阿司匹林和双嘧达莫Mantel-Haeszel测试响应频率差异所有病人所有远端吻合更正静脉移植患者静脉远端吻合更正Values are (number of patients with at least one oc
16、clude anastomosis or number of occluded anastomoses) / (number of angiographically assessed patients or number of angiographically assessed anastomoses) and (5), number, or 5% (95% confidence interval)数值 = （至少有一个闭塞吻合患者数或闭塞吻合数）/ （血管造影评估患者数或血管造影吻合评估数）（5），数字，或 5（95置信区间）Weighted responses frequency diff
17、erence (indobufen compared with aspirin and dipyridamole) 加权响应频率差异（吲哚布芬和阿司匹林与双嘧达莫相比）Corrected according to Rao 308:159-1682 Cattaneo M, Bevilacqua C, Lecchi A, Mannucci PM. 人体 血小板聚集、释放反应和血栓素 B2 产生时吲哚布芬的体内和体外影响。Haemostasis 1990; 17:293-3003 DAddato M, Curti T, Bertini D, Donini I, Ferrara R, Fiorani
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