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类型兽用抗生素加米霉素.pdf

  • 上传人:HR专家
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  • 上传时间:2019-03-21
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    1、广东农业科学2015年第l6期 兽用抗生素加米霉素研究进展 向 蓉 ,杨大伟 ,岳磊 ,尹烨华 (1广东省农科院动物卫生研究所广东省畜禽疫病防治研究重点实验室,广东广州510640; 2中国兽医药品监察所,北京100081) 摘要:加米霉素(Gamithromycin)是一种新型的半合成大环内酯类(Marolides)兽用抗生素,通过抑制 细菌RNA依赖性蛋白合成而起到抑菌和杀菌的作用。加米霉素对引起牛呼吸系统疾病(BRD)的溶血性曼氏 杆菌、多杀性巴氏杆菌及牛支原体等均有较高的抗菌活性,其动力学特点优良,吸收快,达峰时间短,生物利 用度较高,可以在肺组织达到较高的组织浓度;加米霉素毒性低,在

    2、动物的可食性组织中残留较少,治疗无副 作用,国外已广泛应用于牛的呼吸系统疾病临床治疗。因此,在我国兽医临床上具有广阔的应用前景。为了促 进其在我国兽医临床上的合理应用、研制与开发,现对其抗菌活性、药动学、毒性及残留、临床应用等相关研 究进展进行综述。 关键词:加米霉素;抗菌活性;动力学;毒性及残留 中图分类号:$85979 6 文献标识码:A 文章编号:1004874X(2015)16007905 Advance in Gamithromycin:veterinary antibiotic XIANG Rong ,rANG Da-wei ,rUE Lei ,YIN Ye-hua (1Insti

    3、tute ofAnimal Health,Guangdong Academy ofAgricultural Sciences Guangdong Laboratoryfor Animal Diseases,Guangzhou 5 10640,China; 2China Institute ofVeterinary Drug Control,Beijing 100081,China) Abstract:Gamithromycin iS a New kind of semisynthetic macrolide veterinary medicinal product for veterinary

    4、 useIt has both bacteriostatic and bactericida1 actionmediated through the disruption of bacterial RNA dependent protein synthesisGamithromycin has higher antimicrobial activity to Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida and Mycoplasma boris,the bacterial pathogens most commonly associated wit

    5、h Bovine Respiratory Disease(BRD)The antibiotic has better pharmacokinetic characteristic,and it can be absorbed quickly,and can reach the Cmax quickly,moreover,it can maintain a high concentration in animalS lungs ItS toxicity is low,the residue in edible tissue is small,and treatment has no side e

    6、ffectThe antibiotic has been extensive used abroad for treatment of cattle against bacterial infections of respiratory tractTherefore the antibiotic has pro-found prospect in veterinary treatmentIn order to promote itS reasonable application and invention in our country,this paper summarized the,ant

    7、ibacterial activity,pharmacokinetics,toxicity and residue,clinical use of Gamithromycin Key words:Gamithromycin;antibacterial activity;pharmacokinetics;toxicity and residue 加米霉素(Gamithromycin)属氮杂内酯类抗 生素,是由法国梅里亚公司研发的第二代大环内酯 类抗生素的代表药物之一。目前梅里亚公司生产的 收稿日期:20150510 基金项目:广东省重点实验室建设支撑项目 (2012A061 100006);广东

    8、省畜禽疫病防治研究重点实 验室项目;广东省主体科研机构创新能力建设专项资金 (2011) 作者简介:向蓉(1981一),女,土家族,博士,助理 研究员,Email:23753842qqcon 79 以加米霉素为主要有效成分的注射剂ZACTRAN, 经欧盟药品监督管理局兽药署的审核,已经实现市 场化生产和销售。其抗菌谱广、抗菌活性强,具有 吸收快、体内分布广泛、体内残留低、安全性高等 优点,暂无不良反应报道,国外已广泛应用于溶血 性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌、嗜组织菌等细 菌病原体导致的牛呼吸系统疾病临床治疗。加米霉 素是一种明确可以使用的兽用抗生素,在兽医l临床 具有广阔的应用前景。现将其抗

    9、菌活性、药动学、 毒性及残留、临床应用等相关研究综述如下。 80 1 抗菌活性 2 药动学 11 丝状支原体 Mitchell等I1研究了加米霉素对引起牛传染性 胸膜肺炎(CBPP)的丝状支原体丝状亚种SC生 物型(MmmSC)在人工培养基和成年牛血清中的 体外抗菌效应动力学,同时测定两种早期大环内酯 类药物:泰乐菌素和替米考星的抗菌效应以比较 加米霉素和两者之间的差别。结果表明,在成年牛 血清中测得的MICs值明显低于在人工培养基中的 MICs值。细菌初始接种量为10 CFUmL时,加米 霉素、泰乐菌素和替米考星在牛血清中对MmmSC B237菌株的MICs值分别比在人工培养基中低64 倍、

    10、8倍和64倍,MmmSC Tan8菌株的情况也差不 多。而血清热失活后导致MIC值比未处理血清和 人工培养基中MIC值都要高。 12 BRD致病菌 Baggott等_2从具有BRD症状的青年小牛鼻 拭子中分别分离出溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica,Mh)26株、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida,Pm)14株以及牛支原体(Mycoplasma bovis,Mb) 34株,测定加米霉素对这3种菌的体 外最低抑菌浓度(MIC)值。结果表明,加米霉 素对3种菌的MIC值范围分别为:Mh0520 ggmL、Pm012520 ggmL、Mb16 ggm

    11、L)。 而对大环内酯类耐药基因elTll(42)和msr(E)一 mph(E)存在时,加米霉素对4O株多杀性巴 氏杆菌(Pm)和29株溶血性曼氏杆菌(Mh) 最小抑菌浓度MIC值的变化研究结果显示_3, 在检测不到erm(42)和msr(E)一mph(E) 的大环内酯类敏感菌中,加米霉素对8株Pm和7 株Mh的MIC值范围分别为02505、051 mgL; erm(42)和msr(E)一mph(E)三种基因同时 存在的分离株中,加米霉素对Pm和Mh的MIC 值范围分别为1664、3264 mgL;仅携带erm (42)基因的分离株,加米霉素对Pm和Mh的 MIC值范围分别为24、4 mgL;仅

    12、携带msr(E)一 mph(E)基因的Pm测得加米霉素的MIC值高 达32 mgL,该试验中未分离到仅携带msr(E)一 mph(E)基因的Mh,故未检测其MIC值。作为 一类新的大环内酯类药物,加米霉素对引起牛呼 吸系统疾病的病原菌有较高的抗菌活性,但在大 环内酯类耐药基因出现后,加米霉素的MIC值也 相应升高。 目前加米霉素仅批准用于牛的呼吸系统疾病, 但对加米霉素在各种动物体内的药动学情况国外 已有大量报道。具备优良的AUC量反应关系、达 峰时间短、生物利用度高、肺组织分布快速广泛以 及与血浆蛋白结合水平低等PK参数,这些都是加 米霉素作为一种治疗和防控牛呼吸系统疾病新抗 菌药物的有利因

    13、素。 21 牛药动学 Huang等_4j对阉割过的安格斯公牛和安格斯 母牛各1 3头,按3mgkg(BW)静脉注射及3、 6、9 mgkg(BW)皮下注射加米霉素,分别进 行药动学和剂量反应关系研究。静脉注射给药 后,平均AUC 值为428(0536)gghmL, 平均消除半衰期(t )为449(467)h,分 布容积(Vss)为249(299)Lkg,清除率 (Cl。b )为712(957)nlLhkg。按3、6、 9 mgkg(BW)皮下注射给药后,平均Auc 值分别为455(0690)、942(11 1)、l22 (113)gghmL,平均消除半衰期分别为512 (610)、508(38

    14、0)、585(550)h。 皮下注射加米霉素吸收迅速,生物利用度高 (976一112)。不同性别之间AUC 和tl2的结 果没有显著差异。Huang等还另外利用36头牛进 行了加米霉素血浆PK、肺血浆浓度比研究,加米 霉素在全肺匀浆组织中的峰浓度(18 500 ngg)在 药后l d第一个采样点(24 h)出现,药后l、5、 10、15 d的肺组织血浆浓度比分别为165、410、 329和247,肺组织AUCin厂高出血浆AUC 194 倍,肺组织中加米霉素的消除半衰期为904 h (约4 d)。 22 肉鸡药动学 Watteyn等l5对6只4周龄的肉鸡静脉注射 给药(6 mgkg,BW)后,

    15、血药浓度一时间曲线 下平均面积(AUCO )、仅和$消除半衰 期(t12el O和tl2el B)分别为3998 hngmL、 090 h和l412 h。皮下快速注射加米霉素后AUCO _。、tl2el 0【和tl,2el B分别为4 095 hngmL、 O34、1163 h。血浆中平均峰浓度(88946 ngmL) 出现在药后01 3 h。加米霉素在肉鸡静注给药 和皮下给药后都出现较高的分布容积,分别为 27O8、2089 Lkg,总的体内清除率分别为161、 177 Lhkg。皮下快速注射后绝对生物利用度为 1024,说明该给药方式能够完全吸收。Berghaus 等 研究了加米霉素在马驹

    16、血液及肺组织中的处 置过程,单次剂量(6 mgkg,BW)加米霉素肌肉 注射给药后,采用高效液相色谱串联质谱法检测 加米霉素在血浆、肺上皮粘液系统(PELF)、支气 管肺泡灌洗(BAL)细胞和血液嗜中性粒细胞中 浓度,结果表明在血液嗜中性粒细胞(835177 ggmL)和BAL细胞891(165)ggmL的 平均峰浓度显著高于PELF215(278) ggmL和血浆033(-t-O12)ggmL中的平 均峰浓度。在嗜中性粒细胞(786 h)、BAL细胞 (703 h)和PELF(636 h)中的平均终末半衰期 显著长于血浆中平均终末半衰期(391 h)。 23 猪药动学 Wyns等_7研究了静

    17、脉注射(iv)或皮下 注射(se)加米霉素后在猪体内的药代动力学 特性,静脉注射给药后,平均药时曲线下到无穷 大的面积(AUCi r)和平均消除半衰期(tt ) 分别为367(075)gghmL和1603 h。稳态 分布容积(Vss)和血浆清除率分别为31O3( 668)Lkg和169(-t-O33)Lhkg。平均滞留时 间(MRTi )为1884(494)h。加米霉素猪皮 下给药证明是一种快速而完全吸收的方式,平均峰 浓度值(Cmax)在063(021)h达到041(-t- O090)ugmL,生物利用度较高可达到118。报 道的药动学变量值在两种给药途径之间没有显著 差异。 3 毒性及残留

    18、 31 毒性 一项针对雌性和雄性大鼠的单剂量口服加米 霉素研究结果显示加米霉素具有较低的急性毒性。 另一项兔的真皮急性毒性试验结果显示当兔皮肤 暴露在2 000 mgkg的加米霉素中时,无死亡或临 床毒性症状发生。长期毒性研究表明8,一项持续 13周的大鼠试验采用剂量为0、3、60、100 mgkg (BW)给大鼠口服给药,未观察到临床症状,临 床病理学观察也并未表现出任何统一的病变模式, 仅高剂量组出现胆管上皮病变(形成轻微的细胞 质空泡)。另一组大鼠按0、10、30、100 mgkgd 的剂量水平口服给药,跟药物相关的生殖影响仅 在高剂量组可见(出窝率降低)。一组小鼠按0、 100、300

    19、、1 000 mgkgd El服给药时,埃姆斯试 验、小鼠淋巴瘤细胞检测、体内微核测试和非常规 81 DNA合成试验结果均为阴性,最高剂量组的中国 仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验结果为阳性。基 于以上的诱变性检测方案,加米霉素被认为在体内 无基因毒性。 一项持续2年的大鼠试验和一项持续18个月 的小鼠试验研究加米霉素致癌性8,大鼠给药剂 量为0、10、30、100 mgkgd,小鼠给药剂量为雄 性30、110、325 mgkgd、雌性40、150、440 mg kgd。所有老鼠无论品种或品系的发病率及微观 损伤发生率都维持在一个正常的范围内而且无剂 量反应关系。没有证据表明加米霉素具有致癌性。

    20、 32 残留 国外进行了加米霉素在牛体内残留研究,牛体 内残留水平最高的是肝脏,其次是肾脏,非注射位 置的肌肉和脂肪也可能包含一些可检测到的残留 痕迹8。牛奶的MRL值尚未确定,所以加米霉素 暂时不能用于生产人饮用奶的牛,该项使用禁忌还 可能延伸到怀孕奶牛和小母牛。 4 临床应用 41 牛的应用 加米霉素主要用于治疗敏感菌引起的牛呼吸 系统疾病(BRD)。Baggott等2从横穿欧洲的5 个商业牛培育基地,选取802头处于BRD感染高 危期的青年小牛进行对照试验,一半牛按6 mgkg (BW)水平采取皮下注射给药加米霉素,另一半 以盐水安慰剂注射作为对照。所有牛参照同一系列 标准连续14 d观

    21、察预防治疗成功的比率,即动物 存活至药后14 d且无BRD症状的,结果显示加米 霉素治疗组的比率(86)显著高于盐水治疗对 照组(6l),其中除了位于法国的基地两者之间 差异不显著外,其余位于德国和意大利的4个基地 预防治疗成功比率都显著高于对照(P1,另外11只羊有 轻微炎症,跛足羊还能检测出Dnodosus阳性,轻 微炎症的11只羊未检测到。这11只羊继续给药治 疗后,药后45 d时,整个羊群未发现跛足羊,也无 Dnodosus检出。 5 展望 作为十五元大环内酯类抗生素代表药物之一, 加米霉素的药代动力学药效学资料表明该药是一 种独特的抗菌药物:组织浓度高、组织快速积累、 在巨噬细胞和循

    22、环吞噬细胞中保留、消除半衰期 长、抗生素后效应延长等。这些优良的属性,再加 上合理的使用,能明显减少细菌对这类抗生素的耐 药发展趋势,这点比其他类兽医使用抗菌药具有明 显优势。加米霉素已经是一种明确可以使用的兽用 抗生素,在兽医临床具有广阔的应用前景。随着对 加米霉素研究的越来越深入,该药使用范围会越来 越广阔。 参考文献: l1 J John D Mitchell,Shan Goh,Quintin A,et a1In vitro pharmacodynamics of gamithromycin against Mycoplasmamycoides subspecies myeoides S

    23、mall Colony l JThe Veterinary Journal,2013,197:806 8l1 12J D Baggott,A Ca sartel1i,F Frai S Se,et a1 Demonstration of the metaphylactic use of gamithromyein against bacterial pathogens associated with bovine respiratory disease in a muhicentre farm trialJVeterinary Record,2011,168(9):241245 13 J Geo

    24、vana Brenner Michael,Christopher Eidam, Kri stina Kadlecet a1Increased MIC S of gamithromycin and tildipirosin in the presence of the genes erm(42)and lnsr(E)一mph(E)for bovine Pasteurella multocida and Mannheimia haemolytica l J jJournal of Antimicrobial Chemotherapy,2012, 67(6):15551557 14J R A Hua

    25、ng,L T Letendre,N Banav,et a1 Pharmacokinetics of gamitbromycin in cattle with comparison of plasma and lung tissue concentrations and plasma antibacterial activityJVeterinary Pharmacology and Therapeutics,2009,33:227-237 5 A WatteYn,E P1e s se r s,H Wy n s,et a1 Pharmacokinetics of gamithromycin af

    26、ter intravenous and subcutane0us administration in broiler chickens JPOULTRY SCIENCE201 3,92(6): 1516-1522 6L J Berghaus,S Giguere,T LSturgill,et a1Plasma pharmac0kinetics,pulmonary distribution,and in 7 8 9 10 11 vitro activity of gamithromycin in foals l J JVeterinary Pharmacology and Therapeutics

    27、,201 1,35:59-66 H Wyns,E Meyer,E Plessers,et a1Pharmacokinetics of gamithromycin after intravenous and subcutaneous administration in pigs l JResearch in Veterinary Science,2014,96:160163 Zactran:EPARScientific Discussion lEBOLhttp: wwwemaeuropaeuemaindexjsp?curl=pages mediCine sveterina rymedieine

    28、s0001 29 vetmed一000198jsp&mid=WC0b01acO58001falc A B Forbes,C Ramage,J Sales,et a1Determination of the Duration of Antibacterial Efficacy following Administration of Gamithromycin Using a Bovine Mannheimia haemolytica Challenge ModelJ Antimicrobial Agents and Chemotherapy,201 1,55 (2):831835 Kelly F

    29、 Lechtenberg,C Scanlon Daniels,Teresa Schieber,et a1Field efficacy study of Gamithromycin for the treatment of Bovine Respiratory Disease associatied with Mycoplasma bovis in beef and non- lactating dairy cattle【JJIntern J Appl Res Vet Med, 2011,9(3):225232 Kelly F Lechtenberg,Ronald K Tessman,S The

    30、odore Chester,et a1Efficacy of Gamithromycin for the treatment of Mycoplasma bovis induced Pneumonia in 12 13 14 15 16 83 cattleJIntern J Appl Res Vet Med,2011,9(3): 233-240 Roger L Sifferman,William A Weft,John E Holste, et a1Field efficacy Evaluation of Gamithromycin for the treatment of Bovine Re

    31、spiratory Disease in cattle at feedlotsJIntern JApplResVetMed,2011,9(2): 166-175 Stampho J IEradicating footrot with gamithromycin and PCR testingJ JProceedings of the Sheep Veterinary SocietyDenmark,201 1:21 Sargison N DIn Preface:Eradicating footrot with gamithromycin and the PCR testJSmall Rumina

    32、nt Research,2012,106:12 Sargi son N D,SCott P RMetaphylactiC gamithromycin treatment for the management of lameness in ewes putatively caused by Bacteroides meIaninogenicus lJJVeterinary Record,2011,169: 556 A B Forbes,H Strobel,I StamphojField studies on the elimination of footrot in sheep through whole flock treatments with gamithromycinJVeterinary Record,2014,174:146148 (责任编辑杨贤智)

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