工艺确认 工艺验证.docx

1、整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 1/191. 工艺验证系列：第一节-工艺验证概述及传统工艺验证1.1. 工艺验证的定义工 艺 验 证 应 当 证 明 一 个 生 产 工 艺 按 照 规 定 的 工 艺 参 数 能 够 持 续 生 产 出 符 合 预 定 用 途 和注 册 要 求 的 产 品 。工 艺 验 证 可 以 有 不 同 的 验 证 方 法 ， 一 般 包 括 ： 传 统 工 艺 验 证 （ 前 验 证 、 同 步 验 证 ） 以及 基 于 生 命 周 期 的 工 艺 验 证 （ 工 艺 设 计 、 工 艺 确 认 、 持 续 工 艺 确 认 ） 。工 艺 验 证 不 应 该 是

2、 一 次 性 的 事 情 。 鼓 励 药 品 生 产 企 业 采 用 新 的 工 艺 验 证 方 法 ， 即 基 于生 命 周 期 的 方 法 ， 将 工 艺 研 发 、 商 业 生 产 工 艺 验 证 、 常 规 商 业 化 生 产 中 持 续 工 艺 确 认 相 结合 ， 来 确 定 工 艺 始 终 如 一 的 处 于 受 控 状 态 。1.2. 工艺验证的一般原则工 艺 验 证 的 方 法 和 方 针 应 该 有 文 件 记 录 ， 例 如 ， 在 验 证 总 计 划 中 规 定 。采 用 新 的 生 产 处 方 或 生 产 工 艺 进 行 的 首 次 工 艺 验 证 应 当 涵 盖 该

3、 产 品 的 所 有 规 格 。 企 业可 根 据 风 险 评 估 的 结 果 采 用 简 略 的 方 式 进 行 后 续 的 工 艺 验 证 ， 如 选 取 有 代 表 性 的 产 品 规 格或 包 装 规 格 、 最 差 工 艺 条 件 进 行 验 证 ， 或 适 当 减 少 验 证 批 次 。工 艺 验 证 批 的 批 量 应 当 与 预 定 的 商 业 批 的 批 量 一 致 。企 业 应 当 根 据 质 量 风 险 管 理 原 则 确 定 工 艺 验 证 批 次 数 和 取 样 计 划 ， 以 获 得 充 分 的 数 据来 评 价 工 艺 和 产 品 质 量 。 企 业 通 常 应

4、当 至 少 进 行 连 续 三 批 成 功 的 工 艺 验 证 。 对 产 品 生 命 周 期 中 后 续 商 业 生 产批 次 获 得 的 信 息 和 数 据 ， 进 行 持 续 的 工 艺 确 认 。企 业 应 当 有 书 面 文 件 确 定 产 品 的 关 键 质 量 属 性 、 关 键 工 艺 参 数 、 常 规 生 产 和 工 艺 控 制中 的 关 键 工 艺 参 数 范 围 ， 并 根 据 对 产 品 和 工 艺 知 识 的 理 解 进 行 更 新 。工 艺 验 证 一 般 在 支 持 性 系 统 和 设 备 确 认 完 成 后 才 可 以 开 始 。 在 某 些 情 况 下 ，

5、工 艺 验 证可 能 与 性 能 确 认 同 步 开 展 。用 于 工 艺 验 证 的 分 析 方 法 已 经 过 验 证 。用 于 工 艺 验 证 批 次 生 产 的 关 键 物 料 应 当 由 批 准 的 供 应 商 提 供 ， 否 则 需 评 估 可 能 存 在 的风 险 。日 常 生 产 操 作 人 员 及 工 艺 验 证 人 员 应 当 经 过 适 当 的 培 训 。工 艺 验 证 在 执 行 前 应 进 行 适 当 的 风 险 评 估 ， 以 确 定 存 在 的 风 险 点 。如 企 业 从 生 产 经 验 和 历 史 数 据 中 已 获 得 充 分 的 产 品 和 工 艺 知 识

6、 并 有 深 刻 理 解 ， 工 艺 变更 后 或 持 续 工 艺 确 认 等 验 证 方 式 ， 经 风 险 评 估 后 可 进 行 适 当 的 调 整 。整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 2/19对 于 既 有 产 品 生 产 现 场 转 移 ， 生 产 工 艺 与 控 制 必 须 符 合 上 市 授 权 ， 并 符 合 当 前 对 该 产品 类 型 的 许 可 标 准 。 如 果 需 要 的 话 ， 应 提 交 上 市 授 权 变 更 。对 从 一 个 场 所 转 移 到 另 外 一 个 场 所 或 者 在 相 同 场 所 的 产 品 工 艺 验 证 ， 验 证 批 的 数 目 可

7、以 通 过 括 号 法 减 少 。 然 而 ， 现 有 的 产 品 知 识 ， 包 括 以 前 的 工 艺 验 证 内 容 ， 应 该 是 合 适 的 。如 果 合 理 ， 不 同 的 规 格 、 批 量 和 包 装 量 /容 器 类 型 的 工 艺 验 证 的 选 择 也 可 以 使 用 括 号 法 。1.3. 传统工艺验证传 统 工 艺 验 证 的 类 型 一 般 包 括 前 瞻 性 验 证 、 同 步 性 验 证 。前 验 证 一 般 在 药 物 研 发 和 /或 工 艺 研 发 结 束 后 ， 在 放 大 至 生 产 规 模 后 ， 成 品 上 市 前 进行 。 前 瞻 性 验 证 是

8、 正 式 商 业 化 生 产 的 质 量 活 动 ， 是 在 新 产 品 、 新 处 方 、 新 工 艺 、 新 设 备 正式 投 入 生 产 使 用 前 ， 必 须 完 成 并 达 到 设 定 要 求 的 验 证 。在 对 患 者 利 益 有 很 大 的 风 险 的 例 外 情 况 ， 也 可 以 在 常 规 生 产 中 进 行 工 艺 验 证 ， 即 同 步验 证 ， 例 如 ， 因 药 物 短 缺 可 能 增 加 患 者 健 康 风 险 、 因 产 品 的 市 场 需 求 量 极 小 而 无 法 连 续 进行 验 证 批 次 的 生 产 。 然 而 ， 实 施 同 步 验 证 的 决 定

9、 必 须 进 行 论 证 ， 在 验 证 总 计 划 中 进 行 记 录 ，并 由 授 权 人 员 批 准 。 因 同 步 验 证 批 次 产 品 的 工 艺 和 质 量 评 价 尚 未 全 部 完 成 产 品 即 已 上 市 ，企 业 应 当 增 加 对 验 证 批 次 产 品 的 监 控 。传 统 工 艺 验 证 方 法 ， 是 在 日 常 条 件 下 生 产 若 干 批 次 的 成 品 来 确 认 其 重 现 性 。 应 编 写 书面 的 工 艺 验 证 方 案 ， 并 按 照 工 艺 验 证 方 案 来 证 明 工 艺 的 重 现 性 及 符 合 性 ， 一 般 情 况 下 ，在 日

10、常 生 产 条 件 下 至 少 连 续 生 产 3 批 形 成 一 个 验 证 程 序 是 可 以 被 接 受 的 。 也 可 通 过 考 量是 否 使 用 了 标 准 方 法 生 产 ， 及 类 似 产 品 或 工 艺 是 否 已 经 在 现 场 使 用 过 ， 来 解 释 证 明 可 选 择其 他 的 批 次 数 。 三 个 批 次 的 初 始 验 证 实 践 可 能 需 要 后 续 批 次 中 获 得 数 据 类 来 补 充 ， 这 些 后续 批 次 将 作 为 一 个 持 续 工 艺 确 证 活 动 的 一 部 分 。1.3.1. 工艺验证方案工 艺 验 证 方 案 中 至 少 要 包

11、 含 但 不 限 于 以 下 要 素 ：目 的 及 范 围 ；职 责 ； 参 考 文 件 及 相 关 法 规 ； 产 品 和 工 艺 描 述 （ 包 括 批 量 等 ） 及 相 关 的 主 批 记 录 ； 关 键 质 量 属 性 的 概 述 及 其 接 受 限 度 ； 关 键 工 艺 参 数 的 概 述 及 其 范 围 ； 应 当 进 行 验 证 的 其 他 质 量 属 性 和 工 艺 参 数 的 概 述 ； 建 议 的 中 间 工 艺 控 制 参 数 范 围 与 验 收 标 准 。整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 3/19 成 品 放 行 的 质 量 标 准 ；拟 进 行 的 额 外

12、试 验 ， 以 及 测 试 项 目 的 可 接 受 标 准 ， 和 已 验 证 的 用 于 测 试 的 分 析 方 法 ；验 证 前 检 查 确 认 ， 包 括 ： 设 备 设 施 /公 用 系 统 验 证 及 监 控 状 态 、 分 析 方 法 验 证 状 态 、检 测 仪 器 验 证 状 态 、 物 料 检 查 确 认 、 人 员 培 训 、 仪 器 仪 表 校 准 情 况 等 ；取 样 方 法 、 计 划 及 评 估 标 准 ；工 艺 验 证 执 行 策 略 /方 法 ；待 执 行 的 附 加 测 试 ， 与 接 受 标 准 。结 果 记 录 与 评 估 方 法 （ 包 括 偏 差 处

13、理 ） ；建 议 的 时 间 进 度 表1.3.2. 工艺验证实施工 艺 验 证 实 施 必 须 有 经 过 培 训 的 人 员 进 行 ， 并 按 照 规 定 的 验 证 时 间 计 划 进 行 。工 艺 验 证 期 间 ， 车 间 人 员 的 一 切 行 为 均 应 按 照 相 关 的 管 理 、 操 作 SOP 进 行 。操 作 人 员 按 生 产 工 艺 规 程 规 定 进 行 操 作 ， 生 产 工 艺 规 程 要 对 所 要 求 的 工 作 进 行 充 分 描述 。在 工 艺 验 证 过 程 中 ， 将 对 所 列 出 的 关 键 工 艺 参 数 进 行 检 查 确 认 。根 据

14、工 艺 过 程 及 产 品 质 量 标 准 确 定 的 取 样 计 划 ， 合 理 安 排 人 员 进 行 生 产 产 品 的 取 样 并进 行 检 测 。生 产 工 艺 结 束 后 ， 应 按 文 件 规 定 对 产 品 进 行 成 品 检 验 ， 检 验 结 果 应 符 合 成 品 质 量 标 准 ，将 统 计 结 果 记 入 测 试 数 据 表 中 。根 据 验 证 检 验 结 果 ， 对 工 艺 验 证 结 果 的 各 步 骤 进 行 分 析 、 总 结 。1.3.3. 工艺验证报告证 明 工 艺 验 证 方 案 提 供 的 记 录 表 中 所 有 的 测 试 项 目 都 已 完 成

15、并 已 附 在 总 结 报 告 上 ； 证明 所 有 变 更 和 偏 差 已 得 到 记 录 和 批 准 并 附 在 报 告 上 ， 并 提 交 批 准 。 报 告 内 容 至 少 包 括 ： 批 记 录 及 批 检 验 数 据 ， 包 括 失 败 测 试 的 数 据 。 对 方 案 的 结 果 进 行 记 录 以 及 评 估 ， 并 形 成 分 析 报 告 。 对 整 个 工 艺 验 证 进 行 总 结 评 价 ， 评 价 结 果 记 录 到 验 证 报 告 中 。通 过 数 据 分 析 指 出 现 有 工 艺 规 程 或 控 制 中 需 要 适 当 修 订 和 改 变 的 地 方 ， 使

16、工 艺 规 程 更加 完 善 ， 工 艺 过 程 更 加 稳 定 。如 果 所 得 结 果 显 示 已 显 著 偏 离 预 期 ， 则 需 要 立 即 通 知 药 监 当 局 。 这 种 情 况 下 ， 要 拟 定纠 正 措 施 ， 所 有 拟 定 的 生 产 工 艺 变 更 均 应 通 过 变 更 途 径 经 过 适 当 的 法 规 批 准 。基 于 所 获 得 的 数 据 ， 应 给 出 结 论 和 建 议 ， 说 明 验 证 时 的 监 控 和 中 间 控 制 是 否 都 需 要 在整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 4/19日 常 生 产 中 常 规 执 行 。2. 工艺验证系列：

17、第二节-基于生命周期的工艺验证之工艺设计阶段2.1. 基于生命周期的工艺验证基 于 生 命 周 期 的 工 艺 验 证 方 法 ， 将 工 艺 研 发 /设 计 、 商 业 生 产 工 艺 验 证 、 常 规 商 业 化生 产 中 控 制 状 态 的 工 艺 维 护 相 结 合 ， 来 确 定 工 艺 始 终 如 一 的 处 于 受 控 状 态 。基 于 生 命 周 期 的 工 艺 验 证 包 括 三 个 阶 段 ：第一阶段-工艺设计 ： 在 开 发 和 放 大 活 动 过 程 中 获 得 的 知 识 基 础 上 ， 对 商 品 化 制 造 工艺 进 行 定 义 。第二阶段-工艺确认 ： 在

18、此 阶 段 ， 对 工 艺 设 计 进 行 评 估 ， 以 确 认 工 艺 是 否 具 备 可 重 现的 商 品 化 制 造 能 力 。第三阶段-持续工艺确认 ： 在 日 常 生 产 中 获 得 工 艺 处 于 受 控 状 态 的 持 续 和 不 断 发 展 的 保证 。基 于 生 命 周 期 的 工 艺 验 证 活 动 过 程 ， 如 图 ：整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 5/192.2. 工艺设计（第一阶段）工 艺 设 计 是 界 定 商 业 化 制 造 工 艺 的 活 动 ， 目 的 是 设 计 适 合 可 以 始 终 如 一 地 生 产 出 符整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证

19、系列 6/19合 其 质 量 属 性 产 品 的 日 常 商 业 化 制 造 工 艺 。在 此 阶 段 将 建 立 和 捕 获 工 艺 知 识 与 理 解 ， 确 立 生 产 工 艺 并 建 立 工 艺 控 制 策 略 。 开 发 过程 中 可 以 集 中 使 用 风 险 评 估 与 管 理 。从 产 品 研 发 活 动 中 获 得 的 工 艺 信 息 可 在 工 艺 设 计 阶 段 应 用 。 商 品 化 制 造 设 备 的 设 计 功能 和 局 限 应 在 工 艺 设 计 中 予 以 考 虑 ， 不 同 组 成 批 、 生 产 操 作 人 员 、 环 境 条 件 、 和 测 量 系 统等

20、可 能 具 有 的 对 变 异 的 预 期 作 用 也 应 予 以 考 虑 。设 计 具 备 有 效 的 工 艺 控 制 方 法 的 高 效 工 艺 ， 有 赖 于 获 得 的 工 艺 知 识 和 理 解 。 实 验 设 计（ Design of Experiment, DOE） 研 究 ， 即 通 过 揭 示 关 系 ， 包 括 多 种 变 异 输 入 的 多 远 相 互 作用 （ 如 ， 组 份 个 性 或 工 艺 参 数 ） 以 及 输 出 结 果 （ 如 ， 中 间 产 物 、 成 品 ） ， 有 助 于 开 发 工 艺知 识 。 风 险 分 析 工 具 可 用 于 甄 选 实 验 设

21、 计 研 究 的 潜 在 变 异 以 最 大 限 度 地 减 少 开 展 的 试 验 总数 ， 同 时 使 获 得 的 知 识 最 大 化 。 实 验 设 计 研 究 的 结 果 能 为 组 份 质 量 、 设 备 参 数 及 中 间 产 物质 量 属 性 的 范 围 的 建 立 提 供 理 由 和 依 据 。通 常 ， 早 期 工 艺 设 计 不 需 要 在 cGMP 条 件 下 进 行 ， 但 是 ， 早 期 的 工 艺 设 计 实 验 应 依照 可 靠 的 科 学 方 法 和 原 则 进 行 ， 包 括 良 好 的 文 件 管 理 规 范 。2.2.1. 第一阶段可交付的成果主要有：2.

22、2.1.1. 质量目标产品档案（QTPP）药 品 研 发 的 目 标 是 设 计 一 个 高 质 量 产 品 ， 其 生 产 工 艺 能 始 终 如 一 的 交 付 符 合 其 预 定 性能 的 产 品 。 第 一 阶 段 初 始 就 应 规 定 质 量 目 标 产 品 档 案 ， 便 于 整 个 产 品 生 命 周 期 参 考 使 用 。质 量 目 标 产 品 档 案 收 录 药 品 相 关 的 所 有 质 量 属 性 ， 定 期 更 新 ， 以 整 合 在 药 品 研 发 过 程 中 可能 生 产 的 新 数 据 ， 但 不 应 偏 离 药 品 目 标 产 品 档 案 已 确 立 的 核

23、心 目 标 。 质 量 目 标 产 品 档 案 总结 了 确 保 产 品 安 全 性 与 有 效 性 的 质 量 属 性 。 它 提 供 了 一 个 评 估 产 品 质 量 属 性 关 键 性 的 起 始点QTPP 涉 及 的 相 关 特 征 包 括 ：临 床 预 定 用 途 （ 如 ， 剂 型 与 剂 量 、 给 药 途 径 、 释 放 系 统 ） ；适 合 于 即 将 开 发 的 药 品 剂 型 的 药 用 物 质 质 量 属 性 （ 如 ， 物 理 、 化 学 与 生 物 属 性 ） ；适 用 于 预 期 上 市 产 品 的 药 品 质 量 属 性 （ 如 ， 纯 度 /杂 质 、 稳

24、定 性 、 无 菌 、 物 理 和 化 学性 质 ） ；治 疗 部 分 的 释 放 或 转 递 ， 以 及 影 响 药 代 动 力 学 特 征 的 属 性 （ 如 ， 溶 出 度 ） ；影 响 工 艺 能 力 、 稳 定 性 或 药 品 生 物 效 应 的 辅 料 与 成 分 质 量 属 性 、 药 物 -辅 料 相 容 性 ，以 及 药 物 -容 器 相 容 性整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 7/192.2.1.2. 关键质量属性（CQA）关 键 质 量 属 性 是 一 个 物 理 、 化 学 、 生 物 学 或 微 生 物 学 性 质 或 特 性 ， 应 具 备 适 当 的 限 度

25、 、范 围 或 分 布 ， 以 确 保 目 标 产 品 质 量 。在 工 艺 开 发 的 早 期 ， 可 用 的 产 品 属 性 信 息 有 限 ， 因 此 ， 首 套 的 关 键 质 量 属 性 可 能 来 自早 期 开 发 和 /或 类 似 产 品 获 取 的 先 前 知 识 而 不 是 大 量 的 产 品 特 征 。质 量 属 性 的 关 键 程 度 从 所 用 的 风 险 评 估 工 具 及 属 性 对 安 全 性 和 有 效 性 的 潜 在 影 响 中 得出 ， 如 下 图不 确 定 性低 中 高(大 量 内 部 知 识 ,大 量文 献 知 识 )(若 干 内 部 知 识 与科 学

26、文 献 )(没 有 /很 少 内 部 知 识 ,科 学 文 献 中 信 息 十分 有 限 )高 (对 患 者 产 生 灾 难 性 影响 )关 键 关 键 关 键中 (对 患 者 产 生 中 度 影 响 )潜 在 潜 在 潜 在严重性低 (对 患 者 产 生 边 缘 性 影响 )非 关 键 非 关 键 潜 在图 2 产 品 属 性 关 键 性 评 估 矩 阵 举 例注 ： 严 重 性 水 平 基 于 对 患 者 的 潜 在 影 响 ， 不 确 定 性 水 平 则 基 于 用 于 确 定 属 性 潜 在 严 重性 水 平 的 可 获 取 信 息 量 （ 产 品 知 识 及 临 床 试 验 ） 的

27、多 少 。潜 在 关 键 质 量 属 性 的 辨 识 将 从 产 品 开 发 早 期 持 续 进 行 。 根 据 产 品 及 其 应 用 的 一 般 知 识和 有 效 的 临 床 与 非 临 床 数 据 ， 对 部 分 评 估 结 果 将 进 行 进 一 步 的 研 究 评 估 ， 以 减 少 较 高 风 险属 性 的 不 确 定 性 的 数 量 。 在 第 二 阶 段 活 动 开 始 之 前 应 最 终 确 定 商 业 化 产 品 的 关 键 质 量 属 性 。2.2.1.3. 明确生产工艺生 产 工 艺 旨 在 始 终 如 一 的 提 供 满 足 其 质 量 属 性 需 求 的 产 品 。

28、 研 发 过 程 中 ， 随 着 工 艺 的明 确 ， 工 艺 将 被 描 述 并 作 为 一 种 工 具 来 辅 助 风 险 评 估 的 实 施 和 控 制 策 略 的 研 发 。生 产 工 艺 可 以 用 工 艺 描 述 、 方 块 图 、 或 工 艺 流 程 图 对 各 操 作 单 元 进 行 描 述 ， 描 述 应 包含 如 下 信 息 ：整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 8/19 工 艺 要 求 ， 包 括 原 料 、 规 模 和 操 作 顺 序 设 立 工 艺 参 数 点 与 范 围 物 流 （ 添 加 物 、 废 物 、 产 品 流 ） 的 辨 识 与 定 量 检 验 、

29、取 样 、 过 程 中 间 控 制 产 品 与 其 他 添 加 溶 液 的 保 存 时 间 与 保 存 条 件 估 算 步 骤 产 量 与 时 间 设 备 尺 寸 ， 含 色 谱 柱 与 过 滤 单 元 生 产 （ 如 ， 过 滤 器 ） 与 产 品 组 件 （ 如 ， 瓶 、 胶 塞 ） 的 专 门 鉴 别 （ 制 造 商 、 部 件 编号 ） 其 他 成 功 再 现 工 艺 所 需 的 信 息工 艺 的 各 种 描 述 应 以 报 告 的 形 式 记 录 ， 并 可 作 为 产 品 的 技 术 转 移 包 的 一 部 分 。 第 一 阶段 中 ， 物 料 需 求 的 增 加 （ 如 ， 工

30、 艺 与 分 析 的 发 展 、 临 床 需 要 ） 可 引 起 工 艺 变 更 ； 对 产 品 理解 的 提 高 可 导 致 关 键 质 量 属 性 变 更 ； 对 工 艺 理 解 的 提 高 可 引 起 操 作 单 元 增 加 、 消 除 或 调 整 。应 记 录 这 些 变 更 及 其 支 撑 理 由 ， 并 在 知 识 管 理 体 系 中 存 档 。研 发 报 告 中 的 商 业 化 生 产 工 艺 研 发 与 文 件 应 先 于 正 式 的 工 艺 特 征 研 究 。 在 工 艺 特 征 中获 得 的 知 识 可 能 引 起 工 艺 描 述 的 增 加 变 更 。所 有 的 工 艺

31、变 更 都 应 经 质 量 体 现 中 的 变 更 控 制 规 程 审 批 。2.2.1.4. 分析方法原 料 、 中 间 体 、 药 用 物 质 及 药 品 的 分 析 是 控 制 策 略 与 工 艺 特 征 研 究 的 重 要 组 成 部 分 。研 究 所 用 的 分 析 方 法 应 适 合 其 预 定 用 途 ， 科 学 、 可 靠 且 可 再 现 。 研 发 过 程 中 所 使 用 的 分 析方 法 应 在 第 一 阶 段 进 行 确 认 /验 证 ， 并 为 此 阶 段 的 生 命 周 期 评 价 测 试 提 供 检 验 方 法 。 工 艺特 征 研 究 过 程 中 使 用 的 分

32、析 方 法 的 信 息 应 包 含 在 工 艺 特 征 计 划 中 ， 并 在 研 究 报 告 中 记 录 。2.2.1.5. 风险评估与参数关键性确定商 业 化 控 制 策 略 研 发 中 ， 理 解 工 艺 参 数 变 化 的 影 响 性 和 适 当 控 制 的 应 用 是 基 础 要 素 。在 工 艺 特 征 研 究 之 前 ， 基 于 先 验 知 识 和 早 期 开 发 工 作 ， 初 始 评 估 并 辨 识 出 工 艺 过 程 中 对 产品 质 量 或 工 艺 性 能 产 生 最 大 影 响 的 输 入 参 数 ， 为 后 续 的 工 艺 特 征 研 究 奠 定 基 础 。 在 后

33、续 的工 艺 特 征 研 究 中 ， 随 着 研 究 的 深 入 ， 应 基 于 关 键 性 和 风 险 分 析 确 定 关 键 工 艺 参 数 。在 第 一 阶 段 应 以 文 件 形 式 明 确 定 义 并 清 晰 理 解 参 数 制 定 ， 且 其 定 义 在 整 个 验 证 周 期 内应 保 持 一 致 。 参 数 可 基 于 对 产 品 质 量 和 工 艺 性 能 的 影 响 来 评 估 定 义 。基 于 对 产 品 质 量 的 影 响 可 将 工 艺 参 数 评 估 为 ：关 键 工 艺 参 数 ： 此 工 艺 参 数 发 生 改 变 后 可 影 响 某 项 关 键 质 量 属 性

34、 （ ICH Q8） 。 关 键整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 9/19工 艺 参 数 在 一 个 较 窄 的 可 变 范 围 内 进 行 维 护 。非 关 键 工 艺 参 数 ： 工 艺 参 数 在 较 大 范 围 内 变 动 不 影 响 产 品 质 量 。基 于 对 工 艺 性 能 的 影 响 可 将 非 关 键 工 艺 参 数 进 一 步 评 估 为 ：重 要 工 艺 参 数 ： 在 规 定 的 范 围 外 运 行 ， 对 工 艺 性 能 或 一 致 性 具 有 影 响 。非 重 要 工 艺 参 数 ： 在 一 个 宽 泛 的 范 围 内 ， 对 工 艺 性 能 或 一 致 性

35、影 响 很 小 。图 3 提 供 了 参 数 评 估 的 决 策 树 ：图 3 参 数 评 估 决 策 树2.2.1.6. 工艺特征工 艺 特 征 是 一 系 列 的 研 究 文 件 记 录 ， 在 这 些 研 究 中 将 操 作 参 数 进 行 有 目 的 地 改 变 ， 以确 定 其 对 产 品 质 量 属 性 与 工 艺 性 能 的 影 响 。此 方 法 运 用 风 险 评 估 的 知 识 与 信 息 来 确 定 一 套 工 艺 特 征 研 究 ， 以 检 验 工 艺 参 数 的 拟 定整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 10/19范 围 及 相 互 作 用 ， 其 结 果 信 息

36、用 于 定 义 工 艺 性 能 确 认 的 范 围 与 可 接 受 标 准 ， 以 及 设 置 最 后的 参 数 范 围 。工 艺 特 征 通 常 要 经 过 实 验 室 小 试 模 型 、 中 试 模 型 的 研 究 。 对 于 这 些 小 规 模 的 研 究 ， 应比 较 原 料 、 成 分 属 性 、 设 备 和 工 艺 参 数 ， 并 可 表 明 商 业 化 生 产 的 工 艺 预 期 。 当 实 际 性 能 与预 期 性 能 存 在 差 异 时 ， 应 当 适 当 修 改 实 验 室 模 型 和 模 型 预 测 。2.2.1.7. 产品特征检验计划除 了 放 行 标 准 外 ， 第

37、一 阶 段 的 可 交 付 成 果 还 应 包 括 为 了 产 品 与 工 艺 进 行 综 合 理 解 而 对药 用 物 质 、 药 品 ， 或 关 键 中 间 体 进 行 的 其 他 测 试 。2.2.1.8. 工艺控制策略建 立 有 效 并 适 当 的 工 艺 控 制 策 略 是 第 一 阶 段 药 品 开 发 的 重 要 成 果 之 一 。 适 当 的 控 制 策略 以 第 一 阶 段 获 得 的 知 识 和 经 验 为 基 础 ， 其 有 效 性 将 指 示 生 产 工 艺 仍 然 处 于 受 控 状 态 。 有效 控 制 策 略 的 开 发 是 一 个 重 复 过 程 ， 其 始 于

38、 开 发 早 期 ， 随 着 工 艺 与 产 品 知 识 的 增 加 而 进 化 。所 有 产 品 质 量 属 性 和 工 艺 参 数 ， 无 论 其 是 否 被 归 为 关 键 ， 均 归 为 全 面 工 艺 控 制 战 略 中 ，包 括 一 下 要 素 ： 原 料 控 制 放 行 标 准 过 程 中 间 控 制 与 限 度 工 艺 参 数 设 置 点 与 范 围 日 常 监 测 要 求 （ 包 括 过 程 中 间 控 制 的 取 样 与 检 验 ） 中 间 体 、 工 艺 溶 液 的 储 存 与 实 践 限 度 ， 及 工 艺 步 骤 设 计 空 间 （ 如 适 用 ） 工 艺 过 程 分

39、 析 技 术 （ PAT） 的 应 用 与 算 法 （ 如 使 用 PAT）2.2.1.9. 临床生产经验-批记录与生产记录第 一 阶 段 ， 用 临 床 试 验 批 来 支 持 产 品 的 审 批 。 这 些 数 据 可 与 工 艺 特 征 数 据 一 起 ， 用 于支 持 生 产 工 艺 参 数 和 工 艺 控 制 策 略 的 建 立 。 数 据 还 包 括 从 开 始 到 工 艺 性 能 确 认 后 的 工 艺 监控 。 早 期 批 次 数 据 不 可 能 包 含 所 有 最 终 商 业 中 执 行 的 控 制 ， 但 信 息 对 评 价 工 艺 性 能 仍 有 价值 。 如 果 用 于

40、 支 持 范 围 与 限 度 ， 临 床 批 次 数 据 也 应 包 含 于 最 终 的 工 艺 设 计 报 告 中 ， 用 以 调整 工 艺 和 控 制 策 略 。 第 一 阶 段 结 束 时 应 生 成 最 终 批 记 录 ， 并 作 为 第 二 阶 段 的 前 奏 。2.2.1.10. 工艺设计报告报告工 艺 设 计 报 告 也 是 第 一 阶 段 的 输 出 结 果 。 作 为 一 个 详 细 描 述 预 期 商 业 化 工 艺 的 活 文 件 ，整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 11/19其 在 内 部 规 程 方 面 可 有 各 种 不 同 名 称 。 可 用 第 一 阶 段

41、 的 研 究 数 据 来 支 持 这 个 文 件 ， 并 证 明范 围 和 工 艺 控 制 策 略 。 其 他 数 据 和 工 艺 知 识 可 从 生 产 工 艺 变 更 中 所 获 得 ， 并 纳 入 第 二 阶 段与 第 三 阶 段 。 工 艺 设 计 报 告 文 件 应 注 意 信 息 的 更 新 。工 艺 设 计 报 告 一 般 包 括 ： 对 关 键 质 量 属 性 的 参 考 及 风 险 评 估 的 支 撑 资 料 工 艺 流 程 图 流 程 描 述 表 -输 入 （ 中 控 ） 、 输 出 （ 过 程 中 间 测 试 与 限 度 ， 过 程 中 间 标 准 ） 工 艺 参 数 与

42、 范 围 对 关 键 质 量 属 性 和 工 艺 性 能 有 影 响 的 参 数 风 险 的 分 类 设 计 空 间 （ 如 适 当 ） 所 有 参 数 范 围 的 证 明 与 数 据 支 持 （ 如 ， 特 征 数 据 、 开 发 研 究 、 临 床 生 产 历 史 ）2.2.1.11. 工艺验证总计划工 艺 验 证 总 计 划 可 始 于 第 一 阶 段 ， 并 为 第 二 阶 段 活 动 进 行 准 备 。 应 对 验 证 策 略 及 支 持原 理 进 行 概 述 ， 通 常 包 括 ：工 艺 特 征 计 划生 产 工 艺 及 控 制 策 略 描 述职 能 与 职 责工 艺 确 认 或

43、工 艺 性 能 确 认 计 划 （ 工 艺 性 能 确 认 策 略 、 使 用 的 设 备 设 施 列 表 、 分 析 方 法与 状 态 列 表 、 取 样 计 划 、 在 计 划 中 即 将 实 施 的 方 案 列 表 ）建 议 时 间 与 交 付 结 果 时 间 表偏 差 处 理 与 修 正 规 程持 续 工 艺 确 认 计 划3. 工艺验证系列：第三节-基于生命周期的工艺验证之工艺确认阶段3.1. 工艺确认（第二阶段）第 二 阶 段 的 工 艺 确 认 证 明 了 工 艺 如 预 期 进 行 并 可 重 复 产 出 商 业 化 产 品 。应 在 商 业 化 批 次 放 行 前 完 成 ，

44、 包 括 ：设 施 、 设 备 与 公 用 设 施 的 设 计 与 确 认 （ 应 在 工 艺 确 认 前 完 成 ） 。工 艺 性 能 确 认 ， 用 以 证 明 对 变 异 的 控 制 及 生 产 出 符 合 预 定 质 量 属 性 产 品 的 能 力 。系 统 设 计 与 确 认 策 略在 生 产 工 艺 中 使 用 的 设 施 、 设 备 、 公 用 设 施 与 仪 器 （ 统 称 为 系 统 ） 应 适 当 并 适 用 于 工整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 12/19艺 用 途 ， 其 操 作 期 间 的 性 能 应 稳 定 可 靠 。 影 响 产 品 质 量 的 系 统 应

45、 经 过 确 认 ， 已 减 少 设 备 性能 中 的 工 艺 变 量 。 应 按 预 先 制 定 的 项 目 计 划 对 这 些 系 统 进 行 审 核 和 确 认 ， 并 在 第 二 阶 段 的工 艺 性 能 确 认 活 动 前 完 成 ， 并 处 理 完 所 有 偏 差 。系 统 确 认 顺 序 如 图 1图 1 系 统 确 认 顺 序确 认 研 究 确 保 了 生 产 系 统 按 照 设 计 与 运 行 的 要 求 处 于 受 控 状 态 。 为 了 保 持 工 艺 有 效 期且 受 控 ， 系 统 必 须 保 持 在 类 似 于 确 认 期 间 呈 现 的 状 态 。 因 此 ， 重

46、 要 的 是 要 定 期 评 估 、 评 价系 统 ， 以 判 断 其 控 制 状 态 。 评 估 审 核 的 信 息 应 包 括 ， 但 不 仅 限 于 ： 校 准 记 录 预 防 和 纠 正 维 护 记 录 设 备 日 志 培 训 记 录 标 准 操 作 规 程 变 更 工 作 指 令 监 测 结 果 与 趋 势 不 符 合 项 报 告 与 偏 差 故 障 调 查 再 确 认 研 究整理自马义岭 甄兴航老师的工艺验证系列 13/19对 系 统 的 定 期 评 估 可 引 起 额 外 的 相 关 确 认 或 测 试 。 工 艺 的 有 关 变 更 、 超 标 数 据 结 果 与趋 势 、 调

47、 查 等 也 可 引 发 事 件 驱 动 评 估 与 重 新 确 认 。工 艺 性 能 确 认a） 工 艺 性 能 确 认 遵 循 的 一 般 原 则 及 策 略 ：工 艺 性 能 确 认 标 志 着 将 开 发 和 临 床 生 产 转 移 到 日 常 商 业 化 生 产 中 。 其 证 明 了 商 业 生 产规 模 中 工 艺 设 计 的 有 效 性 及 工 艺 控 制 策 略 的 适 用 性 。 同 时 使 日 常 生 产 中 的 系 统 监 控 及 规 程能 够 探 测 并 修 复 产 品 生 命 周 期 中 潜 在 的 工 艺 变 异 源 头 。工 艺 性 能 确 认 应 结 合 实

48、际 设 施 、 公 用 设 施 、 设 备 、 以 及 在 商 品 化 制 造 工 艺 、 控 制 程 序和 生 产 商 品 批 次 组 份 方 面 接 受 过 培 训 的 人 员 。工 艺 性 能 确 认 方 法 应 该 基 于 可 靠 的 科 学 ， 以 及 生 产 商 对 产 品 和 工 艺 的 理 解 和 工 艺 控 制水 平 。 为 充 分 理 解 商 品 化 工 艺 ， 生 产 商 需 考 虑 规 模 效 应 。 不 过 ， 如 果 有 工 艺 设 计 阶 段 数据 提 供 保 证 ， 通 常 不 需 要 在 商 品 化 大 规 模 生 产 探 索 整 个 运 行 范 围 。来 自

49、 所 有 相 关 研 究 的 累 积 数 据 （ 例 如 ， 经 过 设 计 的 实 验 、 实 验 室 小 试 、 中 试 、 以 及 商品 批 次 ） 应 当 用 于 在 工 艺 性 能 确 认 中 建 立 生 产 条 件 。工 艺 性 能 确 认 研 究 中 的 “成 功 ”执 行 批 次 数 不 应 视 为 工 艺 性 能 确 认 阶 段 的 首 要 目 标 。更 重 要 的 是 通 过 商 业 规 模 批 次 的 成 功 运 行 可 表 明 操 作 的 熟 练 程 度 和 工 艺 设 计 健 全 性 的 同 时 ，还 应 将 这 些 批 次 视 为 一 种 获 取 信 息 及 数 据 的 手 段 ， 来 证 明 工 艺 控 制 策 略 的 有 效 性 。 应 基 于风 险 的 方 法 来 定 义 验 证 的 批 数 ， 使 研 究 批 数 与 工 艺 风 险 达 成 平 衡 。 工 艺 性 能 研 究 批 数 的 影响 因 素 通 常 包 括 ： 性 能 与 可 接 受 标 准 ， 数 据 的 类 型 与 数 量 ， 对 第 一 阶 段 的 理 解 水 平 ， 生 产技 术 的 类 型 及 复 杂 性 ， 先 验 知 识 ， 原 料 /设 备 /操 作 人 员 的 变