1、指导原则编号： 生物制品上市后变更研究技术指导原则（ 征求意见稿 ） 国家食品药品监督管理总局 药品审评中心 二 O 一七 年 八 月 1 目 录 一、概述 2 二、 基本原则 3 三、 变更分类 7 四、 原液 /原料药 变更 9 五、 制剂 变更 32 六、按药品管理体外诊断试剂 变更 58 七、适应症 /适用人群范围 /用法用量 /说明书 变更 60 参考文献 64 名词解释 68 著 者 73 2 一、概述 本指导原则 适 用于指导生物制品 上市许可持有人或者 生产企业开展已上市生物制品的变更研究。变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件
2、等方面的变化。 由于 科学 技术的进步、 法规制度的完善、市场 的变化以及 企业自身生产条件的改变等， 生物制品 上市后进行各种变更 往往 不可避免。 变更 是 维持产品生产工艺和控制的先进性 、 提高产品质量 和生产效率 、 更新产品 相关 信息 （即产品说明书 、标签 信息） 的 重要手段。但 应 该 认识到 ， 任何变更都可能会影响 到产 品的质量 可控性 、安全性和 /或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效 的 使用。 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础， 结合目前生物制品 上市后变更的实际情况，参考国
3、 外有关技术 性 指导文件起草 ， 仅从技术角度阐述对生 物制品变更时应进行的相关研究验证工作。 生物制品 上市许可持有人或者 生产企业 可 按照本指导原则的相关技术要求，开展变更 研究验证工作。 在完成相关工作后，应根据药品注册管理办法规定及相关要求，提出补充申请 、备案 或 年度报告 ；必要时 ,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。 本指导原则暂 不涉及基因和细胞治疗产品。 本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项 具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则 。变更事项及变更研3 究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中
4、的 积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。鼓励申办方与审评审批机构开展沟通交流。 二、 基本原则 本指导原则所指变更均为生物制品获准上市后所进行的变更， 针对其所进行的 研究工作 一般 需 遵循以下原则： （一 ） 主体责任： 生物制品 上市许可持有人或者 生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 和第一责任人 。 生物制品 上市许可持有人或者 生产企业 应 建立 有效的变更 风险 管理 体系 ， 在对变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行 系统性 研究的基础上， 对任何变更活动均应实施风险评估， 全面 评价变 更对产品 质量和临床使用
5、 的影响， 最大限度降低变更导致的风险。 需特别注意加强对研究结果的自我评估。 （二） 目标 及合规 性 ： 任何变更都应以 保证 产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初注册生物制品安全性和有效性的基础上进行相关改进。 对产品的任何改变 都需要 综合产品本身及生产过程的复杂性、适应 症 人群、变更目的 等方面 进行充分的 论证 以及必要的研究 ， 所遵循的原则与初始申请产品信息时的原则一致。 所有变更 均应符合 GMP 法规要求。 任何涉及 安全性和 有效性 的重大 变更在实施变更前 均 需要获得批准 方可实施 。 所有变更，不论是否对 质量、安全性或疗效有影响，都 需要进行
6、验证并 记录下来 备查 。 （三） 可比性研究 ： 可比性研究 是生物制品变更评价的基础和4 成功的关键 。 目的 在于通过收集相关技术资料对比分析 确认变更 有没有对生物制品的 质量、安全性和有效性 产生不利影响 。可比性研究 应根据变更的类型、预计变更对产品特性造成的影响程度及 变更对安全性和有效性潜在影响的评估 ， 确定可比性研究的策略和范围 ， 设计 可比性研究方案， 注重对比 地、 综合地评估变更 对可能与安全性和有效性相关的产品特性、浓度、质量、纯度或效价 产生 的影响。 可比性研究 包括 工艺可比性、产品 质量可比性和稳定性 可比性 ，必要时还应 进行 非临床及临床研究数据的可比
7、性 分析 。 研究工作一般应从以下方面考虑： 1、 研究用样品的 选择： 已上市 生物制品 变更发生在产品获准上市后的生产阶段，验证研究应采用 中试 及 以上 商业化规模 及商业化生产地 的样品。 变更前后产品质量比较研究一般采用变更 后三 批生产规模样品和变更 前历史数据 进行 。如根据产品 以往经验 累积 的知识 和 综合分析 变更对产品的潜在影响 后， 不使 用商业化 规模样本进行评估，需提供充分依据 证明样品具有代表性 。 2、可比性验收标准 ： 可 比性的验收标准不等于质量标准， 可比性 验收标准 应 基于 一系列 对变更前相关产 品的生产 工艺 、 质量 分析 及稳定性 对比 数据
8、确定，某些情况下还应该包括非临床数据和临床数据。 通过对变更 后数据与历史数据趋势分析的比较 和分析，以统计结果来 判定变更前后结果是否可比。 变更前后产品需保持质量等同性或属性高度相似并且既有知识足以预测质量属性差异不会对产品的安全性和有效性产生不良影响。 5 3、稳定性研究： 变更有可能影响产品的稳定性 。 变更后样品稳定性试验 应 基于科学、风险管控， 选取 具有代表性的批次 ， 一般采用至少三批样品进行 3 6 个月加速试验和长期留样考察 （ 加速试验 可做到效力不合格为止 ） ， 并与变更前规模 生产 样品稳定 性历史数据进行比较。 稳定性试验 应对样品进行全检，且对关键项目尽可能采
9、取不同原理的检测方法进行检验 （纯度试验应侧重于建立检测产品降解产物的方法） ，以全面了解产品的质量变化。物化、生物学等分析方法的应用可对原液 /原料药和制剂做全面鉴定 (如分子大小、电荷异构体、疏水性 )，而且可以准确测定产品在贮存过程中因 脱 氨基、氧化、硫酸化、聚集或裂变所造成的降解变化。 4、 桥接研究： 如果通过变更前后产品的生产工艺、质量特性分析和稳定性研究 足以 证明可比性，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。但是，在特定质量属性与安全性和疗效 之间的关系尚未确定情况下，并且观察到变更前和变更后产品的质量属性存在差异， 基于变更因素可能对产品临床使用影响 ， 需要实施非临床和
10、 /或临床桥接 性或确证性 研究。 比较有效性和安全性结果（例如， PK/PD、常见和严重不良事件的发生率）通常为主要目的。可能需要考虑进行非临床和 /或临床桥接研究的变更包括但不限于以下实例：（ 1） 更换表达体系 、 细胞基质 、未经批准的菌（毒）种 （流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外） 生产的 生物制品 ； （ 2） 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品 ；（ 3）新配方、新佐剂、 偶 联 疫苗变更新的载体 、 新 规格（除了 对于增加每瓶装量，但处方、用量等均不变化6 的新规格建议不需要进行非临床 /临床桥接试验 ）；（ 4）新给药方式 ；（ 5） 由非纯化或全细胞（细菌、
11、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗 ；（ 6） 采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗 ；（ 7） 与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。采用新工艺制备并且 试验 室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗 ；（ 8） 改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗 ；（ 9） 改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗 ；（ 10） 扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗 等等。 （ 四 ） 关联变更： 产品 某一项 变更往往不是独立发生的 ， 如生产地点变更可能同时伴随 生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发药品 质量标准的 变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。由于
12、这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。 （ 五 ） 设计空间 ： 是已被证明有质量保障作用的物料变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用。在经验证研究证实的设计空间范 围内的正常操作不属于变更， 超出设计空间外的活动则被视为变更 ，通常需要启动监管部门的批准后变更程序。由于工艺的变异性和原料药的复杂性，生物制品开发和批准的设计空间可能会面临挑战。申请人可通过提供批准后对设计空间内的改变进行管理的提案， 明确 如何利
13、用工艺知识、控制策略及特性化的方法 评估 在已批准7 的设计空间内的变化对产品质量 产生 的影响。 （ 六 ） 上市后变更研究方案 ： 在上市申请或通过上市后补充申请时 ,申请人 可 将 上市后 拟发生的 变更研究方案 、 变更要满足的具体条件和验收标准 及其变更的申报类别作为申报资料的一部分提交 药品监管部 门 ， 进行审评和审批，经沟通交流途径，具体研究讨论实施某项变更需要进行的研究、满足的条件和验收标准，以及变更报告类别。在满足事先约定的前提下允许企业降低变更申报类别，更加高效地实施变更。 上市后变更研究方案获得认可后，必须满足达成共识的相应条件和验收标准才能实施变更，期间如有任何其他变
14、更都需要根据相应的变更技术指导原则向药品监管部门递交申请 三、 变更分类 本指导原则 按照变更对产品质量、安全性、有效性可能产生影响的 程度 和风险 划分为三类： 微小变更： 指对 生物制品 的质量、安全性 或 者有效性 可能具有轻微影响 或 基本不产 生影响 的变更。 中度变更： 指对生物制品 的 质量 、安全性 或 者有效性 可能具 有中等程度影响 的变更 ， 需要通过相应的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。 重大变更： 指对生物制品 的质量、安全性或者有效性很可能产生显著 影响 的变更。 需要通过系列的研究证明变更对产品安全性、有效8 性和质量可控性没有产生负面影响
15、。 某些重大变更，例如产品的氨基酸序列变更或其他化学修饰， 剂型、给药途径 和 /或适应症 变更等， 或导致产品质量属性产生差异的变更，影响产品的质量、安全性和 /或疗效， 在 此种情况下，需要递交新上市许可产品的 临床和 许可证 申请。 本指导原则对变更情况（包括主要内容）进行了例举，结合欧盟、WHO 相关指导原则，设定了 重大、中度和微小变更归类 、需 满足的界定 前提条 件和技术要求 。 如果未满足某个分类的所有 前提 条件，该变更将自动转到 上 一个更高级别的报告类别 （ 如果未满足中度变更中的所有 前提 条件，该变更将被视为重大变更 ）。鉴于生物制品变更的多样性和复杂性，本指导原则的
16、内容不可能涵盖所有变更情况，对于未包含在变更表格 事项，将随着对变更问题认知的新进展和风险性大小，及时对本指导原则更新升级，不断充实和完善。鼓励申办方通过沟通交流途径，对于一 些特殊的具体问题进行讨论。 为 了对药物的质量、安全性和疗效进行充分评价 ，审评机构可 根据 风险评估结果，要求 补充信息或材料 、开展生产现场检查和样本检验。 注：参考类型括号内引述了 EMEA、 WHO、美国 FDA 相关指导原则中的分类。 9 四、 原液 /原料药 变更 a.表达 载 体 、 菌 （ 毒 ） 种库及 细胞库 变更情况 主要内容 前提 条件 参考 类型 技术要求 表达载体 1 重大 1,2,3,4,5
17、,6,7,8,9,10，12 生产用 菌 （ 毒 ）种库及 细胞库 新主代种子 /细胞 库 2 重大 / 中度（ *） 5,6,7,8,9,10,12 新工作种子 /细胞 库 3 中度（ *） 5,6,7,12 3,4,5 微小（ *） 5,6 种子 /细胞库保存条件改变 8 微小 种子 /细胞库质量 检验标准 6 微小（ *） 11 季节性 流感菌株的替换 重大（ II） 7 中度 前提 条件： 1、 目的基因 宿主细胞没有改变 。 不应导致药物基础的改变。 2、 新 MCB由之前 批准 的 PCB或 MCB制得 3、新 WCB 由之前批准的 MCB 制得。 4、 新工作种子 /细胞库 处于
18、之前批准的传代水平。 5、 放行细胞库采用的检测 /验收标准未发生改变。 去除工作细胞库保存条件下的动物源性成分如血清等 6、 增加新检测项目或收紧验收标准 ，应 符合中国药典或 WHO规程或欧洲药典等国内外规范。 7、 WHO 公布年度流行株。 8、 去除工作细胞库保存条件下的动物源性成分如血清 技术要求 ： 10 1、 说明 变更原因 及 优势 。 详述 变更内容和依据 。 2、提供表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。 载体组成各部分的来源和功能，如复制子、启动子和 信号肽 来源，或抗生素抗性标志物 。 如果使用目前认知有限的特殊载体，需说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估
19、。 3、详细说明 表达载体 构建 、克隆 、 筛选方法 。 酶切鉴定结果是否正确 。对 插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列 提供 测序彩图，比较说明结果是否符合设计（理论）序列。 如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因（如 GFP）的表达调控状态、表达 产物残留量以及对制品安全性和有效性的潜在影响等。 4、 重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及克隆、筛选的方法。分析载体在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。启动和控制克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及水平。 5、 菌（毒）种库及 细胞库 的制备、管理和检定应 符合中国药典中“生物制品生
20、产检定用菌（毒）种管理规程”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求。 详细说明各级种子库传代、制备方法和规模，提供各级种子库 有完整的 检定报告，包括 鉴别、微生物纯度（外源因子）、活力、表达量、质粒限制性内切酶谱图和目的基因测序等。至少进行主种子库目的基因测序报告，确认多肽序列、启动子和操纵子区域相关元件的编码序列的正确性。 需参照中国药典中“生物制品生产检定用菌（毒）种管理规程”11 和“生物制品生产 检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求进行疫苗种子批检定 （流感 疫苗 除外） 。 明确各级种子库的保存地点、方法、条件及预计使用寿命，具 备保存和复苏条件下宿主
21、载体表达系统的稳定性证据。 6、 通过种子库 加压和不加压条件下的 传代等方法，验证 宿主细胞载体系统的 遗传 稳定性。分析、 确定 规模生产过程中可允许的最高细胞倍增数或传代代次 。 在生产周期结束时，应监测宿主细胞载体系统的特性，如 细胞活率、 质粒（ 目的基因 ）拷贝数、外源因子、限制性内切酶 酶切图谱、目的基因表达水平 和核酸 测序 分析 等， 证实生产期间 细胞（菌）的 遗传稳定性。 7、 进行 至少连续三批 商业化生产规模 的原 液和 制剂生产 和验证 。通 过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性 ， 证实能够避免污染或变异的风险。 开展 生产工艺、 产品质量 分析 （
22、结构确证、理化性质、生物活性、纯度、杂质 和污染物） ， 并与变更前进行可比性分析。 8、 除有特殊要求外， 提供变更前后 原液 和制剂 至少三个月加速和 /或强制降解条件下的稳定性对比数据，提供至少 6个月实时 /实际温度条件下的稳定性 试验 数据 。 9、 提交 更新的稳定性方案。承诺进行实时批准后稳定性研究，以确证 原液 /原料药 和制剂 的有效期 /放臵时间 。 承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。 10、 当 可比性研究 数据本身不足以 确定可比性时，需要 进行 非12 临床和 /或临床的桥接研究 来确认可比性 。 对于非临床和 /或临床研究的程度和种类，需要结合质量可比性的结
23、果，对产品性质了解的知识水平，已完成的相关非临床和临床研究数据，以及该药物的用途，基于具体情况具体分析的原则来确定。 11、 提交更新 的 种子 /细胞库 质量 检验 标准 。 提供 变更 种子 /细胞库 质量 检验方案的 依据 和检验结果 。 12、 应当评估商业化生产中所使用的体外细胞的寿命限度。 b.生产用原材料 或 中间体 变更情况 主要内容 前提 条件 参考 类型 技术要求 生产原材料 更改生物源 原 材料来源 （产地） 重大（ II） /中度（ *） 1,2,3,4,5 ，6,8,15 1 微小（ *） 1,2,3, 变更生物源 原 材料的供应商 中度（ *） 1,2,3 1 微小
24、（ *） 1,2,3 非 生物 源原材料变更 中度 / 微小（ IA） 1,6,7 标准限度减少 /放宽 中度（ *） 2,4,5 7 微小 标准限度增加 /更严 2， 3,4,5 微小（ *） 4 培养基或其成份变更 重大 1,2,3,4,5,6， 7,9,10,11，15 8 中度 1,2， 3， 4,5，6,7,9,11,15 9 微小 1,9 采浆站增加 /替换 （进口血制） 6 重大 / 中度（ IB） 3,4,5,12,13,14 采浆站减少 （进口血制 ） 微小（ IA） 前提 条件： 13 1、 变更为符合药典收载的生物源原材料（如小牛血清、胰蛋白酶 、 SPF 鸡胚 等， 人
25、血浆衍生物料除外）。 2、 物料 质量标准 的变更在已批准限度范围内。 3、 适用时，物料级别相同或质量等级更高。 4、 原液 /原料药 质量标准 的变化未超出已批准的限度。 5、 原液 /原料药杂质谱的变化未超出已批准的限度 ， 没有新的杂质出现 。 6、相关部门批准、 认证。对原料血浆是否含有经血液传播疾病的病原体（如 HIV、 HBV、 HCV）有疑惑或不确定，为确保产品的安全性，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性。 7、 标准因不适用而减少，应为微小变更 。 8、 该组分 来源 由 具有 TSE 风险的生物 变更为 无 TSE 风险的生物9、该 组分变更后培养基组成未发生实质性变化
26、（如无机盐的变更） 。 技术要求 ： 1、 说明变更理由 。 提供生产用原材料的来源 ， 变更前、后 活性成分 改变的 情况、质量标准异同及质量检定报告 。 关键原材料需提供三批检验报告，评价质量稳定和可接受性。 2、 提供评价动物源性或者人源性 （生物体液，组织，器官，细胞系）物料的病毒学安全性的必要信息 。 涉及牛源性物质的，需进行TSE 安全性 风险 评估。 需按国家食品药品监督管理局的有关规定具备非疫区来源证明 ， 符合 国家相关规定和 “最小化通过人和兽用医疗产14 品传播动物海绵体脑病风险的指南注释”（ EMEA）。建议使用重组产品替换动物源性原材料，最大限度降低产品安全风险。 3
27、、进行至少三批 商业化生产规模 （血液制品可考虑采用具代表性规模一批） 原液 /原料药 和制剂 的 试 生产和 工艺 验证 。 进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比研究。 证明两种来源的 原 材 料的 适用性和 原液 /原料 药 和制剂 可比性。 4、提供修订后 质量标准 。如改变，提供新分析方法和方法学验证资料。 5、 提供变更前后 商业化生产规模 原液 /原料药和制剂 至少三个月加速和 /或强制降解条件下的稳定性对比数据 （加速和 /或强制降解条件下的稳定性研究可做到拐点为止） 。 提供至少 6 个月实时 /实际温度条件下的稳定性检测结果。 6、 生产用原材料应 满足生产需求， 符合中国
28、药典中“ 生物制品原材料及辅料的质量控制规程 ” 及（或） 国际相关指导原则规定。 7、 生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料，必须使用时，应验证后续工艺的去除效果。除非验证 结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求， 或 低于检测方法的检测限， 或有依据证明其残留量在人体的可接受范围内， 通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。 8、 如涉及， 应按照国际通用的有关技术指导原则提供相关研究内容提供生物安全性评估相关研究计划、研究资料或声明。 9、提供 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法 、 质量标15 准 和检定报告； 进行培养基适用性检查试验。 培
29、养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料。 10、 生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用青霉素或 其他 -内酰胺类抗生素 。 细胞培养过程中应尽量不添加牛血清，如因培养工艺需要添加， 培 养细胞用牛血清应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群， 且 质量应符合中国药典的有关规定。 用于疫苗生产的液体培养基应避免其成分含有导致纯化荚膜多糖时形成沉淀的物质。 11、消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，除另有规定外，应来自无特定病原体的鸡群。 生产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合中国药典相关要求。 12、血浆不应从血液传染
30、病高危人群 中 收集。提供血浆采集中心新近 3年的供者中确认的阳性血 清转化的发生率（根据供者例数和捐献血液次数）和新供者（即第一次检测的所有人）中确认阳性的患病率的 流行病学 统计资料。提供血浆复核检验质量回顾及风险评估资料。 13、 提交采浆机构完整资料 和 资质证明 。 提交生产企业与供浆机构的合同文件。国外企业应提供血浆来源于非疯牛病疫情地区 /国家的证明（美国、新西兰、澳大利亚等） 。原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合中华人民共和国药典中“血液制品生产用人血浆”的规定和卫生部单采血浆站质量管理规范。 14、应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现情况及时交换信16 息。应当建立
31、原料血浆的追溯系统，确保每份血浆可追溯至供血浆者，并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少 3个月内所采集的血浆 ，或该献浆员的血液标本。该献奖员在某一次献血浆后不再献血浆，可用其血液标本检测，若合格则放行 3个月前的血浆 。 15、 变更批准后稳定性研究方案 ， 以确证 原液 /原料药 和制剂 的有效期 /放臵时间 。 承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。 c.生产工艺 变更情况 主要内容 前提 条件 参考 类型 技术要求 生产场地 生产厂房 /生产线 重大（ *） 1,2,3,4,5,6,7，17,18,19 1,2,3 中等 （ *） 1,2,3,4,5,6,7，8 细菌发
32、酵或细胞培养工艺 关键 14 重大（ *） 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,21 中等 4,5 中度（ *） 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,22 微小 4,5,6,14 微小（ *） 3,8,9,10,11 分离、纯化工艺 关键 14 重大（ *） 2,3,4,5,6,7,8,9,21 中等 4,5 中度（ *） 2,3,5,6,7,8,9,22 微小 4,5,6， 14 微小（ *） 8,9 工艺 步骤 （其他） 关键步骤 14 重大（ II） 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,13,14,15,16,21 非关键步骤 14 中度 2,3,4,5,6,7,
33、8,9,10,11,13,14,15,16,22 增加、取消或变更再过滤返工步骤 15 微小（ *） 4,5,6,20 17 生产规模 细胞培养阶段 重大（ II） 2,3,4,5,6,7,8，9,10 5,7,8,9, 10,11,13 中度（ IB *） 2,3,4,5,6,7,8，9,10 纯化阶段 重大（ II） 2,3,4,5,6,7,8,9 4,8,10， 13 中度（ IB *） 2,3,4,5,6,7,8,9, 生产设备 关键 设备 12 重大 / 中度（ *） 4,8,12,13,14,15， 16 非 关键 设备 11 微小（ *） 4,8,12,13,14,15,16 前
34、提 条件： 1、 新生产厂房 为 符合 GMP条件 的 原液 /原料药生产产地。 2、 复制生产线 (生产工艺和 /或控制的任何变更属于中度或微小变更 )。 3、 新 旧 生产厂房 受控于 同一质量保证 /质量控制（ QA/QC）体系。 4、 该变更不会对 工艺 病毒清除 和 /或灭活效果 产生影响。 5、产品 的杂 质谱的变化未超出已批准的限度。 未出现新的杂质峰； 6、 对 原液 /原料药或制剂质量产生影响的可能性非常小（如，收获和 /或合并程序发生变更， 不 影响生产方法、回收、纯化工艺 、中间体 贮存 条件 ， 质量标准 的变化未超出已批准的限度 、 生产参数 ，物料的比例随批量规模呈
35、线性变化 （符合申报工艺） ， 发酵种子 不变 、增加一 个与已获批的过滤步骤等效的在线过滤步骤 ） 。 7、 变更不会影响纯化工艺。 8、 原液 /原料药 质量标准 的变化未超出已批准的限度。 18 9、 发酵 规模 改变， 但 仍然使用相同的生物反应器（即，不使用更大的生物反应器）。 10、 原材料 、工 艺参数 比例随规模呈线性变化。 11、 经风险评估， 该变更不会对成品的质量、安全性或疗效产生影响。 12、 如 注射剂 灭菌 、冻干、分装 设备 ， 发酵罐 ， 血液制品生产用 灭菌罐 、 离心机、压滤机 等 。 13、 工艺 操作程序未改变 。 14、 生产工艺的改变不应导致药用物质
36、基础的改变。 变更工艺后的产品质量应不受到负面影响，更适合于 商业化规模生产 。 15、 仅限 一次再过滤 步骤， 控制 因 过滤器完整性测试失败时的生物负载。 血液制品和疫苗均不允许返工。 技术要求： 1、 说明变更理由，对 生产场地变更 情况具体描述， 包括 生产厂的 名称（全称）、地址（具体 到厂房 /车间、生产线 、 地理位臵的 GPS参数 ）、电话、传真 和 生产范围 等。 涉及不同生产场地 变更 和同一生产产地的重建和改建。 2、 明确生产原材料（ 生 产厂家、级别、检测方法、质量标准）和设备、生产工艺和规模、质量标准（分析项目、方法和限度）、包装材料 和容器 等是否有改变。如有，
37、提供支持性资料。 3、开展 变更相关 试生产 研究 并进行 至少连续三 批的 商业化规模原液 /原料药 和制剂 生产 工艺验证 （ 血液制品可考虑采用具代表性规19 模一批 ） 。应明确 验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围） 。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析；病毒 /细菌灭活 /去除效果验证 （必要时） ； 工艺对产品相关杂质种类和含量影响的分析验证；中间产物保 存 时间 的 验证；过滤膜等介质使用寿命的研究等。 提供 该 三批 生产检定记录。 4、提供变更可比性研究方案设计和计划。除特殊要求外，提供
38、至少三批 商业化生产规模 （血液制品可考虑采用具代表性规模一批）原液 /原料药和制剂 的 试生产和工艺验证。 进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比研究。 5、 除有特殊要求外， 提供变更后 原液 /原料 和制剂 药 至少三个月加速和 /或强制降解条 件下的稳定性对比数据， 和 至少 6个月实时 /实际 贮存及运输 温度条件下的稳定性 试验数据 。 6、提供 更新的稳定性方案 ， 承诺进行实时批准后稳定性研究，以确证 原液 /原料药 和制剂 的有效期 /放臵时间 。 承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。 7、 当 可比性研究 数据本身不足以确定可比性时，需要 进行 非临床和 /或临床的桥
39、接研究来确认可比性。对于非临床和 /或临床研究的程度和种类，需要结合可比性的结果 ， 对产品 认 识水平，已完成的相关非临床和临床研究数据以及该药物的用途，基于具体情况具体分析（ case-by-case） 的原则来确 定 。 如 申 请免除，应有充足的理由和依据 。 8、 根据对原料药质量产生的影响，将变更分为 重大 、中度或 微20 小 变更的理由。 详细 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备、 工艺路线、 生产过程控制方法、 可接受范围 等）。 9、 拟定生产工艺 流程图， 标明 工艺步骤和过程控制 参数，显示材料加入环节。对 拟定生产工艺简要的叙述。 如 明确细胞发酵工艺模式、规模、
40、发酵工艺参数、内控要求（ 微生物污染监测 、细胞密度、溶氧量等）、 培养周期 ； 说明纯化介质、缓冲液、洗脱液、收峰条件等主要参数和内控要求（流速、上样量、回收率等）。 10、 如变更导致 菌（毒）种 /细胞倍增 代次改变， 应按照中国药典进行 生产终末 外源因子 和 遗传稳定性鉴定 。 11、 提供 生产 原料不存在 BSE/TSE 潜在风险的信息和证据 ，如：生产商名称、原料来源的种属和组织、动物的原产地、使用情况以及之前的 接受 情况。 生产过程中 应避免使用 ICH 分类中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂， 如采用有机溶剂或其他物 质进行提取、纯化或灭活处理等，产品的后续纯化工艺应保证
41、可有效去除制品中的有机溶剂或其他物质，去除工艺应经验证。生产过程中有机溶剂的使用及残留限值的规定应严格按照中国药典 “ 残留溶剂测定法 ” 的相关 要求执行。 12、 提供新设备的信息，新设备和被替换设备操作原理和 质量标准 的相似点和差异性的比较信息。 13、 详述 生产工艺及 过程控制信息。 14、 对变更后生产工艺和设备进行 充分 验证研究 ， 包括对无菌生产、灭菌工艺的验证研究。 21 15、必要时 （注射剂） 进行特殊安全性试验（过敏、溶血、 局部 刺激 试验 ）。 16、 与产品接触的 共用设备提供 共享设备的交叉变更程序的信息。 17、 药品生产技术转让 按 有关 药品技术转让注
42、册管理规定 执行。 18、 疫苗生产场地变 更 一般 需要进行动物安全性和有效性的可比性研究。可根据不同疫苗的特点，选择安全 性、有效性评价指标。安全性方面可考虑进行局部刺激性试验和过敏试验，有效性方面可考虑进行动物免疫原性试验。 卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，生产中涉及活有机体的生产设备应专用。 19、 血液制品的生产厂房应为独立建筑物，不得与其他药品共用，并使用专用的生产设施和设备。 20、提供 相关 工艺 验证数据（ 如延长放臵时间，抵抗额外的机械应力），以 避免实施的再加工对 原液 /原料药产生影响。 21、 对生产工艺进行了重大 变更 时，需对生产工艺进行清
43、除病毒能力验证 研究 ；对特定的去除 /灭活病毒方法进行去除 /灭活病 毒效果 再 验证 研究 。 22、 工艺改变不属重大工艺 变更 时，需对特定的去除 /灭活病毒方法进行再验证 研究 ；被灭活的中间品组成成分或 pH 值发生改变时，需对特定的去除 /灭活病毒方法进行再验证。 d、 原液 /原料药 工艺过程控制 22 变更情况 主要内容 前提 条件 参考 类型 技术要求 生产过程控制 参数和范围 由于安全或质量问题，添加或替换生产过程 参数和范围 中度（ IB*） 1,2,3,4， 11， 12 添加新的 过 程 控制参数和范围 2， 3,4,5， 微小（ IA） 1,2,3 删除 过程 控
44、制 参数和范围 重大（ II） /中度（ *） 2,3,5,11,12 7、 8 微小（ *） 5,6,7 放宽 范围 限度 中度（ *） 2,5,6,7,11,12 6、 7 微小（ *） 2,5,6,7 缩紧 范围 限度 1 微小（ IA） 5 变更过程 控制 /检验 场 点 1,2 微小（ *） 8 设计空间 建立新设计空间 重大（ II *） 9 扩展已批准的设计空间 重大（ II *） 9 减小已批准的设计空间 5 微小（ *） 9 工艺参数放行 重大（ *） 9 变更管理方案 重大（ II） 10 前提 条件： 1、 过程控 制的变化 未超 出已批准的 范围 限度。 2、 检测 方
45、法仍然相同 或仅发生微小变更 。 因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。 3、 使用 药典 规定的检测方法 。 4、 新的检测方法不 属于 生物 /免疫 /免疫化学，或 不 使用生物试剂的方法（不包括标准药典微生物学方法）。 5、 导致设计空间缩小的原因不是由于重复出现的生产问题而引起的 。 6、原液 /原料药 质量标准 的变化未超出已批准的限度。 23 7、 检测项目不涉及关键属性（如含量、杂质、任何关键的理化特征或菌群纯度）。 8、 原液 /原料药 杂质谱 的变化未超出已批准的限度。 技术要求： 1、 说明变更 的 原因 。 提 供
46、增加或替换 生产过程 控制 参数和范围，及 变更 的依据。 如适用， 论证在生产中（例如：细胞培养基、未加工原液或病毒清除后检测）进行的病毒检测的选择依据。提供未加工原液的病毒检测结果。 2、 提供至少 连续 三批 商业化生产规模 原液 /原料药 和制剂 （血液制品可考虑采用具代表性规模） 批分析数据 和过程控制数据，并通过表格对变更前后的数据进行比较。 3、 如果发生变更 ，提供 更新后的 原液 /原料药质量标准 ，包括检测项目、分析方法 和 可接受标准 。 如适用 ， 提供 更 新的分析方法 ,和方法 适 用性或 验证 资料。 4、 生产工艺中涉及病毒、细菌的灭活 /去除 处理时，应确定灭
47、活/去除 工艺的具体步骤及参数，以保证灭活效果。 5、说明变更 的 原因 和充分的依据 。 6、 提供 该属性不具有重要意义的依据 /风险评估 资料 。 7、 提供变更 生产过程 控制 参数和范围 信息 。 如适用，提供变更前后 生产过程 控制 参数和范围 的可比性说明 。 8、 提供相关部分的变更 资料 。 24 9、 提供生产开发数据以支持建立或变更设计空间（包括无菌产品变更为工艺参数放行） 。 对确立设计空间所用的风险评估工具和研究结果进行充分描述 10、 说明变更理由， 提供新变更 管理方案 。 11、 除有特殊要求外， 提供变更后 原液 /原料和制剂药 至少三个月加速和 /或强制降解
48、条件下的稳定性对比数据， 和 至少 6 个月实时 /实际 贮存及运输 温度条件下的稳定性 试验数据 。 12、 提供 更新的稳定性方案 ， 以确证 原液 /原料药 和制剂 的有效期 /放臵时间 。 承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。 e、 原液 /原料药 及中间产物 标准 变更情况 主要内容 前提 条件 参考类型 技术要求 检测 项目和 标准 限度 删除检定项目 重大（ II） 1,2,3,12,13 1 中度（ *） 1,2,3,13 增加新的检定项目 并规定其限 度 2 微小（ IA）（ *） 2,4,5,13 随国内外药典版本的更新或增补而引起的标准 提高 3 微小（ IA） 4
49、,5,6,7,13 降低（放宽）标准限度 4 重大（ II） /中度（ *） 1,2,3,4,13 提高（缩紧）标准限度 4,5 微小（ IA*） 2 检测 方法 改变（替换）生物学 /免疫学 /免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性物质检测方法 10 重大（ II） 2,3,6,12,13 除生物活性检测方法的其他变更 6 中度（ IB） 2,3,4,6,13 从内部分析方法变更 4,7,8,9 微小（ IA） 2,5,6,8,13 25 为药 典分析方法 分析方法替换 11 微小（ ） 2,6,8,13 变更 试验 用动物（种属、年龄以及基因型不确定的动物） 中度（ *） 9,10 血浆病毒标志物的检测方法 替代 12 中度 14,15 检测地点 与生物活性相关的检测地点的变更 13 重
