解痉剂在肠易激综合征中的应用.pptx

1、解痉剂在肠易激综合征中的应用,目录,肠易激综合征(IBS) 的概况 解痉剂在IBS中的应用 解痉剂奥替溴铵的特点 解痉剂奥替溴铵治疗IBS的疗效及经济学,肠易激综合征(IBS) 的定义 及全球流行病学概况,IBS（irritable bowel syndrome）的定义1 IBS是一种功能性肠病，表现为反复发作腹痛，与排便相关或伴随排便习惯改变。典型的排便习惯异常可表现为便秘、腹泻，或便秘与腹泻交替，同时可有腹胀/腹部膨胀的症状 诊断前症状出现至少6个月，且近3个月内有症状,罗马IV：功能性胃肠病.第二卷：原书第4版/(美)德罗斯曼主编；方秀才等译。北京：科学出版社，2016 Lovell R

2、M, Ford AC. Hepatol 2012;10:712721 Canavan C, et al. Clin Epidemiol 2014;6:7180.,我国IBS患病率约为6.5%,中国社区人群肠易激综合征患病率Meta分析的森林图,Meta分析：中国人群IBS总患病率为6.5，发病高峰年龄为3059岁，女性、肠道感染史、焦虑、抑郁、食物过敏、饮酒是中国人群IBS发病的危险因素。,张璐，等. 中华内科杂志 2014, 53(12): 969-75,IBS的病理生理,Maura Corsetti et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016

3、,18:1-9.,IBS的诊断标准,反复发作的腹痛，近3个月内平均发作至少1日/周，伴有以下2项或2项以上：1.与排便相关2.伴有排便频率的改变 3.伴有粪便性状（外观）改变 * 诊断前症状出现至少6个月，近3个月符合以上诊断标准,6,罗马IV：功能性胃肠病.第二卷：原书第4版/(美)德罗斯曼主编；方秀才等译。北京：科学出版社，2016,解痉剂可用于IBS的药物治疗,罗马IV：功能性胃肠病.第二卷：原书第4版/(美)德罗斯曼主编；方秀才等译。北京：科学出版社，2016,目录,肠易激综合征(IBS) 的概况 解痉剂在IBS中的应用 解痉剂奥替溴铵的特点 解痉剂奥替溴铵治疗IBS的疗效及经济学,荟

4、萃分析：解痉剂有效缓解IBS症状,西托溴铵 东莨菪碱 匹维溴铵 曲美布丁 美贝维林 奥替溴铵 阿尔维林 双环维林 哌仑西平 吡芬溴铵 帕吉维林 罗西维林 总计,Ford AC et al. Br Med J 2008;337:a2313,一项随机、安慰剂对照性研究的meta分析，纳入1778例IBS患者。,解痉剂类药物,解痉剂是一类松弛胃肠道平滑肌的药物，它主要通过改善胃肠道动力异常而缓解腹痛、腹泻等症状 目前应用于临床的包括直接平滑肌松解剂、抗胆碱能药、选择性钙通道拮抗剂、外周阿片受体阻滞剂等 解痉剂还可以提高内脏疼痛阈值，降低内脏敏感性,陈雪娥,等.国际消化杂志。2015,35（5）：31

5、7-319.,东莨菪碱 西托溴胺 奥替溴铵,直接平滑肌松弛剂,钙通道阻断剂,抗胆碱能药,美贝维林 薄荷油,奥替溴铵匹维溴铵,外周阿片受体阻滞剂,曲美布汀,陈雪娥,等.国际消化杂志。2015,35（5）：317-319.,解痉剂治疗IBS治疗的作用机制 及代表药物,抗胆碱能类药,西托溴铵（ 分子式：C21H28BrNO4 ，分子量：438.35）作为一种四铵基化合物，能选择性阻滞肠道平滑肌M2型毒蕈碱受体，发挥解痉作用。不良反应较小，常见的有口干、视力调节障碍等 阿托品类生物碱包括东莨菪碱（分子式：C17H21NO4，分子量：303.35）和山莨菪碱（分子式：C17H23NO4，分子量：305.

6、37） ，为外周抗胆碱能药，作用较强且短暂，能有效缓解胃肠道平滑肌痉挛，抑制其蠕动 东莨菪碱的毒性较强、不良反应多，如心动过速、视物模糊、烦躁、幻觉、口干、头晕、恍惚、尿潴留、便秘等 山莨菪碱的解痉作用较东莨菪碱强，且毒性较低,陈雪娥,等.国际消化杂志。2015,35（5）：317-319.,该类药物能阻止M胆碱受体，使递质乙酰胆碱不能与受体结合，从而松弛肠道平滑肌，调节肠道动力，从而达到解痉止痛作用,东莨菪碱,山莨菪碱,西托溴铵,直接平滑肌松弛剂,薄荷油是从薄荷林奈植物中提取的挥发油，其主要成分薄荷醇（分子式：C10H20O，分子量： 156.27）具有解痉作用。薄荷油口服给常发生皮疹、烧心

7、、口干、头晕、头痛等不良反应，多数不良反应是轻度和短暂的 美贝维林（分子式：C25H36ClNO5 ，分子量：466.01）直接作用于胃肠道平滑肌而发挥其解痉作用，同时不影响正常胃肠运动。由于美贝维林不通过自主神经系统，故无抗胆碱作用，不良反应较少，偶见头痛、头晕、腹胀、恶心和皮肤过敏等,直接平滑肌松解剂多为亲肌性解痉剂，具有钙离子通道阻滞活性，直接导致肠道平滑肌松弛从而发挥解痉作用,陈雪娥,等.国际消化杂志。2015,35（5）：317-319.,盐酸美贝维林,薄荷醇,选择性钙通道拮抗剂,匹维溴铵（分子式：C26H41Br2NO4，分子量：591.42）是一种四铵基化合物，口服给药后几乎不吸

8、收，直接作用于肠道平滑肌细胞的电压依赖性钙离子通道，可降低平滑肌收缩兴奋性和解除肠道平滑肌痉挛，从而有效缓解腹痛、腹泻等症状。不良反应较少 阿尔维林（分子式：C20H27N，分子量：281.44）能减少肠道平滑肌收缩蛋白对钙离子的敏感性，抑制钙离子吸收，调控平滑肌细胞活动，并影响肠道机械感受器对机械和化学刺激的反应。不良反应较少见,陈雪娥,等.国际消化杂志。2015,35（5）：317-319.,选择性钙通道拮抗剂主要通过阻断肠道平滑肌的L型钙离子通道，在细胞外阻止钙离子进入，在细胞内抑制钙离子从肌浆网释放，协调平滑肌运动从而发挥解痉止痛的作用,匹维溴铵,阿尔维林,外周阿片受体阻滞剂,曲美布汀

9、对消化道平滑肌有双向调节作用，可非竞争性抑制由乙酰胆碱引起的收缩作用，同时通过激活外周、 阿片受体，释放胃肠肽如胃动素、肠血管活性肽及胃泌素等，从而抑制内脏的神经反射，提高病理生理条件下的内脏痛觉阈值，减轻腹痛症状,陈雪娥,等.国际消化杂志。2015,35（5）：317-319.,分子式：C22H29NO5 分子量：387.47,药代动力学 用于肠易激综合征时，口服后24h起效,不良反应 毒性较低，不良反应少而轻微,曲美布汀,Triantafillidis JK, Malgarinos G.Clin Exp Gastroenterol. 2014 Apr 7;7:75-82. Guslandi

10、 M.Minerva Med. 1994 Apr;85(4):179-85. Mebeverine PI 2007 Abysique A, Lucchini S et al. Pharmacol Ther. 1999 Apr;13(4):561-6. 戴宁，等. 中华消化杂志. 2016,36(12):855-857.,解痉剂中，奥替溴铵作用方式相对更为广泛，并受到推荐,罗马推荐用于治疗以腹痛为主要症状的IBS的3种解痉剂类化学药物为双环胺、奥替溴铵、美贝维林5。其中，双环胺尚未在中国上市。,奥替溴铵作用方式相对更为广泛1-4,目录,肠易激综合征(IBS) 的概况 解痉剂在IBS中的应用 解痉

11、剂奥替溴铵的特点 解痉剂奥替溴铵治疗IBS的疗效及经济学,奥替溴铵：靶向结肠环形肌的解痉剂,分子式：C29H43BrN2O4 分子量：563.6 适应症：肠易激综合征（IBS）和远端肠道的痉挛疼痛状态,1.奥替溴铵片说明书 2. Data on file,奥替溴铵：同时具有三重作用机制,拮抗NK2受体, 降低内脏高敏感性,阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌,抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子,Jakub Rychter, et al. Ther Adv Gastroenterol 2014, 7(4) 156-166.,作用机制之一： 奥替溴铵拮抗NK2受体, 降低内脏高敏感性,G. Cipria

12、ni，et al.Neurogastroenterol Motil.2011,23:96102.,作用机制之二： 奥替溴铵拮抗L型和T型钙通道,减少钙内流，松弛平滑肌,奥替溴铵阻断T-型钙通道2,Log浓度（M）,Log浓度（M）,Log浓度（M）,奥替溴铵阻断HEK293细胞中表达的T-型 Ca2 +通道CaV3.1、CaV3.2、CaV3.3 亚基,1. D. GALLEGO,et al. Neurogastroenterol Motil. 2010, 22: e180e191 2.Peter R. Strege，et al. Am J Physiol Gastrointest Liver

13、 Physiol. 2010, 298: G706G713.,奥替溴铵抑制人环状乙状结肠条 自发节律性蠕动收缩（RPCs）1,奥替溴铵抑制不同类型钙通道的IC502,标准化后Ca2+电流峰值（%）,标准化后Ca2+电流峰值（%）,标准化后Ca2+电流峰值（%）,作用机制之三： 奥替溴铵抑制胆碱能受体,特异性结合（%）,奥替溴铵（M）,大鼠结肠中奥替溴铵抑制毒蕈碱M2受体,Evangelista S，et al. Pharmacological Research, 1998,38(2):111-7.,奥替溴铵的药代动力学,奥替溴铵在血浆中的时间-浓度曲线,研究采用LCESI-MS方法测定80mg

14、奥替溴铵片口服后在健康男性志愿者中的血浆浓度-时间曲线（n = 22）3。,1.Evangelista，et al. Drug Metab Disp.2000;28(6):643-647. 2.Evangelista, Curr Pharm Des. 2004;10:3561-3568. 3.Yan-rong Zhao,et al. Journal of Chromatography B. 2010,878:28962900.,时间（h）,浓度（ng/ml）,奥替溴铵的药代动力学,奥替溴铵的口服吸收差（3%）2被吸收的药物快速经胆汁从循环中清除1,2不能通过血脑屏障1,2主要通过粪便排泄1,2

15、,同位素研究证实：奥替溴铵靶向肠道分布,Evangelista, S et al. Drug Metab Dispos 2000: 28, 643-647.,大鼠口服14C标记奥替溴铵（2mg/kg） 后的组织分布,胃,十二指肠,空肠,结肠,盲肠,结肠-直肠,研究通过检测大鼠口服给药14C标记奥替溴铵（2mg/kg）的总放射性，旨在确定奥替溴铵的血浆浓度和组织分布。 结果表明，相比在胃肠道，血浆中放射性水平非常低（1.5h时2.7 ng Eq/ml，24h时 0.6 ng Eq/ml） 。奥替溴铵的系统吸收可忽略不计，但能有效靶向肠道。,LC/MS/MS研究证实： 奥替溴铵靶向肠道分布,大鼠口

16、服奥替溴铵（20mg/kg） 后的组织中的浓度（ng/ml）,研究采用LC/MS/MS法采用大鼠考察奥替溴铵的口服生物利用度和肝肠循环的可能性。 结果表明，奥替溴铵绝对口服生物利用度低（1.1%），药物优先分布于胃肠道组织,Beom Soo Shin，et al. Arch Pharm Res. 2008,31(1): 117-124.,奥替溴铵毒理情况,奥替溴铵片说明书,目录,肠易激综合征(IBS) 的概况 解痉剂在IBS中的应用 解痉剂奥替溴铵的特点 解痉剂奥替溴铵治疗IBS的疗效及经济学,汇总分析：奥替溴铵有效治疗IBS,减少腹痛强度,减少腹痛次数,减少整体疼痛,减少腹胀/腹部膨胀,红色

17、：奥替溴铵 蓝色：安慰剂,一项汇总分析纳入3项同类型独立临床试验。共分析883例IBS患者，442例采用奥替溴铵治疗，441例采用安慰剂治疗。方法：患者在接受2周安慰剂治疗后，随机接受奥替溴铵或安慰剂治疗15周，分析5, 10周和15周疗效（ITT）。结果：尽管在所有疗效变量中都有安慰剂效应，奥替溴铵有显著的治疗效果。结论：在IBS治疗中，奥替溴铵比安慰剂更有效。治疗的获益10周后显著，治疗15周后最大。,Pere Clav，at al. Ther Adv Gastroenterol.2017, 10(3) :311322.,奥替溴铵：提高IBS治疗总有效率,治疗2-4个月有效率（%）,P=0

18、.007,一项双盲、安慰剂对照、平行研究纳入378例患者，给予15周奥替溴铵 40mg/d （n=157）或安慰剂治疗（n=160）。该研究基于患者报告的12项疗效评价终点，评估整合了患者报告的最常见的症状，包括疼痛的频率和强度、腹胀、腹部膨胀。,Manfred Glendea, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Dec;14(12):1331-8.,方法：采用多中心、开放性临床试验。132例符合Rome标准的IBS患者服用奥替溴铵40mg, 3次/日共12周（餐前服用），治疗前后分别对患者腹痛、排便异常和生活质量进行评估,袁耀宗，许斌，柯美云等

19、. 奥替溴铵治疗肠易激综合症有效性和安全性的研究. 胃肠病学 2003; 8(5):279-282,奥替溴铵：降低IBS腹痛强度,VAS评分：VAS长10 cm，从一端“无痛”到另一端“难以忍受的疼痛”对应于010的评分。主诉疼痛程度分为4个等级：0=无疼痛；1：轻度疼痛，分散注意力后无疼痛，不影响日常工作和生活；2：中度疼痛，疼痛明显，影响部分日常工作和生活；3：重度疼痛，疼痛严重，影响日常工作和生活，需要休息,试验设计：国际多中心、 随机、双盲、平行组和安慰剂对照 入组患者：符合ROME II标准的IBS患者，每周腹痛2次或2次以上 试验方法：经过2周导入期后随机分组，分别使用奥替溴铵（4

20、0mg tid）治疗或服用安慰剂，疗程15周，之后随访10周 观察指标：按4分法评估每周腹痛次数，0分0次；1分1-3次；2分4-7次；3分8次或以上，治疗结束时腹痛频次评分改变,Clav P, et al.Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(4):432-42.,奥替溴铵：降低IBS腹痛频率,n = 179,n = 177,奥替溴铵：缓解IBS腹胀/腹部膨胀情况,Clav P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(4):432-42.,试验设计：国际多中心、 随机、双盲、平行组和安慰剂对照 入组患者：符合R

21、OME II标准的IBS患者，每周腹痛2次或2次以上 试验方法：经过2周导入期后随机分组，分别使用奥替溴铵（40mg tid）治疗或服用安慰剂，疗程15周，之后随访10周 评估指标：0-3分，最低：0分=无效，最高：3分=优效。治疗结束时评分的改变。,潘丽珍, 等. 肠易激综合征两种治疗方案的成本-效果. 海峡药物 2010;22(10)：207-209,相对匹维溴铵，奥替溴铵治疗IBS更经济,奥替溴铵和匹维溴铵的成本-效果比分别为1.54和2.37，使用奥替溴铵治疗肠易激综合症比匹维溴铵治疗该病更有效，更经济,*成本-效果比=花费的治疗成本/取得的效果：每一效果单位所消耗的成本，C/E越小意

22、味着单位效果所需成本越低，该方案实施就越有益,A组：奥替溴铵 B组：匹维溴铵,A组：奥替溴铵 B组：匹维溴铵,研究收集109例可随访肠易激综合征门诊患者分别应用奥替溴铵与匹维溴铵方案治疗后观察疗效，并进行成本一效果分析,相对曲美布汀，奥替溴铵治疗IBS更经济,马来酸曲美布汀相比，奥替溴铵治疗肠易激综合征更经济,徐峰, 等. 奥替溴铵、匹维溴铵、马来酸曲美布汀和酪酸菌治疗肠易激综合征药物经济学研究. 胃肠病学和肝病学杂志 2002;11(4):349-351,斯巴敏和舒丽启能治疗IBS药物经济学,药品价格下调10%后的 两种给药方案治疗IBS的药物经济学,*成本-效果比=花费的治疗成本/取得的效果：每一效果单位所消耗的成本，C/E越小意味着单位效果所需成本越低，该方案实施就越有益,研究从中同生物医学文献数据序和学术期刊检索相关文献，选择符合标准(随机、双盲、安慰剂对照)的临床试验论文，提取临床试验数据，进行药物择济学评价。,小结,IBS是一种常见功能性肠病，以腹痛伴排便习惯和粪便性状改变为主要特征 解痉剂可调节胃肠动力，或同时降低内脏敏感性，可用于IBS 的治疗 奥替溴铵（斯巴敏）作为一种具有三重作用机制的解痉剂，靶向肠道分布，有效改善IBS症状，安全性佳，且相对其他解痉剂更为经济,谢谢！,