1、Page 1,有机合成中的生物转化,Biotransformation,Page 2,内 容,简介酶的特性酶催化的有机反应工业中的应用,Page 3,对酶的第一印象：,酶是很不稳定的 酶价格昂贵 酶只对天然底物有活性 酶只在天然环境中才起作用,酶是什么？,与有机化学关系不大？,Page 4,1950年Kendall, Reichstein与Hench因发现类固醇的消炎作用而获得诺贝尔奖 1952年以化学方法以牛胆汁中的deoxycholic acid为原料合成cortisone，反应共需31个步骤，产品售价每克$200。 1952年利用Rhizopus arrhizuz产生的hydroxyla
2、se将反应过程缩短为11個步骤，产品售价每克$6。 1980年使用突变之Mycobacterium分解植物油中的固醇以作为原料，产品价格每克$0.46。,如：类固醇合成技术的演进：,酶促反应在有机合成中的重要作用,Page 5,（一）、什么是酶？,酶是活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子，所以又称为生物催化剂Biocatalysts 。 绝大多数的酶都是蛋白质。,Page 6,酶和一般催化剂的共性,1，用量少而催化效率高； 2，它能够改变化学反应的速度，但是不能改变化学反应平衡。 3，酶能够稳定底物形成的过渡状态，降低反应的活化能，从而加速反应的进行,Page 7,（二）、酶的特性,1. 高
3、效性酶是非常有效的催化剂 化学催化剂：0.11%mol 生物催化剂：10-310-4%mol,酶的催化作用可使反应速度提高106 -1012倍。 例如：过氧化氢分解2H2O2 2H2O + O2 用Fe+ 催化，效率为6*10-4 mol/mol.S，而用过氧化氢酶催化，效率为6*106 mol/mol.S。 用-淀粉酶催化淀粉水解，1克结晶酶在65C条件下可催化2吨淀粉水解。,Page 8,2反应条件温和,酶促反应一般在pH 5-8 水溶液中进行，反应温度范围为20-40C。 高温或其它苛刻的物理或化学条件，将引起酶的失活。,3环境可接受的,生物催化剂是环境友好的试剂，可完全降解,Page
4、9,4酶是彼此相容的,几个生物催化反应可以在同一个反应器中进行 可以使用多酶体系来催化几个顺序反应的进行,5酶的高度选择性,酶的专一性 Specificity，又称为特异性，是指酶在催化生化反应时对底物的选择性,Page 10,共性：用量少，降低反应的活化能，改变化学反应的速度。,酶的性质：,特性：高效性化学催化剂：10.1%mol生物催化剂：10-310-4%mol ，使反应速度1061012倍反应条件温和，环境友好酶彼此相容纳高选择性 化学、区域、立体选择性,Page 11,（一）化学选择性,A.de Raddt; Klempier,N; J.chem.soc.perkin Trans I
5、, 1992, 137,只专一性地识别催化所作用基团，其它敏感基团不受影响。,Y:41%,Y:92%,Y:41%,Page 12,（二）区域选择性,选择性的作用多官能团化合物中的一个基团,Otto Meth-Cohn, Mei-Xiang Wang, J.Chem.Soc.Perkin.Trans 1.1997. 3197,Effenberger, F.; Obwald, S. Synthesis. 2001, 12. 1866.,Page 13,（三）立体选择性,1. 去对称化,Page 14,Masahiro Yokoyama, Hirimichi Ohta, Tetrahedron:As
6、ymmetry.1993, 4, 1081,腈生物转化酶对前手性二腈中的氰基有效的识别，不同的作用，得到光活性产物,Wang, M.-X.; Liu, C.-S.; Li, J.-S. Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 3367.,前手性二腈的去对称化,Page 15,2.外消旋体的生物转化,A. 动力学拆分,Page 16,外消旋体的动力学拆分,Mei-Xiang Wang, Gang Lu, Tetrahedron:Asymmetry. 2000. 11. 1123-1125,Wegman, M. A.; van Langen, L. M.; Sheldon,
7、 R. A. Biotechnol. Bioeng. 2002, 79, 356.,Page 17,B. 动态动力学拆分,Page 18,外消旋体的动态动力学拆分,K.Yamamoto, K.Oishi, I.Fujimatsu, Appl.Environ.Microbiol., 1991. 57.3028,Page 19,将生物催化剂应用于有机合成是目前最吸引人的研究领域。是有机化学与生物学密切联系的交叉学科。符合绿色化学的发展方向。,三、酶催化的有机合成反应,Page 20,酶催化的有机反应类型,水解反应 氧化反应 还原反应 C-C键形成反应,Page 21,区域选择性酯水解,C. Din
8、kel, M. Moody, C. Schultz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 3004.,Page 22,酯酶的动态动力学拆分,Page 23,区域选择性酯化,M. Schudok, G. Kretzschmar, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 387.,Page 24,去对称化,G. M. Ramos-Tombo, X. Busquets, O. Ghisalba, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5707.,Page 25,去对称化,T. Sugahara, K. Ogasawara, S
9、ynlett, 1996, 319.,Page 26,动态动力学拆分,M. T. Reetz, K. Schimossek, Chimia. 1996, 50, 668.,Page 27,氨基水解酶制备非天然氨基酸,M. Beller, M. Eckert, H.-P. Rebenstock, E. W.Holla, Chem. Eur. J. 1998, 4, 935.,Page 28,环氧化物的水解：,Page 29,对应体会聚的特例,Page 30,氧化还原反应,氧化还原酶催化反应时，需要氧化还原辅因子充当过程中氢和电子的传递体。一般烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 NAD(H)作为辅因子。,Pag
10、e 31,辅因子再生循环,M. Wolberg, W. Hummel, M. Muller, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000, 39, 4306.,Page 32,还原：,Y. Naoshima, H. Hasegawa, T.Nishiyama, A. Nakamura, Bull. Chem.Soc. Jpn. 1989, 62, 608.,Page 33,氧化酶制备手性内酯,I. J. Jakovac, H. B. Goodbrand, K. P.Lok, J. B. Jones, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4659.,
11、Page 34,双羟基化,T. Hudlicky, H. Luna, J. D. Price, F.Rulin, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4053.,Page 35,环氧化,E. J. Allain, L. P. Hager, L. Deng, E. J. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4415.,Page 36,酶催化的Baeyer-Viliger氧化,S. Rissom, U. Schwarz-Linek, M. Vogel, U. Kragl, Tetrahedron Asymm. 1997, 8, 2523
12、.,S. M. Roberts, P. W. H. Wan, J. Mol. Catal. B: Enzymat. 1998, 4, 111.,Page 37,C=C双键的还原反应,Page 38,C-C键形成反应,醇醛缩合反应,Michael型加成反应,偶姻反应,Page 39,Aldolases因作用底物的不同被分为四类,Pyruvate-Dependent Aldolases,DHAP-Dependent Aldolases,Acetaldehyde-Dependent Aldolases,Glycine-Dependent Aldolases,Page 40,Aldolase因手性活性
13、中心的作用方式被分为两大类,Page 41,Aldolases催化立体选择性的c-c键形成反应,W.-D. Fessner, G. Sinerius, J. Badia, J. Aguilar, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 555.,P. M. St. Hilaire, M. Meldal, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 1162.,Page 42,一锅法制备双羟基手性化合物,R. Schoevaart, F. van Rantwijk, R. A. Sheldon, J. Org. Chem. 2
14、000, 65, 6940.,Page 43,昂贵的DHAP限制催化应用,Page 44,M. Sugiyama, Z. Hong, L. J. Whalen, C.-H. Wong, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2555 2559.,Page 45,2001, Schurmann和Sprenger发现fructose 6-phosphate(FSA),J. Am. Chem. Soc., 2007, 129 (47), 14811-14817,Page 46,G. DeSantis, J. Liu, D. P. Clark, C.-H. Wong, Bioor
15、g. Med. Chem. 2003, 11, 43 52.,制备阿伐他汀手性合成子,Page 47,J. Liu, G. DeSantis, C.-H. Wong, Can. J. Chem. 2002, 80, 643 645,底物工程改变选择性,Page 48,酶促D-A反应,H. Oikawa, T. Kobayashi, K. Katayama, Y. Suzuki, A. Ichihara, J. Org. Chem. 1998, 63, 8748.,Page 49,加成反应,氰醇的合成,Page 50,酶的缺陷,1, 酶催化反应只能得到一种构型（L-型或D-型）的光学产物； 2，
16、酶常常存在着底物或产物抑制现象，造成反应转化率降低，生产能力低等问题； 3，极端的pH、较高的温度和高盐浓度的反应体系都可能使酶钝化，失去部分甚至大部分催化活性； 4，大量的氧化还原酶、转氨酶等需要等计量反应物的辅因子存在才能表现催化活性，从而限制了它们在许多有机合成反应中的应用； 5，酶通常在水溶液中实施其催化活性，对于大多数有机化学反应来说，使用的溶剂是非水溶性的有机溶剂。,Page 51,工业化生物转化生产丙烯酰胺(Mitsubishi Rayon),(四）生物转化在工业上的应用,Page 52,工业化生物转化法生产烟酰胺或烟酸(Lonza),3000 t/y,Page 53,工业化生物
17、转化法生产非天然氨基酸(Degussa),Page 54,工业化生物转化法生产非天然氨基酸(DSM),Page 55,工业化生物转化法生产西司他丁（Cilastatin）中间体(Lonza),Page 56,工业化生物转化法生产手性胺(BASF),Page 57,抗生素工业中的生物催化反应,Page 58,制备7-ACA：,Page 59,制备赖氨酸（Toray）：10000t/a,Page 60,制备药物中间体：,Anti-HIV, Glaxo Wellcome,Page 61,diltiazem中间体(Andeno)：,Page 62,生物催化剂应用于有机合成和制药工业还处于初始阶段,总
18、结,生物转化反应的进一步发展将对有机合成和制药工业产生极大的影响,Page 63,Thank you!,Page 64,酶 催化反应类型酯酶、脂肪酶 酯的水解和合成酰胺酶（蛋白酶、酰化酶） 酰胺的水解和合成脱氢酶 醛酮的氧化还原 氧化酶（单加氧酶、双加氧酶） 氧化反应 过氧化物酶 氧化、过氧化和卤代反应激酶 磷酸化反应（需ATP）醛缩酶、转酮糖酶 缩醛反应（C-C键反应）糖苷酶、糖基转移酶 糖苷键的水解和形成磷酸化酶 磷酸酯的形成转磺酸基酶 硫酸酯的形成转氨酶 氨基酸合成异构酶 异构化裂解酶、水合酶 加成、消除和取代反应其它水解酶（环氧化物酶等） 水解反应,Page 65,Chemical and Microbial Transformation in the Production of Medically Important Steroids,
