1、围术期 2 肾上腺素受体激动剂应用进展上海交通大学附属第六人民医院麻醉科 （200233 ）徐永明 杜冬萍 江伟肾上腺素能受体学说最早由 Ahlquist 于 1948 年提出 1，将位于交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上能与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体，称为肾上腺素能受体。肾上腺素受体又可分为 和 肾上腺素能受体。1974 年 Langer 根据解剖部位和生理功能，将 肾上腺素受体分为 1 和 2 2 个亚型。1988 年 Bylund 等又将 2 亚型分为2A， 2B， 2C 及 2D 4 个异构受体。早在上世纪 70 年代初，可乐定（ clonidine）已经作为强效的抗高血压药
2、上市。时至今日 2 肾上腺素受体激动剂的治疗目标已不仅仅局限在高血压，同时一些高选择性 2 肾上腺素激动剂的快速发展使得它们在围术期的应用更加广泛。咪唑类的 clonidine 作为经典的 2 肾上腺素激动剂起效慢（30 min） ，半衰期为 610 h2。而第二代的 2 肾上腺素激动剂作用时间持续短、有较高的 2 比例即 2 受体选择性高，其代表药物 mivazerol 和dexmedetomidine 的半衰期分别为 4 h 和 2.3 h。Clonidine 的 2： 1 选择性比例为220：1 ，是 2 肾上腺素受体部分选择性激动剂 3；而 dexmedetomidine 作为 clo
3、nidine的同类药物，其 2： 1 选择性比例则为 1620：1，是纯的、强效 2 受体激动剂，其对中枢神经系统的作用明显强于 clonidine。Dexmedetomidine 已于 2000 年 3 月在美国上市，适用于 ICU 病人的镇静和镇痛。1 2 肾上腺素激动剂在手术中的应用clonidine 镇痛和镇静的特性能减少手术中麻醉药物的用量 4，但是由于 clonidine 的半衰期较长，限制了它在手术中常规使用。而 dexmedetomidine 半衰期较短，且 2 受体选择性高，因此在麻醉、镇静等过程中，大剂量使用 dexmedetomidine 不会引起因激动1 受体而导致的血
4、管反应,副作用相应减少 2,3。另外 dexmedetomidine 可以抑制应激刺激引起的血浆儿茶酚胺浓度升高 5，有利于围麻醉期血流动力学的稳定，包括抑制气管插管反应。作为全麻的辅助用药，dexmedetomidine 可以减少阿片类药物和吸入麻醉药物 【68】的用量，使苏醒时间缩短，PACU 停留的时间也缩短。在心脏和血管手术麻醉时持续输注 dexmedetomidine，并可一直使用到术后 5,9，起到术后镇静和镇痛的作用。局麻配合静脉输注 dexmedetomidine 可用于颈内动脉内膜切除术 10，并可在清醒状态下行开颅术 11。在这些手术中 dexmedetomidine 主要
5、起着镇静作用，术中病人可以被唤醒，这样有利于对病人神经系统的评估。2 2 肾上腺素激动剂在手术后的应用术后由于疼痛刺激，导致患者血浆儿茶酚胺水平较高。 2 肾上腺素激动剂因具有抗交感和镇痛的特性，而不具有抑制呼吸的副作用 12，所以术后应用比较安全。术后同时使用2 肾上腺素激动剂和阿片类药物时，由于作用于不同的受体，因此两类药物合用具有协同作用，而不增加彼此的副作用。使用 2 肾上腺素激动剂较为安全，对呼吸的抑制作用很小，因此可以很安全的用于ICU 病人的术后镇静镇痛。在某些欧洲国家，ICU 病人使用 clonidine 的比率达到 90。与阿片类药物相比，clonidine 和 dexmed
6、etomidine 的呼吸抑制更弱 12。近年来研究的较多的 2 肾上腺素受体激动剂是 dexmedetomidine，它在 ICU 的应用更广泛。在英国一项前瞻性随机研究中，Venn 等 13报道了 ICU 119 例术后病人，给他们随机使用dexmedetomidine 或是安慰剂，结果显示 dexmedetomidine 组病人使用辅助镇静和镇痛药物的用量比对照组的明显减少；Dexmedetomidine 组病人在有意识的情况下并无痛苦感觉，并且十分配合。另一项 ICU 机械通气病人的研究则提示，为了达到较好的呼吸支持效果，使用 propofol 患者需要阿片类药物的量是使用 dexme
7、detomidine 组病人的 3 倍，而且，dexmedetomidine 组的病人在呼吸机支持的同时仍然能易被唤醒并且遵循医嘱，离开 ICU 后他们同样能够准确的回忆起在 ICU 待了多长时间， propofol 组的病人却不具有上述能力 14。3 2 肾上腺素激动剂对防治心肌缺血的作用围术期各种持续的应激和不断增长的循环内儿茶酚胺的浓度是引起心肌缺血的主要诱因。调节交感神经系统将有益于预防心肌缺血。 2 肾上腺素受体激动剂因可以调节交感神经系统，控制高血压和心动过速，所以近年来这些药物预防心肌缺血的功效引起人们的极大关注。用于抗心肌缺血治疗时, 2 肾上腺素能受体激动剂比 肾上腺素能受体
8、阻滞剂更具有潜在的优势 15。 肾上腺素能受体阻滞剂是直接作用于心脏上的受体，产生抗缺血作用。而 2 肾上腺素受体激动剂是由于作用于中枢神经系统，从而抑制外周儿茶酚胺水平，对心脏不产生负面作用。两类药物都能作用于外周 或是 受体而减轻对交感的刺激，但2 肾上腺素受体激动剂的这种能力更强。有冠状动脉疾病的患者因其受损的冠状动脉循环和较差的左心功能增加了其在围手术期的心脏发病率的风险，由于手术本身和手术后的应激所引起的循环儿茶酚胺浓度增加、高血压和心动过速、体温变化、以及随之而来的心肌需氧量增加，供氧减少，将引起这类患者心肌缺血。 2 肾上腺素受体激动剂在麻醉期间减轻了血流动力学的变化，降低了冠状
9、动脉灌注压，在手术期和手术后都有利于抗心肌缺血的作用。众多研究 16,17表明clonidine 可有效抑制患有冠状动脉疾患的病人围手术期的心肌缺血发生率，同时clonidine 不增加心动过缓的发生率。另一项评估 18也显示 2 肾上腺素受体激动剂（clonidine，dexmedetomidine，mivazerol）显著抑制血管手术的死亡率和心肌梗塞发生率，却不明显引起心动过缓和低血压；而在心脏手术时，它们显著抑制心肌缺血，但对病死率和心肌梗塞影响不大，同时它们显著增加了低血压的发生率。Mivazerol 作为一种较新的 2 肾上腺素受体激动剂近年来大量进行临床实验，其中一项研究 19表
10、明，围手术期持续 72 h 用予心血管高风险病人可显著抑制心动过速和高血压的发生，说明 mivazerol有效地维持了血流动力学的稳定，同时减少了心肌缺血的发生率。另一项 mivazerol 大规模的研究 20显示，在接受非心脏手术的病人中 mivazerol 未显著改变心肌梗塞或是心肌坏死的发生，但它却可以保护进行血管手术的患者以免发生冠状动脉疾患。冠状动脉搭桥手术（CABG）时应用 clonidine 可减少高血压和心动过速的发生率，但伴随而来的是低血压和心动过缓 21， clonidine 同时可以减少麻醉药物的用量以及有助提早拔除气管导管。很多有说服力的研究 4证明在高危心血管手术中， dexmedetomidine比 clonidine 更为安全、有效。4 结论clonidine 作为非特异性 2 受体激动剂，副作用较多，而 dexmedetomidine 作为纯 2 受体激动剂，副作用较少。同时由于 2 肾上腺素拮抗剂如 atipamezole22的出现，在未来的麻醉和 ICU 中，这类药物的应用将更为广泛。有人甚至建议将其作为一种麻醉药而非麻醉辅助用药来使用，并在需要终止其临床效应时，使用其拮抗剂，使麻醉医生可以从容的使用 2 肾上腺素激动剂。
