咖啡因的药理作用和应用.pdf

1、 第 18卷 第 3期 医 学 研 究 生 学 报 Vol. 18 No. 32005年 3月 Journal of Medical Postgraduates Mar. 2005 综 述 咖 啡 因 的 药 理 作 用 和 应 用易 超 然 综 述 , 卫 中 庆 审 校(南 京 大 学 医 学 院 附 属 鼓 楼 医 院 泌 尿 外 科 ,江 苏 南 京 210008)摘 要 : 咖 啡 因 是 中 枢 神 经 系 统 的 兴 奋 药 ,对 心 血 管 系 统 具 有 正 性 作 用 ,还 能 促 进 胃 酸 分 泌 及 治 疗 偏 头 痛 等 疾 病 ,并 在 机 体 的 多 个 系 统

2、 中 发 挥 着 广 泛 的 作 用 。 因 此 ,作 者 对 有 关 咖 啡 因 的 药 理 作 用 及 其 对 机 体 的 影 响 进 行 系 统 的综 述 。关 键 词 : 咖 啡 因 ; 咖 啡 ; 环 磷 腺 苷 ; 钙 库中 图 分 类 号 : R97117 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : 100828199 (2005) 03202702033Pharmacolog ica l effects and applica tion of caffe ineYI Chao2ran review ing, W E I Zhong2qing checking(D epart

3、m ent of U rology, the A ffilia ted Gu lou Tow er Hospital, M ed ical College of N anjing U n iversity, N an2jing 210008, J iangsu, China)Abstract: Caffeine is a major ingredient of daily beverages including coffee, tea, coca2cola, et al, aswell as one of mostwidely used drugs in the world. Caffeine

4、 is the stimulant of central nervous system andhas positive effect on cardiovascular system. Moreover, it is able to p romote secretion of gastric acid andalleviate m igraine. It also p lay the wide2ranging roles in the other system s of the body. So, making athorough investigation on caffeine not o

5、nly has clinical significances, but also give a beneficial guide tothe health and life. This review aim s at highlighting the pharmacological effects of caffeine and exp loringthe relationship between the body and caffeine.Key words: Caffeine; Coffee; cAMP; Calcium store0 引 言咖 啡 因 是 日 常 饮 料 中 的 主 要

6、成 分 ,如 1 g雀 巢咖 啡 约 含 咖 啡 因 35 mg, 1 g茶 约 含 20 35 mg, 1 000m l可 乐 饮 料 含 90 100 mg 1 。 在 北 美 ,一 个 成 年 人平 均 每 天 摄 入 咖 啡 因 约 200 250 mg,我 国 咖 啡 因的 消 耗 量 也 在 逐 年 增 加 2 。 咖 啡 因 是 中 枢 神 经 系统 的 兴 奋 药 ,对 心 血 管 系 统 具 有 正 性 作 用 ,还 能 促 进胃 酸 分 泌 和 治 疗 偏 头 痛 等 疾 病 ,而 治 疗 剂 量 为 16250 mg/d。 所 以 ,深 入 研 究 咖 啡 因 不 仅 有

7、 治 疗 学 意义 ,还 能 为 生 活 保 健 提 供 指 导 。 本 文 作 者 对 近 10余年 来 有 关 咖 啡 因 的 药 理 作 用 及 其 对 机 体 的 影 响 等 方面 的 研 究 进 行 如 下 综 述 。1 咖 啡 因 的 药 理 作 用1. 1 药 代 动 力 学 健 康 成 年 人 口 服 咖 啡 因 后 ,吸 收快 而 完 全 ,生 物 利 用 度 近 100% ,达 峰 时 间 为 30 60m in。 成 人 口 服 5 8 mg/kg,血 浆 峰 浓 度 为 8 10 g/L ( 40 50 mol/L )。 咖 啡 因 表 面 分 布 容 积 为0. 5

8、0. 7 L /kg,血 浆 蛋 白 结 合 率 为 10% 35% ,半衰 期 为 4. 1 6. 4 h。 由 于 咖 啡 因 脂 溶 性 高 ,主 要 以简 单 扩 散 方 式 ,少 部 分 经 低 亲 和 力 载 体 ( Km = 5. 4mmol/L)转 运 通 过 血 2脑 屏 障 。 脑 内 浓 度 在 口 服 后 5m in即 上 升 , 30 m in达 峰 浓 度 ,血 浆 与 脑 的 浓 度 之 比约 为 1 1 2 。 咖 啡 因 主 要 在 肝 内 代 谢 ,仅 1% 5%以 原 形 经 肾 排 泄 。0723 收 稿 日 期 : 2004205218; 修 订 日

9、期 : 2004206221作 者 简 介 : 易 超 然 (19762 ) ,男 ,江 苏 南 京 人 ,医 师 ,医 学 硕 士 研 究 生 ,从 事 泌 尿 外 科 专 业 。1. 2 作 用 机 制 咖 啡 因 是 中 枢 神 经 系 统 的 兴 奋 药 ,在 细 胞 水 平 上 主 要 有 四 种 作 用 机 制 2, 3 : 作 为 细 胞肌 浆 网 理 阿 诺 碱 受 体 ( ryanodine recep tor)的 激 动 剂 ,能 引 发 对 ryanodine敏 感 的 钙 库 释 放 ,从 而 促 使 肌 浆网 释 放 钙 离 子 ,增 加 细 胞 内 的 钙 离 子

10、浓 度 ,同 时 增 强肌 纤 维 对 钙 离 子 的 敏 感 性 ; 抑 制 磷 酸 二 酯 酶 ,使 组织 及 肌 肉 内 环 磷 腺 苷 ( cAMP)的 浓 度 升 高 ; 具 有 2氨 基 丁 酸 受 体 拮 抗 作 用 ; 中 枢 腺 苷 受 体 (A)拮 抗剂 。 腺 苷 受 体 分 为 A1、 A2 (又 可 分 A2A , A2B亚 型 )和A3受 体 三 大 类 ,其 中 A1受 体 与 抑 制 性 G蛋 白 耦 联 ,能抑 制 腺 苷 酸 环 化 酶 和 某 些 钙 通 道 (N型 与 Q型 )的 活性 ,而 使 某 些 钾 通 道 和 磷 脂 酶 C激 活 。 相 反

11、,腺 苷A2A受 体 与 兴 奋 性 G蛋 白 耦 联 ,激 活 腺 苷 酸 环 化 酶 和L型 钙 通 道 。 咖 啡 因 在 体 内 主 要 通 过 拮 抗 腺 苷 受 体A1和 A2A来 发 挥 其 主 要 的 药 理 作 用 ,而 对 A2B和 A3受体 所 起 的 作 用 较 小 。 另 外 ,咖 啡 因 对 腺 苷 受 体 的 作 用会 导 致 对 其 他 神 经 递 质 的 继 发 性 效 应 ,如 去 甲 肾 上 腺素 、 多 巴 胺 、 52羟 色 胺 、 乙 酰 胆 碱 与 谷 氨 酸 。2 咖 啡 因 对 机 体 的 影 响2. 1 摄 入 量 分 级 成 人 每 天 摄

12、 入 80 250 mg咖 啡因 (1. 1 3. 5 mg/kg d- 1 )为 低 摄 入 量 , 300 400mg ( 4 6 mg/kg d- 1 )为 中 摄 入 量 ,超 过 500 mg(7 mg/kg d- 1 ) 为 高 摄 入 量 4 。2. 2 对 机 体 、 行 为 的 影 响 咖 啡 因 是 中 枢 兴 奋 药 中的 清 醒 药 ,能 提 高 细 胞 内 cAMP的 含 量 。 低 、 中 摄 入量 时 其 作 用 包 括 : 兴 奋 大 脑 皮 质 ,振 奋 精 神 ,提 高其 注 意 力 、 自 信 心 以 及 工 作 效 率 和 积 极 性 ; 增 强 警觉

13、性 和 减 少 疲 乏 感 ,提 高 警 惕 性 和 维 持 持 久 的 工 作能 力 4, 5 ; 增 强 识 别 能 力 ,缩 短 快 速 与 选 择 反 应 时间 ,并 能 提 高 瞬 时 口 头 记 忆 力 4, 6 ; 影 响 睡 眠 ,故入 睡 困 难 者 晚 上 应 减 少 其 摄 入 量 3 。 而 高 摄 入 量的 咖 啡 因 可 引 起 焦 虑 、 烦 躁 、 失 眠 、 易 怒 及 精 细 运 动功 能 受 损 4 。2. 3 对 心 血 管 系 统 的 影 响 由 于 咖 啡 因 能 促 进 儿茶 酚 胺 的 合 成 和 释 放 ,所 以 被 认 为 是 具 有 正 性

14、 作 用的 心 血 管 药 物 ,即 使 一 次 服 用 小 剂 量 也 能 产 生 心 率增 快 、 血 压 升 高 等 正 性 心 力 作 用 7, 8 。 Rachima等 9 在 专 门 对 老 年 高 血 压 患 者 的 研 究 中 发 现 , 1次 摄 入250 mg咖 啡 因 ,能 引 起 收 缩 压 与 舒 张 压 显 著 升 高 。一 般 认 为 若 长 期 摄 入 富 含 咖 啡 因 的 饮 料 (如 咖 啡 )可 能 会 引 起 高 血 压 、 心 肌 梗 死 、 心 率 失 常 、 休 克 等 心血 管 系 统 疾 病 。 然 而 ,最 近 据 国 外 10个 中 心

15、的 流 行病 学 调 查 显 示 ,有 3个 中 心 报 道 两 者 之 间 呈 负 相 关 ,4个 中 心 提 示 两 者 有 很 弱 的 正 相 关 ,而 其 余 3个 中心 未 发 现 两 者 存 在 明 显 相 关 性 7 。 所 以 ,尚 不 能 肯定 长 期 摄 入 咖 啡 因 与 高 血 压 等 心 血 管 疾 病 之 间 的 必然 关 系 。 但 对 那 些 已 有 高 血 压 的 患 者 ,建 议 应 减 少咖 啡 因 的 摄 入 量 。2. 4 对 内 分 泌 与 代 谢 系 统 的 影 响 食 入 咖 啡 因 (3. 3mg/kg)后 1 h即 可 刺 激 垂 体 2肾

16、上 腺 皮 质 轴 ,引 起 促肾 上 腺 皮 质 激 素 和 皮 质 醇 合 成 增 加 10 。 以 往 认 为 咖啡 因 能 降 低 胰 岛 素 的 敏 感 性 ,因 而 建 议 糖 尿 病 易 感 人群 (如 肥 胖 、 遗 传 等 )应 尽 量 减 少 富 含 咖 啡 因 饮 料 的 摄入 。 然 而 ,最 近 国 外 多 中 心 的 流 行 病 学 研 究 显 示 ,长期 饮 用 咖 啡 能 降 低 2型 糖 尿 病 的 发 病 率 ,而 且 与 每 天饮 用 咖 啡 的 量 呈 负 相 关 11 13 。 荷 兰 学 者 认 为 ,尽 管咖 啡 因 可 导 致 胰 岛 素 敏 感

17、 性 的 急 剧 降 低 ,但 机 体 可 逐渐 产 生 耐 受 性 ;而 咖 啡 中 的 氯 原 酸 能 减 少 葡 萄 糖 的 吸收 ,抑 制 肝 糖 原 的 水 解 ; 另 外 咖 啡 中 的 镁 有 助 于 增 强胰 岛 素 的 分 泌 及 敏 感 性 ,所 以 他 们 认 为 ,咖 啡 中 除 咖啡 因 之 外 的 物 质 可 能 对 葡 萄 糖 代 谢 产 生 有 益 的 影响 11 。 美 国 哈 佛 大 学 的 学 者 发 现 ,长 期 饮 用 含 咖 啡因 的 咖 啡 能 显 著 降 低 2型 糖 尿 病 的 发 病 率 ,而 饮 用 去咖 啡 因 的 咖 啡 将 使 这 作

18、 用 显 著 降 低 ,故 他 们 推 测 可 能是 咖 啡 因 对 葡 萄 糖 代 谢 产 生 作 用 所 致 13 。 目 前 认为 ,胰 岛 素 分 泌 绝 对 或 相 对 不 足 是 糖 尿 病 发 病 的 主 要机 制 之 一 。 胰 腺 细 胞 是 一 种 电 兴 奋 性 内 分 泌 细 胞 ,其 主 要 功 能 在 于 分 泌 胰 岛 素 。 大 量 研 究 表 明 , 细 胞分 泌 胰 岛 素 是 由 细 胞 内 钙 离 子 浓 度 升 高 直 接 触 发 的 ,而 胰 腺 细 胞 内 同 时 存 在 三 磷 酸 肌 醇 和 ryanodine受体 两 种 钙 库 14 。 众

19、 所 周 知 ,咖 啡 因 是 ryanodine受 体的 激 动 剂 , 能 引 发 对 ryanodine敏 感 的 钙 库 释 放 ,从 而促 使 胰 岛 素 分 泌 量 的 增 多 。 由 此 提 示 ,咖 啡 因 可 能 具有 防 治 糖 尿 病 的 潜 在 作 用 。 正 因 为 咖 啡 因 能 加 速 体内 钙 的 清 除 率 ,所 以 有 人 推 测 长 期 服 用 含 咖 啡 因 的 食品 ,尤 其 对 女 性 而 言 ,可 能 会 引 起 骨 质 疏 松 症 。 而 目前 的 临 床 证 据 与 实 验 研 究 尚 未 得 出 确 切 的 结 论 7 。2. 5 对 消 化

20、 系 统 的 影 响 咖 啡 因 通 过 兴 奋 中 枢 神经 系 统 的 迷 走 中 枢 ,刺 激 迷 走 神 经 胃 支 ,可 引 起 胃 泌酸 增 加 和 胃 腺 分 泌 亢 进 ,也 可 刺 激 胃 肥 大 细 胞 释 放组 胺 ,进 而 造 成 胃 壁 细 胞 泌 酸 增 加 15 。 这 一 作 用 被认 为 是 通 过 激 活 胃 黏 膜 壁 细 胞 的 胆 碱 能 M受 体 和组 胺 受 体 来 介 导 的 。 咖 啡 因 易 进 入 细 胞 ,抑 制 磷 酸二 酯 酶 ,引 起 细 胞 内 cAMP浓 度 的 升 高 ,这 种 效 应 发生 在 中 枢 神 经 细 胞 中 则

21、 造 成 中 枢 兴 奋 ,若 发 生 在 胃壁 细 胞 内 ,就 有 可 能 直 接 引 起 泌 酸 增 加 ,因 为 组 胺 就是 通 过 胃 黏 膜 壁 细 胞 膜 上 H2受 体 激 活 腺 苷 酸 环 化酶 ,促 进 三 磷 酸 腺 苷 转 化 成 cAMP,以 提 高 细 胞 内cAMP的 浓 度 ,并 在 Ca2 +的 辅 助 下 刺 激 泌 酸 。 故 消化 性 溃 疡 病 患 者 不 宜 服 用 咖 啡 因 。 另 外 ,长 期 饮 用咖 啡 还 能 减 少 患 胆 石 症 的 风 险 ,美 国 哈 佛 大 学 研 究人 员 发 现 ,每 天 饮 2 3杯 咖 啡 者 ,患

22、胆 石 症 的 概 率比 不 饮 咖 啡 者 低 30% 40% ,而 去 咖 啡 因 的 咖 啡 却172 第 3期 易 超 然 ,等 咖 啡 因 的 药 理 作 用 和 应 用无 此 效 应 。 因 此 ,他 们 认 为 这 可 能 与 咖 啡 因 刺 激 胆囊 收 缩 ,降 低 胆 汁 中 胆 固 醇 的 含 量 ,抑 制 胆 石 症 的 形成 有 关 16, 17 。2. 6 对 神 经 系 统 的 影 响 咖 啡 因 是 中 枢 神 经 系 统 兴奋 药 。 小 剂 量 能 兴 奋 大 脑 皮 质 ,改 善 思 维 活 动 ,提 高对 外 界 的 感 应 性 。 大 剂 量 则 可

23、兴 奋 延 髓 的 呼 吸 中 枢和 血 管 运 动 中 枢 ,增 加 呼 吸 频 率 和 深 度 。 据 Ross等 18 报 道 ,经 常 摄 入 咖 啡 因 还 能 预 防 帕 金 森 病 。 他们 发 现 ,每 天 饮 用 4 5杯 含 咖 啡 因 的 咖 啡 者 比 不 饮料 者 患 帕 金 森 病 的 概 率 减 少 了 4 /5,而 去 咖 啡 因 的 咖啡 无 此 效 应 ,其 原 因 可 能 是 咖 啡 因 可 保 护 脑 基 底 核 免受 帕 金 森 病 侵 袭 的 缘 故 。 1992年 , Tanak就 报 道 咖 啡因 可 促 进 去 神 经 生 长 因 子 的 交

24、感 神 经 元 存 活 。 近 年来 的 研 究 也 显 示 ,咖 啡 因 对 谷 氨 酸 与 低 钾 诱 导 的 大 鼠小 脑 颗 粒 神 经 元 凋 亡 具 有 保 护 作 用 ,而 这 一 神 经 保 护作 用 与 其 升 高 细 胞 内 cAMP和 Ca2 +水 平 的 药 理 作 用无 关 ,确 切 机 制 尚 需 进 一 步 研 究 来 揭 示 19, 20 。 另 外 ,唐 跃 明 等 21 发 现 咖 啡 因 能 通 过 激 活 细 胞 内 对 ryanod2ine敏 感 的 钙 池 钙 离 子 释 放 ,从 而 直 接 引 起 大 鼠 脊 髓释 放 降 钙 素 基 因 相 关

25、 肽 (CGRP)。 CGRP是 一 种 广 泛分 布 于 中 枢 及 周 围 神 经 中 的 重 要 感 觉 神 经 递 质 。 脊髓 中 具 有 CGRP的 高 亲 和 位 点 ,感 觉 神 经 元 释 放 的CGRP在 反 射 活 动 中 具 有 重 要 的 神 经 递 质 或 调 质 的功 能 ,提 示 咖 啡 因 刺 激 脊 髓 释 放 CGRP可 能 会 影 响 许多 神 经 的 反 射 活 动 。2. 7 对 骨 骼 肌 及 运 动 能 力 的 影 响 咖 啡 因 具 有 增 强体 外 骨 骼 肌 收 缩 性 的 作 用 。 很 多 研 究 表 明 ,促 进Ca2 +从 肌 浆

26、网 中 释 放 是 这 一 作 用 的 基 本 机 制 。 咖 啡因 可 能 在 三 个 环 节 上 影 响 短 时 间 和 高 强 度 的 运 动 能力 ,即 速 度 和 反 应 时 间 环 节 、 力 量 环 节 及 爆 发 力 环 节 。首 先 咖 啡 因 通 过 增 加 肾 上 腺 素 释 放 而 刺 激 中 枢 神 经系 统 ,并 能 减 少 核 苷 酸 的 抑 制 作 用 ;其 次 ,通 过 增 加 神经 递 质 的 释 放 而 增 加 神 经 肌 肉 的 传 导 ;最 后 ,可 通 过改 变 细 胞 内 Ca2 +浓 度 来 加 强 肌 纤 维 的 收 缩 性 22 。 因此 ,

27、咖 啡 因 具 有 刺 激 中 枢 神 经 系 统 和 改 善 神 经 肌 肉 传导 的 作 用 ,从 而 可 以 作 为 一 种 外 源 性 刺 激 因 素 缩 短 反应 时 间 和 运 动 时 间 来 提 高 速 度 ,因 此 能 提 高 短 跑 和 短距 离 游 泳 运 动 员 的 成 绩 ;然 而 咖 啡 因 不 利 于 神 经 肌 肉的 稳 定 性 ,而 且 随 着 药 物 浓 度 的 增 加 而 加 重 。 这 对 需要 精 细 运 动 和 稳 定 性 运 动 的 项 目 可 能 有 害 ,如 射 击 、射 箭 、 体 操 等 22, 23 。 故 国 际 奥 委 会 规 定 运

28、动 员 尿 液中 咖 啡 因 的 浓 度 不 能 超 过 12 mg/L。参 考 文 献 : 1 陈 青 川 ,牟 世 芬 ,侯 小 平 . 食 品 中 咖 啡 因 、 可 可 碱 和 茶 碱 含 量的 调 查 J . 中 国 公 共 卫 生 , 1997, 13 (12) : 746. 2 陈 莹 , 魏 尔 清 . 中 枢 兴 奋 药 咖 啡 因 的 再 评 价 J . 国 外 医学 生 理 、 病 理 科 学 与 临 床 分 册 , 1997, 17 (4) : 3752378. 3 Fredholm BB, Battig K, Holman J et al. Actions of ca

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