1、第一节 分子病 第二节 先天性代谢缺陷病,第九章 分子病与先天性代谢缺陷病,Medical Genetics,,本章主要内容,一、分子病血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜转运蛋白病二、先天性代谢缺陷病氨基酸代谢病（苯丙酮尿症、白化病） 糖代谢异常(半乳糖血症、糖原储积病、黏多糖储积病） 嘌呤代谢病（自毁容貌症） 脂类代谢病（葡萄糖脑苷脂沉积病）,,分子病 (molecular disease)由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体结构功能障碍的一类疾病。,第一节 分子病,,第一节 分子病,,1. 血红蛋白病 是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成异常所致的疾病。 2. 血红蛋白
2、疾病可以分两类： （1）异常血红蛋白（HbS, HbC等）：珠蛋白基因异常 （2）地中海贫血综合征：珠蛋白基因异常,珠蛋白结构和功能发生异常,珠蛋白合成速率降低， 量减少或缺失,一、 血红蛋白病（hemoglobinopathy）,,人类正常血红蛋白的组成和发育演变,血红蛋白（hemoglobin, Hb）是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,血红素,人类正常血红蛋白的组成和发育演变,血红蛋白单体,,珠蛋白肽链有 6种：、G-A、 delte 、 epsailen 、 ksi 。 组成血红蛋白的珠蛋白构成： 一对类链（或链，含141个氨基
3、酸） 一对类 链（, , 或链， 含146个氨基酸）,人类正常血红蛋白的组成和发育演变,,人类珠蛋白基因簇,,珠蛋白基因簇,,珠蛋白基因簇,G ：136甘氨酸 A：136丙氨酸,血红蛋白病,2. 人体血红蛋白的种类,3. 人类珠蛋白基因,HbF 1%,HbF 75%,4. 珠蛋白基因的表达和发育演变,,1. 异常血红蛋白病-基因缺陷导致珠蛋白肽链的结构和功能异常,2. 地中海贫血-基因缺失或缺陷导致珠蛋白多肽链合成量异常,血红蛋白病,,（1）单个碱基取代-点突变,占异常血红蛋白病病因的90以上。,HbS (镰状细胞贫血)链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG,HbE(中国人比较常见)链 谷氨酸
4、 26 赖氨酸 GAG AAG, 错义突变,异常血红蛋白病分子基础,,Hb Constant Spring 链 ：UAA 142 CAA (Gln谷氨酰胺), 无义突变 Hb McKees-Rock 链 ： UAU (Tyr酪氨酸) 145 UAA（终止密码子） 终止密码子突变,异常血红蛋白病分子基础,,珠蛋白基因的正常序列中插入或缺失12个碱基，使变化点以下的氨基酸顺序改变，最终使珠蛋白肽链延长或缩短。,Hb Tak,链： 146147的密码子间插入“AC”肽链延长止157氨基酸,（2）移码突变,异常血红蛋白病分子基础,,密码子缺失或插入一个或多个，使珠蛋白肽链增加相应的一个或多个氨基酸。,
5、Hb Grady,链： 第119120位氨基酸之间插入 Pro苯丙- Thr苏-Phe脯,（3）密码子插入和缺失,异常血红蛋白病分子基础,,Hb Lepore：非链由、链连接而成,（4）融合基因某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,异常血红蛋白病分子基础,,Hb Lepore：减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换所致。,异常血红蛋白病分子基础,,（1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia ）因珠蛋白基因点突变所引起的一种疾病，属AR。纯合子病情严重，杂合子低氧分压下，红细胞镰变。,异常血红蛋白症主要类型,HbS ：链: 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG,,镰状
6、细胞贫血,normal RBCs (a2b2)average cell survival 120 days,sickle cell RBCs in crisis average cell survival 10-20 days,镰状细胞贫血症,,Linus Pauling,Linus Carl Pauling (February 28, 1901 August 19, 1994) was an American chemist, biochemist, peace activist, author, and educator. He was one of the most influentia
7、l chemists in history and ranks among the most important scientists of the 20th century. Pauling was one of the founders of the fields of quantum chemistry and molecular biology. Pauling is the only person to be awarded two unshared Nobel Prizes, one of only four individuals to have won more than on
8、e (Marie Curie, John Bardeen and Frederick Sanger are the others) and one of only two people awarded Nobel Prizes in different fields (the Chemistry and Peace prizes), the other being Marie Curie.,,镰状细胞贫血,镰状细胞贫血症,bs 突变基因的分布,镰状细胞贫血症,bs 突变基因的检测,镰状细胞贫血症,,（2）不稳定血红蛋白病病因：氨基酸改变或缺失-改变Hb分子构型- Hb不稳定-形成变性珠蛋白小体
9、(Heinz小体)-黏附于红细胞-膜通透性、硬度等改变-红细胞变形性降低-溶血性贫血。遗传方式：AD不完全显性,异常血红蛋白症主要类型,,（3）Hb M病,高铁血红蛋白症，为AD遗传病。 病因：组氨酸发生替代，Fe2+变成Fe3+，形成高铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供氧不足。,异常血红蛋白症主要类型,,症状：紫绀、继发性红细胞增多。 杂合子HbM含量在30%即出现症状；成活率低，难见纯合子患者。,,地中海贫血,由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺失，造成链和非链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性贫血，又称为地中海贫血。,患者由于某种或某些珠蛋白链合
10、成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血（tha1assemia）,(1) 地中海贫血（-thalassemia） Hb Barts胎儿水肿综合征：0基因纯合子（-/-） Hb H病：0和+的双重杂合子，（-） 标准型地中海贫血： （-） 或（-/-） 静止型地中海贫血 ：（-）,2. 地中海贫血,地中海贫血症,chr. 16,正常,标准型,静止型,Hb H,Hb Barts,地中海贫血症,,地中海贫血 （-thalassemia，-thal，简称地贫）,2个基因 都缺失,1个基因 缺失,0地贫 （指1条16号染色体） 纯合子： 0
11、0 杂合子： A0,+地贫 （指1条16号染色体） 纯合子： + 杂合子： A+,,地中海贫血,1. Hb Barts 胎儿水肿综合征（ 0 0 ，-/-）,Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。 多于妊娠3040周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。 患儿是0地贫纯合子，其父母多为0地贫的杂合子A0，若再生育，生出Hb Barts胎儿的可能性为1/4。,,2. HbH disease （ 0 +，-/-+ ）,Hb H不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。 患者双亲之一的基因型多为0地贫杂合子A0，另一双亲多为+地贫杂合子A+或
12、纯合子+。双亲的基因型分别为A0和A+时，再生子女将有正常、0地贫杂合子、+地贫杂合子、HbH病患儿各1/4 。,地中海贫血,,3. 轻型（标准型） （Mild anemia） （ 0 A 或 + + ），（-/+或-+/-+）,能合成相当量的珠蛋白链，仅表现轻度溶血性贫血或无症状。 我国轻型患者多为0A ，这种人往往是Hb Barts胎儿水肿综合征和HbH病的父母。,地中海贫血,,4. 静止型 （Silent Carrier）（ + A , -+/+ ）,临床上无症状，仅在出生时血液中可检出 1-5% 的 Hb Bart。 该个体（ + A ）与轻型0地贫杂合子（ 0 A ）结婚有1/4可能
13、生出HbH病患儿 。,地中海贫血,,基因缺失或突变, 0地贫, +地贫,地中海贫血（ thalassemia，-thal，简称地贫）,链完全不能合成,部分链合成,, 重型（0/0或+/+、0/+）,几乎不能合成链或量很少，链大大“过剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶血反应，同时代偿性链表达使Hb F(22)升高。,地中海贫血,,（2）中间型,基因型：+/+（高HbF-22 ）或+/+。 症状：介于重型和轻型之间。,地中海贫血,基因型：0/A或+/A，临床只有轻微贫血和脾脏肿大，甚至可代偿性无症状。 特点：Hb A2(22)和Hb F(22)升高。,（3）轻型,b0 thal.,(2) 地中海贫血
14、（-tha1assemia） 是一组以血红蛋白珠蛋白肽链（链）合成减少（+）或缺失（0）为特征的遗传性血液病。临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将地中海贫血分为重型、中间型和轻型三种类型。,extreme,地中海贫血症,,地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通过遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿的出生。近年，对于重型镰状细胞贫血患儿已通过采用血液干细胞移植技术使部分患儿获得痊愈。,地中海贫血症的诊断与治疗,,地中海贫血的分子遗传基础,一组具有高度遗传异质性的单基因病，根据珠蛋白基因缺陷的状况，分为： （1）缺失型：大多数地贫是由基因缺失引起； （2）非缺失型：绝大多数地贫为非缺失型，即点突变
15、引起。 珠蛋白基因突变，不同程度影响mRNA的合成，生成无功能mRNA，或mRNA合成量减少，产生无功能珠蛋白链或合成减少。另外，突变导致RNA加工障碍或翻译受阻，或使mRNA链不稳定，从而产生不稳定的珠蛋白链。,,二、血浆蛋白病,血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和免疫防御等作用。 基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷引起血浆蛋白病。,,甲型（A型，凝血因子VIII缺乏），最高 乙型（B型，凝血因子IX缺乏） 丙型（C型，凝血因子XI缺乏）,血友病 （hemophilia）,血友病：凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的出血性疾病。,,凝血因子VII
16、I 遗传性缺乏,抗血友病球蛋白（AHG）,甲型血友病（血友病A）,临床表现：轻、中、重 遗传方式：XR ，男性发病为主 AHG基因定位：Xq28，长186kb 突变类型：内含子22倒位和错义突变最常见,,（二）血友病B (XR) 临床症状与血友病A相同。 凝学因子IX功能丧失，编码基因为PTC基因，位于Xq27.1-q27.2。有8个外显子，编码415个氨基酸基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，插入和移码突变。大部分为核苷酸取代。,（三）血友病C (AR) 由于第XI凝血因子缺乏所致，症状较轻，基因定位于15q11。,（四）血管性假性血友病 即促血小板粘附血管因子(VIII vWF)缺陷所致，
17、基因定位于12pter-p12，长度为180kb，临床症状较轻。,血友病 （hemophilia）,,三、受体蛋白病,受体蛋白特异性与某一信号分子结合，通过受体蛋白构象变化或化学变化把信号分子带来的信息转化为细胞内部的第二信使，引发细胞内反应。 如果受体蛋白无法合成或缺陷，则引起细胞内一系列的代谢改变，产生受体蛋白病（receptor protein disease）。,,家族性高胆固醇血症,由于细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体遗传性缺陷，导致血液中胆固醇含量升高而致病。,低密度脂蛋白受体与胆固醇合成,,临床表现为在皮肤等多处有黄瘤形成，胆固醇沉积于冠状动脉发生冠心病。 AD,通常30岁左右
18、就会出现上述表现。 LDL受体基因定位于19P13.1P13.3，全长45kb，编码839个氨基酸的受体蛋白。,家族性高胆固醇血症,,家族性高胆固醇血症患者临床症状,,型突变：是最常见的突变类型。多是LDL受体基因大片段缺失，几乎不能产生LDL受体。 型突变：LDL受体转运障碍。 型突变： LDL受体结合域结构异常。 型突变：突变基因合成的LDL受体可与LDL结合，但因不能形成有被小窝而出现内吞障碍。 型突变：变异LDL受体的小泡与内吞体结合后，受体不能与LDL分离，使受体不能再循环。受体蛋白不能重返细胞膜而被降解 。,家族性高胆固醇血症分类,,四、膜转运载体蛋白病,若基因缺陷使转运蛋白的质和
19、量发生变化，导致功能障碍，则会影响某种物质的转运，继而发生相应的膜转运载体蛋白病（membrane transport carrier protein disease）。,,肝豆状核变性,又称Wilson病（Wilsons disease，WD）。表现为铜代谢障碍所致的以基底神经节为主的中枢神经系统病变及肝脏损害，发病率为0.3/10万3/10万。 ATP7B基因突变引起。该基因编码P型铜转运ATP酶，在高尔基体内与原铜蓝蛋白结合，使其转变为有生物学活性的全铜蓝蛋白，促使铜排泄到胆汁有效清除体内过多的铜。 患者ATP7Base功能降低或表失，导致铜在肝、肾、脑等器官组织蓄积，损伤并致肝细胞死亡
20、。肝细胞崩解把铜释入血浆，又致肝外组织铜沉积，引起受累器官组织的结构和功能病变。,,AR，基因定位于13q14.3。基因全长约80kb。 是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗时期与疗效有很大的关系。 直接检测该基因致病突变是早期基因诊断的最可靠方法。如果能获得早期诊断，恰当地进行长期系统的驱铜治疗，往往可使患者享受与健康人一样的生活和寿命。,肝豆状核变性,,第二节 先天性代谢缺陷病,又称遗传性酶病： 编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶结构或数量改变所引发的机体代谢紊乱。,,广义上，先天性代谢缺陷病也属于分子病，因为酶的本质是蛋白质。 代谢过程来看，有本质差异：分子病是蛋白质改变直接引起
21、机体功能障碍的一类疾病，而先天性代谢缺陷病是通过干扰酶促反应而产生的代谢障碍。,先天性代谢缺陷病与分子病的区别,,S1,遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图,S1：底物 S2、S3：中间产物 P：终产物 S4、S5：副产物,反馈抑制,,由于基因变异导致代谢酶的改变而引起疾病。,遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图,,先天性代谢病,,一、氨基酸代谢病,苯丙酮尿症,眼皮肤白化病,氨基酸在合成、分解、转化等过程中某种酶遗传性缺陷引起的疾病。,,氨基酸代谢病,,（一）苯丙酮尿症(PKU),AR，我国发病率1/11188,病 因： 经典型：PAH基因突变导致PAH缺乏； 非经典型：生物蝶呤代谢缺
22、陷引起。,,经典型苯丙酮尿症(PKU I),苯丙氨酸,对中枢神经 毒性作用,抑制大脑正常发育,酪氨酸,多巴神经功能,智力低下,黑色素,毛发皮肤变浅,,又称恶性苯丙酮尿症,非经典型苯丙酮尿症(PKU II),苯丙氨酸 +O2,PAH ,酪氨酸 +H2O,辅酶：四氢生物蝶呤,二氢生物蝶呤,二氢生物蝶呤还原酶,。,多巴胺、5-羟色胺,加重神经功能损害 症状更重,,临 床 表 现： 出生后36个月开始出现症状 毛发变黄，皮肤眼睛颜色变浅 不同程度智力发育障碍，随年龄加重 尿液和汗液伴鼠臭味,（一）苯丙酮尿症(PKU),,基因定位： PAH基因：12q24.1；13个外显子，编码451个氨基酸 突变类型
23、广泛，呈现明显的遗传异质性,（一）苯丙酮尿症(PKU),,诊断与治疗： 新生儿筛查法：苯丙氨酸浓度240umol/L即为初筛阳性 一旦确诊，立即治疗 低苯丙氨酸饮食治疗 越早治疗，预后越好,（一）苯丙酮尿症(PKU),,基因定位：11q14-q21，含5个外显子，编码529个氨基酸。,（二）眼皮肤白化病(albinism),AR，发病率：1/100001/20000 病因：酪氨酸基因突变导致酪氨酸酶缺乏,临床表现： 皮肤、毛发白色 畏光、眼球震颤、严重视力低下等 易患皮肤癌 注意区别与PKU的表现,诊断与治疗： 目前无有效方法 最根本策略：进行遗传咨询和产前诊断,,眼皮肤白化病,,（一）半乳糖
24、血症(galactosemia)：AR,二、糖代谢病,半乳糖体内代谢途径,,半乳糖血症,,半乳糖血症型（最多、最重）,半乳糖-1-磷酸 尿苷转移酶,基因定位 9p13,半乳糖血症型（白内障）,半乳糖激酶,基因定位 17q21-q22,半乳糖血症型,半乳糖尿苷二 磷酸-4-异构酶,基因定位 1p35-p36,可无症状,半乳糖血症,,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因具有多态性,患儿出生时正常，喂乳数天后发生严重吐奶，呈昏睡状，继而出现厌食和黄疸，生长停滞，肝脾肿大。若继续喂乳类和不及时治疗，病情进一步恶化，出现智力发育障碍，肝、肾损害加重，腹水，最终因肝功能衰竭或感染性休克而死亡。,半乳糖血症,,半
25、乳糖血症,半乳糖血症临床症状：,厌食和黄疸。大量副产物（半乳糖醇、半乳糖酸）堆积在肝、肾、脑、晶状体等组织引起以上各组织的损害。高浓度的1-磷酸葡萄糖可抑制葡萄糖异生过程，导致低血糖。,,诊断与治疗： 一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，辅以维生素、脂肪等喂养； 预后好坏取决于能否早诊断早治疗。,半乳糖血症,,glycogen storage disease，GSD：糖原代谢中某种酶的遗传性缺陷引起的一组遗传性糖原代谢病。表现为糖原累积在肝脏、肌肉等组织，也影响脑组织而出现神经症状，最常见为低血糖脑病。临床划分为两类：一类以肝受累为主，一类以肌肉受累为主。多为AR。,糖原贮积症,,糖原贮积症,
26、型：又名Von Gierke病，最重的类型。葡萄糖-6-磷酸酶基因突变导致糖原分解过程中6-磷酸-葡萄糖不能转变为葡萄糖供组织细胞利用。,,基因定位：17q21，AR 主要临床表现：肝脾肿大、肌无力、低血糖，酸中毒（乳酸），生长迟缓。,糖原贮积症,,三、嘌呤代谢病,嘌呤在合成和分解代谢过程中因遗传性酶缺陷所引起的疾病。,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT),（Purine metabolism disease）,Lesch-Nyhan综合征,又称为自毁容貌综合征； 表现为手足徐动，反射亢进，有强迫性自残行为，高尿酸血症，尿中排出过量的尿酸。 缺乏嘌呤代谢酶-次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶H
27、GPRT，该基因定位于 Xq26-27.2；长约1.6kb。 XR,图9-23：Lesch-Nyhan综合征,,四、脂类代谢病,由于某些脂质在代谢中酶遗传性缺陷，导致相应代谢物在体内沉积过多。 从广义上来说，脂类代谢异常包括血浆脂质（脂蛋白）代谢异常、固醇类激素代谢异常、神经鞘脂类贮积和粘脂类贮积。 经鞘脂贮积病是由于细胞膜的组成成分（神经鞘脂类化合物）代谢障碍所致。,,Gaucher disease,又称葡萄糖脑苷脂沉积病； 葡萄糖脑苷脂酶（GBA）（又称-葡萄糖苷酶）基因突变所致。基因定位于染色体1q21。 分型： 型成人型，病程发展慢，无神经系统损害，肝脾肿大，骨骼受损，再障，骨髓和各组织器官组织中出现特征性的脂质堆积细胞。 型婴儿型，较罕见。急性神经系统损害，表现为斜视、肌张力增高、颈过度后伸、吞咽困难、眼肌麻痹、牙关紧闭、抽搐、精神迟钝，常在2岁前死亡。酶完全缺乏。 型少年型，亚急性或慢性病程进展，婴儿期后逐渐出现神经系统受累，肝脾肿大，进行性精神迟钝。,本课的教学内容和基本要求,掌握血红蛋白的分子结构、遗传控制和血红蛋白病。掌握苯丙酮尿症，白化病的发病机制和遗传缺陷。掌握半乳糖血症的类型，机制，遗传缺陷和酶多态性。 了解分子病和先天性代谢缺陷定义概念。了解血友病、家族性高胆固醇血症、肝豆状核变性缺乏症等分子病的发病机制与遗传缺陷。,
