1、IgG4 相关性疾病分析 1 例中国医学论坛报 2013-03-08 发表评论 分享 1995 年日本学者提出自身免疫性胰腺炎（AIP）可能与免疫相关后， IgG4 相关性疾病开始引起人们的关注并于 2010 年被正式命名。此类疾病包括米库利兹病、硬化性胆管炎、间质性肾炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化及垂体炎等多个疾病谱，血清学可表现为IgE 水平升高及高球蛋白血症。本文拟从病例来介绍此类疾病的相关诊疗知识。病史回顾主诉：患者男性，59 岁，因“全身皮肤黄染 3 年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大 2 年”入院。现病史：3 年前，患者出现进行性巩膜及全身皮肤黄染，伴瘙痒；小便呈深黄色，大便呈白色
2、陶土样；腹部 CT 提示 “胰头癌”。行胰腺十二指肠切除术（Whipple 手术），病理检查示，慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。出院后，患者碱性磷酸酶（ALP）、- 谷氨酰转移酶（GGT）水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。于消化科及眼科就诊，给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗 3 个月后，症状缓解，但 ALP、GGT 水平仍轻度升高。2 年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。实验室检查示，抗核抗体（ANA）阳性，抗 SSA 及抗 SSB 抗体阴性，类风湿因子（RF）、C 反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）均升高。唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。考虑为“干
3、燥综合征” 。中药治疗 3 个月后，症状无明显缓解。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为 37.539，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。既往史：7 年前，患者被确诊为 2 型糖尿病；5 年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。患者吸烟 35 年，23 包/ 天，已戒烟 56 年；饮酒 35 年，平均每周 1 次，每次饮白酒 2 斤，已戒酒 56 年。体格检查：颏下可触及一个直径约 1 cm 的淋巴结，无明显压痛。双侧腮腺肿胀、无明显压痛，腮腺导管口无溢液及溢
4、脓。心、肺查体未见明显异常。腹正中线处可见一个长约 20 cm 的暗红色瘢痕。全身关节无压痛、肿胀及活动受限，双下肢无水肿。实验室检查：血及便常规正常。尿常规示，潜血（+）。生化检查示， GGT 81 U/L（），ALP 260 U/L（），肌酐 171 mol/L（），二氧化碳结合力 15.2 mmol/L（），血糖 7.33 mmol/L（）。甲状腺功能检查示，游离三碘甲状腺原氨酸 3.38 pmol/L（），三碘甲状腺原氨酸 43.67 ng/dl（），促甲状腺素 0.317 IU/ml（），抗甲状腺过氧化物酶抗体 68.7 IU/ml（）。24 小时尿蛋白定量 1.58 g/d（）。尿
5、渗透压（），尿酸化功能（），肾小管蛋白三项（）。肿瘤常规示，癌抗原 19-9 57.3 kU/L（）。血气分析示，酸碱度 7.383，碳酸根 21.6 mmol/L（）。免疫学检查示，IgG 37 g/L()，血清总 IgE 1017 IU/ml（）；补体 C3 0.6 g/L（），补体 C4 0.1 g/L（）；轻链为 3560 mg/dl（）， 轻链为 1430 mg/dl（）；蛋白电泳示， 2-球蛋白4.2%（），-球蛋白 44.6%（），白蛋白/球蛋白为 0.58（）；RF 38.2 IU/ml（），CRP 9.1 mg/L（），ESR 103 mm/h（），ANA 为 1:80 胞浆
6、型，抗 SSA 及抗 SSB 抗体均为阴性。自身免疫性肝炎检查结果正常。影像学检查：腹部超声示，肝脏轻度不均质改变，门脉矢状部及右前支附壁血栓；双肾轻度弥漫性病变，左肾实性结节。腮腺超声示，双侧腮腺肿大并存在弥漫病变，左颌下腺轻度弥漫性病变。甲状腺彩超示，右叶囊实性小结节及多发淋巴结肿大。组织活检：唇腺活检示，部分腺体结构破坏及萎缩，大量淋巴浆细胞浸润。腺体组织免疫组化示，IgG410 个/高倍镜，IgG4/IgG10%。诊断分析：以患者累及的不同器官为切入点，分析该患者的可能诊断。口干、眼干 入院时，患者主要表现为双侧腮腺反复无痛性肿胀，伴有口干、眼干、鼻腔干燥的典型症状，哭时无泪，服用干食
7、须用水送服。外院实验室检查示，ESR、RF 、CRP 、 球蛋白升高，ANA 阳性，抗 SSA 及抗 SSB 抗体阴性。外院唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。上述结果符合干燥综合征的临床表现，故外院诊断为“干燥综合征”，并给予中药治疗。但仔细分析，患者又有一些不符合典型干燥综合征的表现。干燥综合征好发于老年女性，主要表现为腺体分泌功能减退，可有腮腺反复肿大，ANA、抗 SSA、抗 SSB 等抗体阳性，唇腺活检可有淋巴细胞灶性浸润。但该患者为中老年男性，多个腺体反复无痛性肿胀，抗 SSA 及抗 SSB 抗体均为阴性，而且血清 IgE 和 IgG4 水平均升高，上述表现在干燥综合征患者中并不常见，故应
8、考虑另一种须鉴别的疾病米库利兹病。该病曾经被认为是干燥综合征的一个亚型，但现在认为其是独立于干燥综合征的一种疾病，是 IgG4 相关性疾病谱中的一种。主要表现为腺体反复无痛性肿大，口干、眼干、关节痛等表现常较轻；血清学常表现为 IgG4 升高，而 ANA、抗 SSA、抗 SSB 等抗体常为阴性，唇腺活检表现为淋巴浆细胞浸润，但进一步免疫组化染色发现 IgG4+浆细胞显著增加；可伴其他 IgG4 相关性疾病谱表现。ALP、GGT 升高 入院时，患者另一主要表现是 ALP、GGT 持续升高。该表现从 3 年前行 Whipple 手术后出现，使用熊去氧胆酸和泼尼松治疗后 ALP、GGT 持续性升高曾
9、有所缓解。但是患者的转氨酶均正常，自身抗体均为阴性，考虑原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎的可能性不大。结合患者生化检查表现为胆汁淤积，提示原发性硬化性胆管炎（PSC）可能性较大。最新的原发性硬化性胆管炎诊疗指南中明确指出，对于疑似PSC 的患者均应检查 IgG4，以排除 IgG4 相关性硬化性胆管炎。肾小管损害 患者为中老年男性，有夜尿增多、尿蛋白阳性、肾小管性蛋白增加、肾酸化功能减退、尿渗透压降低、肌酐升高等表现，故“肾小管间质病变” 的诊断基本明确。既往研究显示，IgG4 相关疾病的肾损害主要为间质性肾炎。结合患者有 IgG4 升高的病史，应考虑其患有 IgG4 相关肾病。既往慢性胰腺炎
10、 患者于 3 年前出现无痛性、进行性黄疸发作加重。影像学检查示，胰头占位，当时考虑其为“胰头癌 ”。行 Whipple 手术后病理检查提示，慢性胰腺炎，可见大量淋巴浆细胞浸润。回顾这段病史，考虑患者当时可能为“AIP” ，该病主要表现为急性胰腺炎或慢性胰腺占位。临床上，慢性胰腺占位常被误诊为胰头癌，可通过血清 IgG4 及自身抗体检查、CT 、磁共振成像（MRI）、磁共振胰胆管造影、内镜逆行胰胆管造影术、细针穿刺活检等方法来鉴别。综合上述几点，考虑患者为多系统受累；其血清 IgG、IgE 、-球蛋白水平显著升高，且存在低补体血症等血清学表现。上述表现均将诊断指向了一个新兴的疾病谱IgG4 相关
11、性疾病。入院后，患者的血清学检查示，IgG4 为 2360 mg/dl，远高出正常值上限 135 mg/dl。因此，患者 IgG4 相关性疾病的诊断基本明确。有学者总结了 64 例累及多器官的 IgG4 相关疾病（上图）的病例，提出了 IgG4+多器官淋巴增殖综合征的概念。本病例亦符合 IgG4+多器官淋巴增殖综合征的特点。治疗：入院后，继续给予患者胰岛素、熊去氧胆酸及碳酸氢钠治疗。同时，还给予患者静脉滴注甲泼尼松 40 mg/d，并联合环磷酰胺 400 mg/2 w 静滴。治疗 1 个月后, 患者的肝肾功能均持续好转，ESR 降至正常，激素应用逐渐减量后出院。5 个月后随访，患者尿常规、AL
12、P、GGT、ESR、CRP、RF 均降至正常，肌酐为 127 mol/L（ ），IgG4 明显下降 229 mg/dl（），体重增加 10 公斤。 链接不同的 IgG4 相关性疾病谱可有不同的临床表现： 米库利兹病以双侧对称性唾液腺肿胀为主要表现，可伴眼干、口干及关节肿痛，常见于中老年男性，可与其他脏器病变同时存在，抗 SSA 及抗 SSB 抗体多为阴性； AIP 常出现于中老年男性，可表现为急性胰腺炎或慢性胰腺炎，影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大； 腹膜后纤维化则表现为腹膜后纤维组织增生，可导致腹腔内空腔脏器梗阻、腹主动脉周围炎等症状； 垂体炎主要表现为内分泌调节紊乱，影像学表现为垂体弥漫性
13、肿大。IgG4 相关性疾病2013-05-01 16:07 来源：中华风湿病学杂志 作者：孙 玮 等 字体大小 - | + IgG4 相关性疾病是一组以血清 IgG4 水平升高、受累组织 IgG4 阳性浆细胞浸润及纤维化为特征的、近几年才被人们认识的新疾病体。受累器官因纤维化、慢性炎症等出现增生肿大，从而导致相应的压迫阻塞症状或功能障碍。该病激素治疗效果较好。该病自发现至今有不少于 10 种名称，如 IgG4 相关的硬化性疾病、IgG4 相关的自身免疫病、高 IgG4 疾病、IgG4 阳性多器官淋巴增殖综合征（IgG4-positive multiorgan lymphoproliferati
14、ve syndrome ，IgG4 +MOLPS ）等，直到 2010 年才被统一命名为 IgG4 相关性疾病。本研究将从该病的认识过程、临床特点、病理特点、发病机制、诊断、治疗等方面作一综述，以便大家能逐渐认识和掌握该病。1 历史认识过程1.1 自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis ，AIP ）：早在 1960 年 Sarles 首次报道了 1 例慢性炎症硬化性胰腺炎患者。1995 年 Yoshida 等在分析慢性胰腺炎病例时指出该病符合自身免疫病的特点，糖皮质激素治疗效果较好，于是首先提出了 AIP 这个术语。直到 2001 年日本学者 Hamano 等首先在其
15、报道中指出，AIP 患者血清 IgG4 水平升高且胰腺中 IgG 阳性浆细胞浸润，从而可以与胰腺癌鉴别。随后陆续有相关报道证实了该发现，于是 AIP 作为不同于其他炎症性胰腺炎的观念被逐渐认可。目前认为 AIP 分为、两型，前者是 IgG4 相关性疾病在胰腺的表现，以老年男性多见，病例分布于全球，患者血清 IgG4 水平明显升高，病理以淋巴浆细胞尤其 IgG4 阳性浆细胞浸润的硬化性胰腺炎表现为主，临床上可并发各种综合紊乱；后者则多见于青壮年，没有明显的性别差异，患者在西方国家多见，不伴有血清 IgG4 水平升高，病理上以特发导管中心慢性炎症胰腺炎和粒细胞上皮的病变为主，其中主要是中性粒细胞浸
16、润，临床上可并发炎症性肠病等。1.2 泪腺和涎腺米库利奇病（Mikulicz disease ，MD ）：1888 年 Johann Mikulicz 教授首先报道了 1 例对称性泪腺、腮腺和颌下腺肿大的患者，随后类似报道陆续出现。学术界将有此类表现但原因不明的疾病称为 MD 。1953 年 Morgan 和 Castleman 对 18 例 MD 患者的病理标本重新观察后发现，MD 的病理特征与干燥综合征（Sjogrens syndrome ，SS ）类似，于是认为 MD 是 SS 的一个亚型，从那以后有关 MD 的研究及报道就消失了。但是日本的研究者在近几年发现 MD 患者的泪腺组织凋亡较
17、 SS 减低，从而可以与SS 相区别。Masaki 等在对比 64 例 MD 患者与 31 例典型 SS 患者后指出，MD 与 SS 患者在临床表现、血清学及病理学的表现均不同，于是再次提出 MD 是完全不同于 SS 的一种疾病，并结合其他 IgG4 相关的疾病提出 IgG4+MOLPS 的概念。除此以外，IgG4 相关性疾病 累及颌下腺为 Kuttners Tumor ，累及胆道系统为硬化性胆管炎，累及腹膜后为腹膜后纤维化等。目前国际学术界对该病也逐渐高度认识，2011 年 10 月，来自世界范围内的 35 位涉及多个领域的学者出席了在波士顿举行的 IgG4 相关性疾病论坛。会议对 IgG4
18、 相关的不同器官受累的疾病进行了统一命名，并指出之前因某（些）器官受累而单独命名的疾病如 AIP 、MD 等也许都是 IgG4 相关性疾病谱中的一部分。2 临床特点IgG4 相关性疾病是近年来新发现的疾病体，以血清中 IgC4 水平升高、受累组织 IgG4 阳性浆细胞浸润及受累组织纤维化、阻塞性静脉炎为特征。该病好发于中老年男性，全球仅有日本报道 IgC4 相关性疾病的发病率为 2.8/100 万10.8/100 万，结合日本的人口算出全日本可能 336 1300 人/ 年发病。作为一个系统性疾病，该病可累及全身多个组织器官，包括：胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状动脉、肝胆、肾
19、脏、前列腺、皮肤及淋巴结等。受累器官因纤维化、慢性炎症等出现增生肿大，从而导致相应压迫阻塞症状或功能障碍。其中胰腺、泪腺和涎腺的受累最为常见。该病患者经常伴有血清球蛋白、IgG 水平升高，部分患者免疫学指标如抗核抗体及类风湿因子也可出现异常，且临床表现随受累组织不同而不同，这给临床诊断带来极大挑战。临床上存在下述任何一项需高度怀疑本病： 对称性泪腺、腮腺、颌下腺肿大； AIP ；炎性假瘤；腹膜后纤维化；组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑 Castleman 病。临床上存在下述表现需怀疑本病：单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大； 眼部肿瘤样病变； 自身免疫性肝炎；硬化性胆管炎； 前列腺炎； 间质性肺炎；
20、间质性肾炎；甲状腺炎或甲状腺功能减退；垂体炎； 炎性动脉瘤； 硬脑膜炎；纵隔纤维化。临床上若遇到下列常见现象应考虑到本病： 多克隆高免疫球蛋白水平； 血清 IgE 升高或嗜酸性粒细胞升高；低补体或血清中存在免疫复合物；18F- 脱氧葡萄糖- 正电子发射计算机断层扫描（18-FDG-PET ）可出现肿瘤样改变或淋巴增殖改变。3 病理特点IgG4 相关性疾病受累组织病理有如下一些特点： 淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化；嗜酸性粒细胞浸润，此时可伴有血清 IgE 水平升高；闭塞性静脉炎常见；大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡；可形成席纹样纤维化；组织结构和功能相对完整；免疫组织化学染色显示
21、 IgG4 阳性浆细胞浸润明显（IgG4 阳性/IgG 阳性浆细胞50% ）。4 发病机制4.1 IgG4 分子的特点：根据铰链区结构，人类 IgG 分为 4 个亚类：IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 。与 IgG 其他的亚类相比， IgG4 在血清中的水平最低，约占 IgG 总量的 3% 6% ，其平均浓度约为 0.35 0.51 mg/ml ，与其他几个亚型不同的是，健康人血清中其浓度波动范围非常大，可在 10 g/ml 1.4 mg/ml 之间。一般认为 IgG4 的产生是慢性抗原持续刺激的结果，IgG4 与抗原形成的免疫复合物是小分子、低亲和力的，且激活补体的能力较弱，这与
22、其铰链区短且活动差有关。此外，生理中性环境中 IgG4 分子带负电荷，而其他亚型均带有正电荷。IgG 由 B 细胞合成，CD4 + 辅助性 T 细胞（Th ）分泌的细胞因子对其有调节作用。有研究指出，影响 IgG4 合成的主要是 Th2 细胞分泌的细胞因子白细胞介素（IL ）-4 、IL-10 、IL-12 、IL-13 和 IL-21 。但 IgG4 在 IgG4 相关性疾病中的作用极其因果关系目前还不清楚。4.2 目前认为其发病可能与以下因素有关：遗传因素：日本人人类白细胞抗原（HLA ）-DRB1*0405 和 DQB1*0401 是 IgG4 相关性疾病的易感因子，而在韩国人中无天门冬
23、氨酸的 DQ1-57 与疾病复发相关； 细菌感染与分子模拟：幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori ）感染参与发病，人的碳酸酐酶与幽门螺旋杆菌的 - 碳酸酐酶存在同源性，同源区含有分子 HLA-DRB1*0405 的结合基序。另外幽门螺旋杆菌的纤溶酶原结合蛋白与胰腺腺泡细胞内的 VBR2 （vbquitin-proteinligase E3 componet N-Recognin 2 ）也有同源性，可能通过分子模拟参与发病；自身免疫：通过蛋白组学分析方法，在 IgG4 相关性疾病患者血清中发现一种新的自身抗原（13.1 kD 蛋白），超微结构检测发现患者肾小管和胰腺管的基膜上有致
24、密的颗粒沉积物，这些沉积物主要是 IgG4 和 C3 ，伴少部分 IgG1 、IgG2 和IgG3 ，但其是否参与发病目前尚不清楚。5 诊 断5.1 诊断标准：受累组织和器官出现弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现或伴功能障碍，并需满足以下指标：血清 IgG4 水平升高1.35 g/L ； 受累组织或器官IgG4 阳性浆细胞浸润明显（IgG4+/IgG+ 细胞40% ）。同时满足 + 可诊断 IgG4 相关性疾病，但需排除：Castleman 病、韦格纳肉芽肿病、结节病、癌症、恶性淋巴瘤等。若患者只符合 1 项为疑似该病；患者符合和 ，又有诊断明确的其他疾病，则诊断为其他疾病合并该病；若
25、患者诊断符合但糖皮质激素治疗无效，须再诊断。而对不能应用上述器官非特异性的广泛诊断标准的患者可以应用器官特异性的诊断标准，包括 IgG4 相关性胰腺炎，IgG4 相关性 Mikulicz 病和 IgG4 相关性肾病。5.2 IgG4 水平检测在诊断中的价值：血清 IgG4 水平与疾病严重程度有关，因为多个组织或器官受累时血清 IgG4 水平明显高于单个组织或器官受累，此外血清 IgG4 水平还可用于观察治疗效果和评估疾病复发。目前血清 IgG4 被广泛认可的临界值是 1.35 g/L ，其诊断 IgG4 相关性疾病的灵敏度和特异度分别是 97.0% 、79.6% 。而 Yamamoto 等对包
26、括 IgG4 相关性疾病、风湿病和其他常见疾病在内的 418 例患者血清 IgG4 水平进行研究后指出，诊断 IgG4 相关性疾病的最佳临界值为 1.44 g/L ，其敏感性和特异性均能达到较高水平，分别为 95.10% 和 90.76% 。而 IgG4/IgG+% 时，其诊断 IgG4 相关性疾病时的敏感性和特异性分别为 95.5% 和 87.5% ，从而可以在维持较高诊断敏感性的同时增加特异性。值得注意的是，虽然高 IgG4 水平是该病的一个重要特点，但不能完全依赖其水平的变化作为 IgG4 相关性疾病诊疗过程中的唯一标准。因为约有 20% 40% 经活检确诊为 IgG4 相关性疾病的患者
27、在诊断及激素治疗前其 IgG4 水平可以在正常范围内。5.3 病理表现在诊断中的价值：受累组织或器官 IgG4 阳性浆细胞浸润、纤维化及闭塞性静脉炎等是 IgG4 相关性疾病的特征性表现，各项表现在诊断该病过程中的敏感性和特异性也不尽相同。其中，IgG4 阳性/IgG 阳性细胞40% 时，其诊断该病的敏感性和特异性分别是 94.4% 和 85.7% ，而 IgG4 阳性/IgG 阳性细胞 50% 时，敏感性不变，但特异性可升高到 95.2% 。受累组织或器官纤维化诊断的敏感性和特异性分别为 91.4% 和 82.4% ，尤其是席纹状纤维化，其特异性可高达 100% ，但敏感性相对较低，仅为 3
28、1.4% 。此外，嗜酸性粒细胞浸润的敏感性为 42.9% ，特异性为 100% ，而淋巴细胞浸润敏感性虽可高达100% ，但特异性仅有 16.7% 。需要指出的是，有研究发现在其他疾病患者的组织中也可出现 IgG4 阳性浆细胞的浸润及 IgG4 阳性/IgG 阳性比值的升高，所以要重视包括席纹状纤维化及闭塞性静脉炎在内的其他病理表现。综上所述，若想同时兼顾诊断敏感性和特异性，需结合多种病理表现综合考虑。6 治 疗迄今为止，IgG4 相关性疾病的治疗标准尚未统一，现主要沿用之前治疗 AIP 时的经验。且因受累组织、数目及病变程度不同，该病的治疗也会有所差异。如当重要脏器受累时需要积极治疗，因为本
29、病可导致严重的脏器功能紊乱或衰竭从而危及生命，而 IgG4 相关的淋巴结病可适当观察。此外，有些患者还可出现反复的病情缓解一复发的情况，这也给治疗方案的制定带来一定困难。目前该病的治疗以糖皮质激素为主，推荐剂量为相当于泼尼松 0.6 mgkg-1d-1 ，维持 2 4 周，3 6 个月后逐渐减量至 5 mg/d ，2.5 5 mg/d 维持 3 年。激素的用量可依病情、血清学、影像学表现等进行调整。在应用糖皮质激素治疗且患者症状缓解的基础上，可加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤来减少激素用量或维持缓解。虽然患者对糖皮质激素治疗反应良好，但疾病复发现象多见，而对反复发作、难治的患者可应用利妥昔单抗，剂量为 1g ，每日 2 次，中间间隔 15 d 。与激素相比，利妥昔单抗可在短期内迅速缓解症状，避免了激素长期应用、用量难减及耐药等情况，不仅如此，若疾病复发，再次应用利妥昔单抗仍有效。总之，IgG4 相关性疾病具有以下特点： 血清 IgG4 水平升高；受累器官或组织 IgG4 阳性浆细胞浸润；病变组织可形成纤维化或硬化；糖皮质激素治疗有效； 作为一个系统性疾病，该病可累及全身多个组织器官，包括：胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状动脉、肝胆、肾脏、前列腺、腹膜后、皮肤及淋巴结等。
