1、第一章 绪 论免疫性(immunity)通常是指机体对感染疾病有高度的抗性。免疫性有先天的(innate)抗性，也有获得的(acquired)抗性。实际上机体免疫性不仅只是对疾病因子表现抗性，而旦是对所有能被机体免疫系统识别的物质，包括外来的生物的和非生物的物质，甚至于机体内部的某些能被识别的成分都表现出抗性，所以免疫性也可以说是机体具有保护自己免受其他物质损害的特性。而免疫学(imnunology) 的研究核心就是机体怎么区别“自身 ”和“非自身”。不难看出现代免疫学的研究早巳超出了感染免疫的概念，它已经发展成一门独立的学科，并由它派生出许多相关的分支学科。本章将对免疫学的产生与发展作一概要
2、的回顾，并对免疫学中的一些基本概念及免疫学在生命科学中的地位和作用作一概括的介绍。第一节免疫学的由来和发展一、疾病的传染与免疫早在中世纪的人们就认识到有一些传染性疾病，当时统称为瘟疫，得病康复以后便不再感染此病。这种认识导致从中世纪便开始探索诱导对天花(smallpox)的免疫。在 10 世纪，穆斯林医生 Rhazes 第一次对天花做了清楚的临床描述。他不仅把天花与麻疹及其他疹类疾病区别开来，而且指出了天花病人复原后对天花具有持续的免疫性。这可能是人们从文献中能看到的最先提出的关于获得性免疫的概念。当时对获得性免疫的原因并不了解，甚至错误地认为天花能感染湿度很高的血液。当大花感染的脓泡破裂以后
3、，驱逐了血液中的湿度使血液的湿度降低，便不再受天花的感染了。当时称为获得免疫驱逐理论。在 11 世纪中国宋真宗时代，人们已经知道吸人天花脓泡的结痴可以预防天花。用小银管取天花康复后的结痴接种到鼻子里，男左女右，以此诱导对天花的防御。到 18 世纪这种用人痘接种预防天花的方法在东方颇为盛行，并广泛传人邻国乃至于中东和英国。蒙塔格夫人(Mary Wortley Montagu)为这一方法在英国的传播起了重要作用。1798 年英国一位医学院学生 Edward Jenner 发表了他的开创新纪元的牛痘疫苗的报告。他从挤奶人接触牛痘而不生天花这一现象得到了启发。他把牛痘(cowpox)的脓泡液接种于健康
4、的男孩，待反应消退之后再用同样方法接种天花，男孩不再发病。这一创造性的发现引起人们极大的兴趣。当时称这种方法为Jenner 牛痘疫苗接种(Jennerian vaccination)。然而当时对于为什么接种牛痘能防天花的原因并不清楚。Jenner 似乎也从未设想过他的疫苗为什么有免疫性。当时关于流行病的病原存在一些模糊观念，这也限制了人们关于致病及免疫原因的正确思考。然间不管怎样，在免疫科学真正确立之前，Jenner 的贡献是巨大的。他所创立的牛痘疫苗成为人们与天花奋斗长达 200 年之久的最重要的武器。1976 年世界上仅剩了最后一例天花病人，三年后的 1979 年世界卫生组织郑重宣布天花已
5、被清除。所以人们通常把免疫学的起源归功于 Jennerl798年关于牛痘疫苗的发现。二、免疫科学的诞生和发展1免疫学的创立19 出纪科学医学产生的最重要的因素之一是越来越多的人们接受了病菌致病的理论。1880 年法国科学家巴斯德(Louis Pasteur)关于鸡霍乱(Pasreurella aviseptica,cholera)预防免疫作用的报道是科学免疫学诞生的重要标志。 他使用老化的霍乱病菌培养物，即已失去了致病力的霍乱病菌的作为疫苗、成功地防止了有致病力霍乱病菌的传染致病。1881 年巴斯德更进一步证明杀死的霍乱菌以及病毒、炭疽菌（Bacillus anthracis）等都能成功地诱发
6、免疫。为了纪念 Jenner 的伟大功绩，他将这类接种诱导免疫的制剂称为疫苗(vaccine，来自拉丁字 vacca 即牛的意思)。同时柯赫(Robert Koch)首次分离了炭疽病菌。他与巴斯德常常为炭疽病病原及预防而有颇多争论。1880 年柯赫细菌病原研究中发现了结核菌(Tuberculosis bacillus)，并且研究了用疫苗来预防结核病的方法。他首次观察到现在知道的属于结核菌引发的迟发型超敏反应现象，并且建立了病原分离鉴定的著名法则柯赫法则(Kochs postulates)。由于上述开创性的工作，人们对于使用减毒或者杀死的病菌制作疫苗的方法以控制动物和人体传染性疾病树立了信心和希
7、望。以后的 10 多年的研究对免疫诱发物质有了更深入的认识。1888 年 Emile Ronx 和 Alexander Alexander Yersin 发现了白喉杆菌(Diphtheria bacilli)的培养液中含有可溶性毒素，这种毒素能引发实验动物的白喉典型症状。1890年 EAdolf von Berhing 等用白喉细菌培养液的过滤液，以非致病剂量注射动物，得到的动物抗血清具有中和毒素的作用，称为抗毒素(antitoxin)。这种抗毒素血清的中和能力又可通过转移血清的方法转移到未被免疫的功物身上，这就是被动免疫(passive immunization)。后来就把抗毒素物质称为抗体
8、(anyibody)，把诱导抗体产生的物质称入抗原(antigen).他们还证明破伤风菌(clostridium tetain)外毒素的抗体也有中和毒素的作用。1890 年 PaulEhrhch证明植物毒亲蓖麻蛋白(rich)和红豆碱(abrin)也能诱发机体产生抗毒素，而且在体外试验中也证实能中和毒素，使红细胞免受毒素的伤害。这些实验结果对当时风糜医学界的 E .A.von Behring 抗毒素治疗方法无疑是极为重要的支持。在这期间还证明不但毒素能诱发抗体产生，非毒素物质如牛奶以及其他蛋白质类物质都能诱导机体产生特异抗体。这表明抗体的形成是机体的一种免疫应答现象。1894 年 R.F.J.
9、Pfeiffer 和 J.J.B.V.Bordet 从血清中分离出类与抗体不同的成分，但能参与对细菌的破坏作用，这就是补体(complement)。 1896年 M.von Gruger 和 H.E.Durham 发现抗体能在体外特异性地凝集细菌。1897 年RKaus 发现抗原和抗体能形成沉淀，并用这种方法进行伤寒病菌的诊断，称为 Widal 试验。另外 P.Ehrlich 在此期间对白喉毒素和抗毒素进行了更直接的有重要意义的定量研究 .使当时最重要的免疫治疗法更为合理化，他在 1897年发表的关于白喉抗毒素的重要文献中对抗原抗体反应的定量研究，对抗体特异性与化学结构的关系以及补体与抗原抗体
10、复合物结合的本质等理论和实践提出了重要解释、为免疫化学和血清学做出了重要的员献。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获 1908 年的诺贝尔生理和医学奖。2实验免疫学的发展进入 20 世纪以后，免疫学侧重向两个方面发展：体液免疫(humoral immunity，着重研究免疫细胞分泌的产物抗体；细胞免疫(cellular immunity)，着重研究宿主对外来物质的的应答中完整细胞的生物学作用。这两个方向的发展使免疫学进入到实验免疫学的发展时期。在体液免疫方面首先要提及的是 PEhrlich 的关于抗体形成的侧链学说。他提出细胞表面上预先存在一些受体，即侧链。受体能与毒素(即抗原)结合。细
11、胞表面上产生的过多受体能以游离状态释放出来的便称为抗体。这是最早提出的关于“抗体形成的理论和受体(recepter)的概念。虽然当时并没得到人们普遍接受,但他对现代免疫学理论的建立确有重要的影响。1901 年KLandstiner 在研究抗红细胞抗体时发现人有同种凝集素系统(isoglutinin)，即 AB0 血型系统。1926 年他与 PLerine 一起又发现了 MN 和 P 两种血型系统，1940 年他与 AWiener 发现了 Rh 抗原，此后又发现厂许多其他的红细胞抗原。这些免疫血液(imunohematology)的研究对理论免疫学、法医学及人类种族关系的研究具有重要的意义，同时
12、对输血、新生儿溶血等临床免疫的实践作出了重要的页献。在抗原与抗体反应方面的实验研究还有 20 世纪 20 年代末 30 年代初关于抗原抗体定量沉淀反应和沉淀反应的“网格”结构理论。由于电泳技术的发展，EAKabat 和 A.W.Tiselius 确定了抗体分子的本质是 球蛋白。这些工作对血清学的应用起了推动作用，并为抗原抗体的关系及本质的理论研究打下了基础。在细胞免疫方面，早期开创性的工作应推梅契尼可夫。他生于俄国，1884在意大利从事海洋生物学研究，首次发现海星(starfish)幼体中含有吞噬细胞，能探索和清除外来物质。后来他在法国巴斯德研究所继续为创立他的吞噬细胞理论进行了大量研究工作，
13、对细胞免疫理论的建立有着深远的影响。第二次世界大战期间许多基础学科研究有了重要的发展。1949 年 PBMwdawar 在皮肤移植的研究中发现移植排斥现象和免疫特异性反应的规律是相同的。1945年1947 年 R.Oven 报道了对两卵双生牛的研究，因为双生牛胚胎期共有循环系统而形成了血细胞嵌合体，这一对双胞胎之间没有移植排斥现象。1949 年澳大利亚医生，病毒学家 FMBurnet 和 FFenner 一起修改新版的the Production of Antibodies一书中对 ROwen 的发现进行了理论解释。他们指出在机体发育的一定时期内适应了的抗原就是“自身”，机体对它有耐受性，反之
14、超过这个时期而末被适应的抗原就是“非自身”。免疫系统能识别它，它能活化免疫系统。1953 年 PBMedawar 等又进一步证实了 BurnetFenner理论，并把这种现象称为获得免疫耐受性(acquired immunological tolerance)。三、免疫学的近代发展进人 20 世纪 50 年代以后，遗传学、细胞学，特别是分子生物学等生命科学的蓬勃发展也大大推动了免疫学的发展。1在体液免疫方面关于抗体形成的理论，1955 年 KKJerne 提出了“自然选择”理论。他认为在血液中有小量的多种自然抗体。这些抗体能选择性地与抗原结合而传递给细胞，细胞才能产生大量的抗体。在这一理论的促
15、进下，1957 年 Burnet 等提出了重要的关于抗体形成的“克隆选择理论”。他认为抗体作为一种受体自然存在于细胞表面上，抗原能与受体选择性地结合从而刺激了被选择的具有一定抗体特异性的细胞克隆。这一细胞克隆因受刺激而增殖，一些子细胞分化成为抗体形成细胞(antibodyforming cells)，其余的成为免疫记忆细胞(immunologic memory cells)克隆选择理论同时还指明，由于克隆流产(clonal abonrtion)而表现出对自身抗原成分的免疫耐受性(immunologic tolerance)。稍后，1974 年 NKJerne 提出了免疫系统内部调节的独特型(i
16、diotype)和抗独特型(antiidiotype)的网络理论(network theory)。他指出免疫球蛋白分子的异质性不仅表现在分子上有特殊的能结合抗原的互补位(paratope)，而且表现在分子的可变区上许多不同的抗原决定簇。这些被称为独特位(idiotope)的抗原决定簇能被另外的抗体，即抗独特型抗体所识别。这种能与互补位内独特位结合的抗独特型抗体有模拟“非自身”或者“自身”抗原的作用，称为内象抗原(internal images of antigen)。网络理论对于克隆选择理论无疑是重要的补充和发展，它把免疫细胞与免疫分子的相互作用联系起来。然而 NK. Jerner的理论并没有
17、阐明 T 细胞在抗体形成中的作用。到 20 世纪 80 年代未有人又进一步提出了第二代免疫网络，在网络结构、暂时动力学及后动力学可塑性方面补充和发展了免疫网络理论。随着分于生物学的发展，抗原、抗体等免疫大分子的结构和功能，免疫球蛋白基因结构和功能等方面的研究取得了重大进展。GMEdelman 1969 年关于人类免疫球蛋白全部一级结构的测定完成以后，其他各类免疫球蛋白的一级结构以及一些立体结构也相继确定。1975 年 Cesar Milstein 和 Georges J.F. Kohler 创立了制备单克隆抗体的杂交瘤技术。用单克隆做分子探针进行免疫鉴定及免疫治疗和治疗药物的抗体导向运载等研究
18、和应用得到迅速的发展，对分子生物学、细胞学、免疫学、医学等许多学科领域的发展也起了重要的推动作用。1980 年 Tonegawa 证实了免疫球蛋白基因的重排，使免疫球蛋白多样性的遗传控制找到了科学的依据。这些重要的研究成果大大推动了分子免疫学的发展而成为现代免疫学中飞速前进的个分支，同时与细胞免疫学的研究成果一起大大推动了分子免疫遗传学的发展。2在细胞免疫学方面细胞免疫学方面的蓬勃发展是从胸腺功能发现以后才开始的。在 1961 年以前、人们对胸腺的免疫功能还不清楚，甚至仅把它当成一个退化的腺体。1962年 R.A.Tood 和 J.F.Miller 进行切除胸腺的试验证实，早期切除胸腺能使机体
19、失去产生抗体和免疫移植排斥的能力，从而揭开了胸腺和胸腺细胞是具重要免疫功能的免疫组织和细胞的秘密，并且随着对胸腺细胞功能的认识而使细胞免疫学的研究不断深入发展。体液免疫主要是通过骨髓依赖性淋巴细胞(bone marrow dependent lymphocyte)即 B 细胞产生抗体而发挥作用。胸腺依赖性淋巴细胞(thymus dependent lymphocyte)即 T 细胞几乎能参与包括体液免疫应答和细胞免疫应答在内的所有类型的免疫应答。细胞介导的细胞毒作用(CTL)，迟发型超敏反应，组织器官的移植免疫等也都有 T 细胞的参加，T 细胞(如 Th 细胞)甚至对抗体应答的B 细胞也起着重
20、要的辅助作用。1936 年 PA.Gorer 发现了小鼠具有与移植排斥密切相关的主要组织相容性抗原 H2 之后，1950 年 J Dausset 在人的血液中又发现了具有与 H2 同样作用的人体白细胞抗原即 HLA(1959 年发表)，以后大量工作集中在对这类抗原的结构与功能以及控制这类抗原的基因主要组织相容性复合体(major hstocompatibility complex，MHC)的研究上。1974PCDoherty 和 RMZinkernagel 确认 T 细胞抗原受体(TCR)对抗原的识别受到 MHC 的限制。MHC 对于细胞加工和递呈抗原至关重要。MHC 具有高度的多态性，它由许
21、多基因座位组成各基因座位上又有许多等位基因。目前已报道的编码 MHCI 和 MHC类表面抗原的等位基因有 438 个，是 10 年前报道数的一倍多。随着鉴定方法的改进，可能还会有更多的等位基因被发现。MHC还能编码与免疫相关的第三类抗原子分子包括由它编码的补体成分和肿瘤坏死因子等。研究 MHC 基因结构及 MHC 的单元型(haplotype)遗传规律是分子免疫遗传学的重要课题之一。在细胞免疫中发展迅速的另外一个方面是免疫细胞表面分子以及淋巴细胞分泌的细胞介素的结构功能及分子克隆的研究。进人 20 世纪 80 年代，随着单克隆抗体技术的建立越来超多的细胞表面上具有免疫功能的分子被发现。用单克隆
22、抗体分组的 CD 抗原系列命名的细胞表面分子目前已有 166 种以上 CD( CD1CDl66)，如整合素、受体、配体等，它们由各种免疫细胞表达，在免疫应答反应中具有识别、粘附和信号传导等极其重要的免疫功能。这些分子大多属于免疫球蛋白超家族(immunoglobin superfamily)如CDl、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD28、CD80(B71)、CD86(B72)和CDl52(CTLA 一 4)等；此外还有整合素家族(intigrin)的如 CD41、CD49(VIA)、CDl03(HML1)等及 TNF 受体家族的 CD30(Ki1)和 CD40 等；TNF 家族的C
23、D70(Ki 一 24)和 CDl53(CD30L)等及 TNF 受体家族的 CDl20a(TNFR1)、CDl20b(TNFRB)和 CDl54(TBAM)等许多不同类别的分子。淋巴细胞通过分泌细胞介素建立细胞之间的相互关系，调节免疫应答反应。1986 年多伦多第六届国际免疫学大会确定对已经明确了基因编码序列及对靶细胞效应的一些可溶性蛋白分子用 interleukin(简写为 IL)表示。到目前为止已列入 IL 编号的白细胞介素有 18 种之多(IL1、IL18)，比 10 年前增加了倍。其实白细胞介素也远不止 18 种，随着研究的探入和检测方法的敏感性提高还会有更多的这类分子被发现。另外还
24、有许多未以此系列命名的细胞因子如 、 干扰素(IFN)，, 肿瘤坏死因子(TNF)，巨噬细胞趋化接触及活化因于(MCAF)，粒细胞，巨噬细胞集落刺激因于(GMCSF)，白血病抑制因子（LIF)等。此外还有很多免疫细胞分泌的一些可溶性的细胞因子不仅对建立免疫细胞间的关系起着重要的作用，而且通过它们还建立起了神经系统与免疫系统的联系，成为神经免疫调节的重要组成部分。这也是免疫学近代发展的一个较新的研究领域。第二节 免疫学概念要览免疫学是一门新兴的学科，它是从细菌学、微生物学逐步发展为一门独立的学科。这门科学研究的核心就是弄清楚机体怎样区别“自身”和“非自身”的。免疫学导论一书也是围绕这一核心系统介
25、绍免疫学的基本理论和概念及其现代发展。现就以下几个方面对免疫学的对象范围和内容作一概括。一、自然免疫和获得免疫免疫性是指保护机体不受外来侵害的特性，机体保护自己的机制有两大类。1自然免疫性(natural)自然免疫性又称先天免疫性(innate immunity)，是机体在接触外来的侵染物之前就已经存在的免疫性，所以自然免疫性是机体先天就有的，而且始终存在的防御机制。这些起着自然免疫性机制的成分，是机体表面上的如皮肤、粘膜、机体分泌的脂肪酸等有效的物理和化学屏障。在机体内部的如、 干扰素及其他白细胞分泌的细胞介素物质、血清中的补体成分和溶菌酶等，它们对病原物都具有抑制或杀伤作用(见第四章)。另
26、外机体中有些细胞在自然免疫中也是起着重要防御作用，如各种有吞噬作用和自然杀伤作用的细胞，中枢神经系统的小胶质细胞(microglial cells)等。当外来的侵害物一旦越过了外表的物理和化学屏障而进入机体后，这些细胞便起着破坏和清除外来物的作用。总之，这些物理的和化学的以及细胞的防御的一个共同特点是先天就有的而不是病原侵染后才产生的，而且它们的作用都没有特异性。2获得免疫性(acquired immunity)获得免疫性是当机体与外来侵害物接触(称为免疫作用)之后才获得的免疫特性。这种获得的免疫性对诱发的抗原有特异性，所以获得免疫又称为特异免疫性(specific immunity)或者适应
27、免疫性(adaptive immunity)。获得免疫性与自然免疫性的关系见图 11。从生物进化系统来看自然免疫性是在最低等的无脊椎动物上就存在的，而获得免疫性是在脊椎动物中才有的，而且是随着进化渐趋完善的。自然免疫的机制在无脊椎动物和脊椎动物中都有见第十二章 二 、免疫应答简单地说免疫应答是机体对侵染的自身防御反应(见第八章)。当然这里讲的“侵染”应当是广义的，不仅有病原生物及其产物，还有非生物的物质；不仅有外来的，还有体内的能被免疫系统识别的细胞和抗原物质。防御反应的结果可能是杀伤，排除“侵染”物质，恢复和保持机体的免疫平衡，也可能使机体受到不同程度的损伤。1免疫应答的特点获得免疫应答有如
28、下几个特点：(1)特异性：免疫系统的应答不是随机发生的，是针对不同的分子结构而发生的，是一个细胞克隆的受体只能与一种相应的抗原决定簇(antigenic determinant)结合而诱发免疫应答。结构已经确定了的抗原决定簇称抗原麦位(epitope)。(2)适应性：机体的免疫系统能对所有各种各样分子做出特异性免疫应答，甚至对以前地球上从未出现过的新分子而作出免疫应答，因为机体中有多种多样的细胞克隆分别与这些分子结合，这些持异性细胞克隆多达 1010。以上，也就是说能与 1010以上各种不同的抗原决定簇结合。(3)区别“自身“与“非自身”：般说“非自身”是指外来的抗原物质，而自己体内的分子是“
29、自身”。免疫系统对“非自身”抗原能识别、清除，而对自身的成分表现耐受，不引起免疫应答反应。但因某些原因会使“自身成分”也能成为机体识别的抗原，机体则会发生自身免疫应答(见第十一章)。(4)记忆性：识别“自身”与“非自身”是通过淋巴细胞表面表达的分子进行的。第一次接触过的外来分子能被淋巴细胞记忆，当再次遇到相同抗原分子会作出更快和更强的应答。这些记忆的淋巴细胞多为长命的细胞。(5)自我调节性：免疫应答有自我调节的能力，一方面受抗原刺激淋巴细胞活化，另一方面也有一些细胞对免疫有抑制作用，如抑制性 T 细胞(Ts)对 Th 细胞有抑制作用。同样抗体的产生达到一定浓度也会出现抑制抗体的产生的负调节。这
30、种自我调节性是机体维持正常的免疫应答平衡的重要机制，一旦自我调节失灵，机体免疫系统也会失去平衡，而导致某些疾病发生(见第九章)。2免疫系统机体的免疫系统是由许多免疫的组织器官和免疫细胞以及免疫分子组成的。骨髓是最重要的造血器官，也是所有淋巴细胞及免疫细胞的发生地，如 B 细胞、T 细胞、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等。B 细胞是在骨髓中发生和成熟的，但T 细胞要运往胸腺器官中去分化发育成熟。当然在成熟前有 90T 细胞发生程序性死亡。这两种免疫器官称中枢淋巴器官，也称为初级淋巴器官。淋巴细胞由初级淋巴器官转到淋巴结、脾脏以及全身各部的淋巴组织中去，这些淋巴组织都称为外周淋巴器官或者次级淋巴器官。
31、淋巴细胞通过血淋巴循环能遍布全身、成为机体免疫应答的组织和细胞学基础(见第五章)。3体液和细胞免疫应答能诱导机体产生免疫应答的物质就是抗原(见第二章)。抗原的种类很多，有微生物、低等动物等生物体或者细胞，也有许多生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等。还有一些小分子的所谓半抗原。一种抗原上可能有多种不同结构的抗原决定簇。抗原进入机体以后一方面能诱导 B 细胞分泌抗体，有一些 B 细胞虽不产生抗体，但对于接触过的抗原有记忆能力，如果再次接触同样的抗原，机体可产生更多的抗体，这些抗体与入侵的抗原特异地结合，抑制或破坏抗原使其失去致病能力，这种由抗原免疫机体诱导而获得免疫性的方式是主动免疫（active
32、immunization)的方式。如果把具有特异性的抗体人工转移给一个未经抗原直接免疫的机体，使机体也获得了特异免疫性，这称为被动免疫(passive immunization)。不管主动免疫还是被动免疫，它们的免疫应答都是通过特异抗体介导的，也可以通过抗体转移，这是体液免疫的重要特征(见第三章)。细胞介导的免疫应答的抗原特异性主要表现在 T 淋巴细胞上。T 淋巴细胞有特异性抗原受体(TCR)，它 CD3 及 CD4(T 辅助细胞，Th)或 CD8(细胞毒性 T 细胞，CTL)分子组成复合体，而抗原是通过抗原递呈细胞(APC)加工递呈给 T 细胞的。APC 细胞表面上带一类重要的限制性分子，就
33、是主要组织相容性抗原(MHCI 及 MHCII)经过加工的抗原与 APC 细胞表面上 MHCH 分子结合，使递呈给带 CD4 的 Th 细胞。Th 细胞被激活以后能帮助 B 细胞产生抗体，而与 APC 细胞上 MHCI 分子结合的抗原能递呈给带 CD8 的 CTL 细胞，激活 CTL 的杀伤功能，包括杀伤肿瘤细胞。这种通过细胞介导的获得免疫性也可以转移给未受抗原刺激的个体，或者通过辐照个体，使这些个体也具有相同特异性的免疫性。但转移的是淋巴细胞而不是抗体。这种方法称为“过继”免疫(adoptiveimmunity)，实际上也是属于被动的获得性免疫。在体液免疫和细胞免疫应答中细胞对抗原的识别实际
34、上都是分子的识别。B 细胞和 T 细胞库中有数量十分庞大的多样性特异受体。这些受体分子多样性的基础是来自胚系 DNA 上遗传基因的重排，即由许多基因片段上的基因随机组合成某种特异性受体的完整基因(见第三章，第五章)。4克隆选择理论免疫应答的特异性是基于抗原特异的 T 细胞和 B 细胞能识别特殊的抗原分子，实际上是识别的抗原分子上更细微的结构抗原表位。识别后应答反应的结果是抑制杀伤，以至于清除它们。Jerne 和 Burnet 对这种特异性免疫应答的细胞学基础提出了如下的理论阐述。(1)T 细胞和 B 细胞无数的特异性是在与外来抗原物质接触之前就已存在的。特异性淋巴细胞库中有超过 1010不同特
35、异性的细胞克隆。(2)参与免疫应答的淋巴细胞表面有抗原特异性受体，而且每个淋巴细胞只带有一种特异性受体。B 细胞的受体就是它将来能够产生的有相同特异性的抗体，只是比抗体多一段穿膜肽而称为膜抗体(membrane immunoglobulin，mIg)。T 细胞表面有比较复杂的抗原受体(TCR)。(3)当一抗原表位与特异性淋巴细胞受体识别并结合以后，便活化了这一特异性的淋巴细胞，使其分化增殖成熟为一个淋巴细胞克隆，释放各种产物，发挥免疫效应(图 l2)。(4)能特异识别机体“自身”抗原的淋巴细胞在淋巴系统发育成熟之前的某个阶段就被杀死清除，所以以后就不会诱导免疫应答，称为“克隆流产”。克隆选择理
36、论首先由 NJerne 于 1955 年提出的称为“自然”选择理论，以后经过 Burnet 和 D.W.Talmage 发展和完善成为抗体形成的克隆选择理论。三、免疫学与应用实践1免疫预防、诊断与治疗免疫应答的结果是抵御、清除外来抗原对机体的伤害，维持机体的正常生理状态甚至监视预防病原的感染及肿瘤的发生。疫苗的预防免疫已经在世界范围内消灭了天花，麻疹、肺结核、小儿麻痹、乙型肝炎、流感，以及疟疾、艾滋病等许多世界上的重大流行性疾病还在继续使用疫苗及研制新疫苗进行积极有效的预防，将来也许会有第二、第三种流行性疾病被消灭，而且疫苗技术近10 多年来也得到了长足的发展，多肽疫苗、工程疫苗、DNA 疫苗
37、成为新一代疫苗研制的热点(见第二章)。免疫诊断与治疗是临床免疫学的重要研究内容。抗原与抗体之间的特异性反应及检查反应的灵敏技术(见第七章)是免疫诊断的基础。抗体己被广泛用于被动免疫治疗。淋巴介素中 IL2、TNF、IFN 等也被用于免疫治疗。淋巴介素活化的杀伤细胞(LAK)和肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)都被用于肿瘤的免疫治疗，树突细胞的胞外体(exosome)分泌颗粒也有希望用作为非细胞的新型的治疗疫苗进行肿瘤的治疗(见第十一章)。2非正常的免疫应答与免疫病免疫应答的结果并不都是对机体有利的，有的还会造成对机体的损伤。例如细胞介导的或者抗体介导的各种超敏反应，会造成机体炎症反应、组织损伤及免疫
38、功能的紊乱导致过敏症、溶血症、血清病、接触性皮炎等许多疾病。超敏反应是由变应原刺激引起的一类特殊的免疫应答(见第十章)。机体的自身抗原在正常情况下般不会诱导免疫应答然而一旦自身抗原发生突变或者其他原因也能诱导自身免疫应答。这种应答显然是非正常的，会造成自身免疫病。组织器官的异体甚至异种之间移植会引起免疫排斥。移植的受体与供体之间主要组织相容性抗原的差异是移植排斥的关键。此外天然的或者获得性的免疫缺陷也会使机体免疫功能紊乱引发免疫缺陷病或者获得性免疫缺陷病，如由 HIV 病毒引起的艾滋病等(见第十一章)。四、免疫学的分支学科及其发展免疫学是一门比较年轻的学科，如果从 E.Jenner l798
39、年发现牛痘疫苗算起只有 200 年的历史，如果从 1880 巴斯德关于鸡霍乱预防免疫的报道作为免疫科学的开始则到现在只有 110 多年的时间，当然免疫学的快速发展还是最近 10多年的事。免疫学在发展成一门独立学科的同时还发展了许多新的分支学科。同医学实践密切相关的医学免疫学、抗感染免疫学、肿瘤免疫学、临床免疫学、移植免疫学等，对感染及肿瘤的免疫诊断和治疗以及组织器官的移植存活起着重要的作用。此外还有免疫病理学及免疫药理学等，它们分别研究免疫应答的病理过程，免疫病发生的机理等，以及药物对免疫应答的调节机理和应用。在分子与基础理论方面的分支学科有分子免疫学及免疫遗传学、免疫生物学等，它们分别研究免
40、疫分子的结构功能及相关作用的机理，以及免疫分子的基因结构及遗传规律等，它们在研究与生物的普通规律有关的免疫现象等方面担负着重要任务。此外近年来精神免疫学、神经免疫学等越来越引起人们的关注。有证据表明神经内分泌与机体的免疫有密切的义系(图 13)。如何保持正常的免疫功能，延缓机体的衰老自然也是免疫学研究的重要内容。许多分支学科的发展表明了免疫学是一门具有广泛实践基础和理论基础的科学。从 1901 午第一次颁发诺贝尔医学与生理学奖至今共 75 个奖项中有 16 项是属于免疫学领域的(表 11)，足见免疫学的发展在医学乃至生命科学中的地位。免疫学的快速发展得益于分子生物学的发展。随着分子生物学的理论
41、与技术的发展，免疫学还将得到更进一步的发展，所以分子免疫学在今后 10 年还将是免疫学发展的热点将会有更多的免疫分子，如白细胞介素、细胞表面抗原及受体等被发现，在免疫应答中信号传递的机理、MHC 的等位基因多态性及其与疾病的关系等都会有更进步的揭示和阐明。在实践应用方面免疫学已经对预防和控制人类疾病作出了伟大的贡献，然而这一领域还是免疫学的研究热点，近年来在疫苗方面己发展了多肽疫苗、DNA疫苗及非细胞疫苗等，这些疫苗技术尚有待完善和提高免疫预防的效果。随着生物工程的发展会有更多工程疫苗包括植物表达的工程疫苗的应用将成为现实。在免疫治疗方面除了已发展的免疫细胞治疗，如 LAK 细胞、TIL 细胞
42、治疗(见第十章)，更多的工程抗体将用于免疫治疗，更多的工程细胞因子也将用于免疫治疗和控制免疫移植排斥，免疫基因治疗也会有新的发展。此外免疫学还将有一些新的分支学科发展，特别在免疫与神经内分泌的相互关系的研究方面，已有许多实验证据表明神经系统及内分泌对免疫应答的调节控制起着重要的作用，从而形成精神神经免疫学、心理免疫学、免疫精神病学、免疫神经病学以及免疫与衰老等许多新的研究领域，这些领域今后会有更快的进展。小结免疫学的发展大致可分 3 个阶段。第一是免疫学的创立阶段；第二是实验免疫学的发展阶段；第三是以细胞和分子免疫为中心的近代发展阶段。了解免疫学的产生和发展的历程会更深刻地认识免疫学的基本理论
43、并从中得到重要的启迪，以求今后从分子、细胞及整体水平上推动免疫学的发展中有所创造和前进。本章还简要提及了一些免疫学的基本概念。在免疫学的学习过程中应系统地掌握它的基本理论和基本概念，并了解免疫学的近代发展以及免疫学与生命科学其他学科的关系及实际应用的途径。阅读参考1 A.M.Silverstein. The history of immunology. In:W.E.Paul. Fundmental Immunology 4th ed. New York: Raven Press,19982 Eli beijamini, G.Sunshine,S.Leskowitz.Immunology A Short Course.3rd ed. New York:John Wiley&Sones Inc.19963 陆德源等。现代免疫学上海：上海科技出版让19954 李君璎。黄维让免疫生物学概论北京：高等教育出版社，19925 范少光丁桂凤神经免疫调节：神经内分泌系统与免疫系统之间的关系，基础医学与临床1993，13（6）：401407练 习1名词解释1自然免疫； 2获得免疫；3.体液免疫；4.细胞免疫；5.克隆选择思考题1.简述免疫学发展史上的重大发现及其意义。2.免疫学与生命科学其他学科的关系*
