1、633专题研讨 SeminarThe Lancet Chinese Edition慢性肾脏病Chronic kidney diseaseAndrew S Levey, Josef Coresh慢性肾脏病是对影响肾脏结构和功能的异质性疾病的总称。 2002年针对该疾病的定义和分类指南标志着对其认知的一个重要转变，即慢性肾脏病作为一个世界性的公共卫生问题应由普通内科医师在疾病早期进行治疗。疾病及其治疗应根据各阶段病情的严重程度加以分类，而严重程度则可从肾小球滤过率（ GFR）、蛋白尿和临床诊断（病因及病理）三方面进行评估。慢性肾脏病可由常规实验室检查进行测定，一些治疗措施可以防止病情发展，延缓疾病
2、进展，减少 GFR下降的并发症和罹患心血管疾病的风险，提高存活期和生活质量。在本专题中，作者讨论了疾病的负担、对疾病评估和治疗的建议以及未来所面临的挑战，侧重于临床实践指南、临床试验以及具有不确定性的领域。引 言慢性肾脏病是对影响肾脏结构和功能的异质性疾病的总称。对疾病名称的不同表述在一定程度上与病因和病理、严重程度和进展速度相关。自从 10年前慢性肾脏病的概念模型、定义及分期被引入后1-4，指南就开始建议对该疾病的认知做出重要转变，即该疾病不再只是由肾脏病专科医师治疗的、仅影响极少数患者的、危及生命的疾病，而是一种病情轻重不一的常见病，它不仅需要普通内科医师的关注，更需要协调一致的公共卫生策
3、略对其进行预防、早期发现和治疗4-6。尽管该指南在临床实践、研究和公共健康等方面发挥了重要作用，但也引发了争议4,7。近期 Lancet的一个系列讲座8强调了该疾病早期发现和预防的重要性，并对治疗提出了建议。在本专题中，作者回顾疾病概要并估计疾病负担、概述疾病的评估和治疗、详述指南和临床试验，并讨论慢性肾脏病合并高龄和心血管疾病、临床试验管理、指南制订和公共卫生领域中的挑战。作者专注于最新的数据，揭示具有不确定性的领域和未来的研究方向。概念模型、定义和结局图 1显示了慢性肾脏病发展、进展和并发症的概念模型1,4。该模型包含了与风险升高、疾病分期和包括死亡在内的多种并发症有关联的前因。危险因素分
4、为两类：易感肾脏病的社会人口统计学特征及遗传因素；暴露于致病因素。慢性肾脏病在早期阶段往往无症状，通常在评估共病的过程中被发现，此时疾病通常是可逆的。虽然某些快速进展性疾病可在数月内导致肾衰竭，但是大多数患者病情缓慢进展可达数十年，甚至有些患者在后续多年内病情并不进展。慢性肾脏病的定义无需考虑临床诊断，仅基于有肾脏损害（即蛋白尿）或肾功能下降即肾小球滤过率（ GFR） 500 mg/g和 3500 mg/g。 CKD =慢性肾脏病。 GFR =肾小球滤过率。 eGFR =估计的肾小球滤过率。 ACR =白蛋白/肌酐比。*ACR的换算系数： 1.0 mg/g = 0.113 g/mol框表1 C
5、KD的定义标准有记录的或推断的持续时间3个月持续时间是区分急、慢性肾脏病的必要因素临床评估可表明持续时间在流行病学研究中，有记录的持续时间通常难以获得GFR30 mg/g*青年人正常尿 ACR 300 mg/g将尿 ACR分为正常高值、高值和极高值。尿 ACR2000 mg/g时伴有肾病综合征的症状和体征（低白蛋白血症、水肿和高血清胆固醇）阈值大致相当于尿试纸值痕量或 1+，取决于尿液浓度高尿 ACR可由定时收集尿液的尿白蛋白排泄确认尿沉渣异常作为肾损伤的标志物增生性肾小球肾炎的红细胞管型肾盂肾炎或间质性肾炎的白细胞管型蛋白尿疾病的卵圆脂肪体或脂肪管型诸多实质性疾病的颗粒管型和肾小管上皮细胞（
6、非特异性）影像学异常作为肾损伤的标志物（超声、 CT、有或无造影 MRI、同位素扫描、血管造影）多囊肾梗阻性肾积水梗阻、肾盂肾炎或膀胱输尿管反流所致的皮质瘢痕浸润性疾病所致肾占位性病变或肾增大肾动脉狭窄小型和回声肾（因实质性疾病而常见于 CKD晚期）肾小管综合征作为肾损伤的标志物肾小管酸中毒肾性尿崩症 Barrter和 Gittelman综合征 Fanconi综合征胱氨酸尿家族性低镁血症伴高钙尿和肾钙质沉积症637专题研讨 SeminarThe Lancet Chinese Edition蛋白尿水平阶段、描述和范围（mg/g）无 CKD中度 CKD重度 CKD极重度 CKD最佳和正常偏高 高
7、极高和肾病GFR水平阶段、描述和范围ml/（min1.73m2）A1 A2 A3G1G2G3aG3bG4G5高和最佳轻度轻中度中重度重度肾衰竭300 199930 29910 29 10 2000 10590 10475 8960 7445 5930 4415 29 15图2 基于GFR和蛋白尿的CKD的预后纳入普通人群队列试验的荟萃分析得出了校正后的 5种临床预后（全因死亡、心血管疾病死亡、透析和肾移植治疗的肾衰竭、急性肾损伤、肾脏病进展），不同颜色显示了其校正后的相对风险的排序。对于 GFR15 ml/（ min 1.73m2）和蛋白尿 2000 mg/g（即肾病蛋白尿水平）的类别，排序在
8、 CKD人群队列试验荟萃分析结果的基础上外推得到。行标题和列标题被合并，使之与 GFR和蛋白尿水平阶段约定的数值一致22。蛋白尿基于白蛋白/肌酐比（ ACR）确定，其换算系数：1.0 mg/g=0.113 g/mol。经国际肾脏病杂志和改善全球肾脏病预后组织许可引用19。CKD=慢性肾脏病险，提高存活期和生活质量。美国肾脏数据系统的数据25显示肾衰竭的发病率在某些高危群体（如青少年糖尿病患者）中逐渐降低，这提示了干预措施的有效性。尽管进步显著，慢性肾脏病的测定、评估和治疗仍未完全明确25。 疾病的治疗是基于依据 GFR和蛋白尿所做出的临床诊断和分期。临床诊断的明确使针对病因和病理制定特定治疗方
9、案成为可能。此后，疾病分期可用于制定非特异性治疗方案，延缓疾病进展并降低并发症发生的风险。基于疾病分期的建议是累积性的，即针对晚期的建议包含针对早期的建议。基于疾病分期的建议指南简化了慢性肾脏病的治疗（表 1，网页附件第110页），但由于缺乏证据支持，基于分期的检验和治疗的阈值是不确定的。尽管已开展了许多临床试验，一些重要的临床问题仍悬而未决（表 2，网页附件第 1119页）。许多试验已陷入缺乏动力的状态，或是基于替代指标而不是临床指标。其他一些试验因研究发现兼有利弊而难以解释。由于能否获得肾脏病专科医师和其他专家治疗的情形不一，慢性肾脏病患者护理的临床实践模式可能会有所不同。并非所有的患者都
10、需要转诊至肾脏病专科医师，全科医师和非肾脏病专科医师可根据现有指南处理许多常见问题。一般建议 4期患者转诊，但对于蛋白尿浓度极高或者有难以处理的 GFR下降并发症的患者也建议早期转诊45。2 延缓慢性肾脏病进展和减少蛋白尿在 40岁以后，随年龄增长， GFR每年的平均下降速度为 0.751.00 ml/（ min 1.73m2）34。慢性肾脏病患者的 GFR下降差异很大，高浓度蛋白尿、糖尿病或高血压患者以及美国少数族裔中， GFR下降的速度很快1。对于快速进展，目前仍无普遍认可的定义。我们认为年下降速度超过 4 ml/（ min 1.73m2）为快速进展；以此速度，慢性肾脏病从 3期发病至肾衰
11、竭的间隔为 12年或更短。临床诊断不同（如糖尿病肾病与非糖尿病肾病，有无蛋白尿，遗传与后天疾病）进展机制可能有所不同。尽管如此，试验模型的大量证据表明某些机制与疾病的初始原因无关，并可提供数个生物标志物以及干预治疗的靶点以延缓疾病进展、诱导病情缓638世界临床医学 2012年 9月 第 6卷 第 9期图3 终末期肾脏病的发病率和患病率262008年透析或移植治疗的肾衰竭（终末期肾脏病）的发病率和患病率。仅有可获得相关信息国家的数据。所有数据均未校正。每个国家肾衰竭治疗的平均存活率可由计算患病率/发病率比得到。*孟加拉国、巴西、捷克共和国、日本、卢森堡和中国台湾仅有透析数据。 法国 2005年的
12、数据来自 13个区，2006年为 15个区， 2007年为 18个区， 2008年为 20个区。 匈牙利的最新数据为 2007年的数据。 阿根廷2008年以前仅有透析数据。 英国指英格兰、威尔士和北爱尔兰（苏格兰的数据另行报告）莫雷洛斯州（墨西哥） 中国台湾*哈利斯科州（墨西哥） 日本*中国台湾*美国美国 比利时，法语地区日本*比利时，荷兰语地区土耳其 加拿大卢森堡*以色列希腊 中国香港比利时，法语地区 智利以色列 法国 比利时，荷兰语地区 希腊韩国 韩国捷克共和国*哈利斯科州（墨西哥）乌拉圭 乌拉圭匈牙利 西班牙加拿大 奥地利克罗地亚 莫雷洛斯州（墨西哥）智利 克罗地亚中国香港 瑞典波斯尼亚
13、和黑塞哥维那 荷兰巴西*丹麦奥地利 苏格兰法国 挪威阿根廷 澳大利亚马来西亚 新西兰波兰 英国 西班牙 芬兰丹麦 阿根廷瑞典 土耳其荷兰 马来西亚澳大利亚 波兰新西兰 匈牙利 挪威 波斯尼亚和黑塞哥维那英国 卢森堡苏格兰 捷克共和国*泰国 冰岛罗马尼亚 泰国芬兰 罗马尼亚菲律宾 巴西*冰岛 俄国俄国 孟加拉国*孟加拉国*菲律宾发病率（/ 100万） 患病率（/ 100万）0 200 400 600 0 600 1200 1800 2400解、甚至再生健康组织12,46-48。数项延缓疾病进展的干预措施与以上发现是一致的。对 高 浓 度 蛋 白 尿 患 者 使 用 血 管 紧 张 素 转 换 酶
14、（ ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻断剂（ ARB）得出的有益效应最为一致，这两种药物通常与利尿剂联用。一些试验表明，在高浓度蛋白尿患者中，低目标血压较常用目标血压（60 ml/（ min 1.73m2）的比例超过其他地方报告的数据29。由于四舍五入，单元格内数据的总和可能与表末合计的数据不一致。极高蛋白尿类别包括肾病的水平范围。对于 eGFR为 4559 ml/（ min 1.73m2），由 CKD-EPI公式估计的尿 ACR 300 mg/g各类别的百分比分别为2.5%、 1.1%、 0.8%、 0.2%和 4.7%（小计），均低于相应类别由 MDRD公式计算得到的值分别为 3.6%、 1
15、.4%、 0.9%、 0.2%和 6.1%（小计）。 CKD-EPI=慢性肾脏病流行病学协作研究。 GFR=肾小球滤过率。 CKD=慢性肾脏病。 eGFR=估计的肾小球滤过率蛋白尿水平阶段、描述和范围（mg/g）GFR水平阶段、描述和范围ml/（min1.73m2）A1 A2 A3正常偏高 高 合计最佳 极高合计G1G2G3aG3bG4G5高和最佳轻度轻中度中重度重度肾衰竭 1023.6 5.7 1.9 0.1 31.420.0 4.7 1.7 0.3 26.717.3 4.1 1.6 0.2 23.08.2 2.7 1.3 0.1 12.22.5 1.1 0.8 0.2 4.70.6 0.4
16、 0.4 0.2 1.50.1 0.1 0.1 0.1 0.40.0 0.0 0.0 0.1 0.172.2 18.8 7.8 1.3 100.0300 199930 29910 29 10590 10475 8960 7445 5930 4415 29 15640世界临床医学 2012年 9月 第 6卷 第 9期框表2 慢性肾脏病测定和评估的五步指导原则1 识别CKD风险增加的因素 CKD易感性增加即高龄、家族史、急性肾损伤病史、美国的少数族裔、肾质量低（肾切除史，出生体重低）、遗传特征暴露于导致 CKD的疾病或环境，即 CVD危险因素（高血压、糖尿病、肥胖） 、 CVD、自身免疫性疾病（系
17、统性红斑狼疮、血管炎）、感染（细菌、HBV、 HCV、 HIV、血吸虫病、疟疾）、药物或毒素（ NSAID、放射碘造影剂、马兜铃酸）2 检验CKD测量血清肌酐以估计 GFR测量尿白蛋白寻找其他肾损伤风险特异性标志物（尿沉渣、影像学异常或肾小管综合征）证实性检验（如果有指征）3 测定CKD GFR 3个月（根据记录或推断）4 评估临床诊断以实施特异性疗法糖尿病肾病（ 1型或 2型）非糖尿病肾病（非糖尿病肾病的肾小球疾病，血管疾病，肾小管间质疾病，或囊性疾病）肾移植受体的肾脏病5 评价分期以开展基于分期的非特异性疗法 GFR分期蛋白尿分期CKD=慢性肾脏病。 CVD=心血管疾病。 HBV=乙型肝炎
18、病毒。 HCV=丙型肝炎病毒。 HIV=人类免疫缺陷病毒。 NSAID=非固醇类消炎药。 GFR =肾小球滤过率症并可能加速进展至肾衰竭20-21。 GFR下降与许多药物的药代动力学和药效学改变有关，如果没有恰当地调整剂量将会增加毒副作用。GFR下降的患者发生并发症的风险上升，并发症可由静脉输液引起（如液体超负荷和电解质紊乱），也可由使用血管造影诊断剂引起（碘造影剂导致急性肾损伤，钆剂导致肾源性系统性纤维化）。调整药物剂量的指南通常基于由 Cockcroft-Gault公式估计的血清肌酐或肌酐清除率64。一项研究65提示依据 MDRD研究公式估计的 GFR也同样准确，但是，为确保身型极大或极小
19、患者的剂量准确，校正了体表面积的估值不应再调整。对 GFR下降的认识是合理用药的基础。多项研究66探讨了将血清肌酐或 eGFR实验室报告与计算机化医嘱录入系统结合起来的价值所在，并均取得了不同程度的成功。许多常用药物和措施有可能导致急性肾损伤，对于 GFR下降的患者而言，药物导致的肾损伤风险上升67。如有可能，应尽量避免使用非固醇类抗炎药（ NSAID）、磷灌肠剂和碘造影剂。细胞外液消耗会加重碘造影剂的效应，存在急性肾损伤的风险，因此指南建议在造影前应用生理盐水或碳酸氢钠（加或不加 N-乙酰半胱氨酸）。3.2 尿毒症并发症许多与尿毒症相关的疾病一般无临床症状，由发现GFR 60ml/（ min
20、 1.73m2）而最初确诊1。 GFR下降时这些疾病更为常见，当 GFR为 1530ml/（ min 1.73m2）时，高血压的发生率为 75%，贫血为 50%，甲状旁腺功能亢进、高磷血症和酸中毒为 20%，低钙血症和低血清白蛋白为 5%10%1,25,45,68。疲劳、乏力、虚弱以及与健康相关的生活质量下降也较为常见，但不具有特异性，也可能由共病引起。肾排泄和内分泌功能障碍与 GFR下降同时存在会导致以溶质潴留、激素缺乏或抵抗、其他器官系统代偿性反应为特征的复杂疾病69。对任一疾病，这些异常均是疾病严重程度的标志物和干预措施的靶点。一些观察性研究1对标志物和临床结局之间的关联提供了强有力的证
21、据。临床试验表明一些干预措施在改善标志物异常方面取得了成功（表 2），但却无法提供足够证据证明各种疗法对临床终点的长期疗效。高血压由钠潴留和血管张力增加引起，原因是交感神经系统及肾素-血管紧张素系统抑制失败、钠-钾ATP酶抑制和一氧化氮缺乏70。虽然在试验模型中限制饮食中钠的摄入量可降低血压，但在临床实践中却较难坚持。所有的降压药似乎均能有效地降低血压，但为达到目标水平，包括利尿剂在内的一些药物通常是必需的。血压最佳水平的确定，以及如何为降低心血管疾病风险而选择降压药尚有争议。指南建议的目标血压值低于常用目标值（ 60岁）尿 ACR作为肾损伤的标志物，用血清肌酐估计肾 GFR确定临床诊断（病因
22、和病理机制）针对临床诊断的特异性治疗所有 CKD患者 参见框表 1延缓 CKD和蛋白尿进展与 CKD病因无关的非特异性治疗所有 CKD患者（高风险 CKD患者高度优先）予蛋白尿患者 ACE抑制剂或 ARB，以降低血压目标预防 GFR下降的并发症：对病人安全的威胁避免药物毒性作用和药物诱导 AKICKD 35期患者 基于 eGFR决定药物剂量，避免应用 NSAID、放射碘造影剂、基于磷酸盐的肠道制剂、钆剂（ CKD45期）；应用生理盐水或碳酸氢钠预防造影剂引发的AKI预防 GFR下降的并发症：尿毒症并发症针对其他病理生理机制的治疗CKD 35期患者（更常用于 45期） 予贫血患者 ESA和铁剂；
23、予 CKD-MBD患者维生素 D和磷酸盐结合剂；增加营养不良患者的能量摄入；转诊至肾脏病专科医师治疗肾病综合征 与 CKD病因无关的非特异性治疗尿 ACR2000 mg/g的患者 ACE抑制剂或 ARB、膳食钠的限制、利尿剂、他汀类药物，考虑抗凝治疗改善透析和移植的预后肾脏替代疗法的准备和及时启动CKD 45期患者（更常用于5期） 透析方式的选择；血液透析通路的建立；移植受体的选择；移植供体的选择；适当的透析剂量；移植免疫抑制的改善；移植后与 GFR下降和蛋白尿相关的并发症降低 CVD风险 C V D 危 险 因 素 和CVD的治疗所有 CKD患者（高风险 CKD患者高度优先）CKD作为血压、
24、血脂的最高危群体输血需求，提高生活质量和运动能力72-73。但是，应用ESA的目标血红蛋白浓度 130 g/L（平均浓度 110 g/L或 120 g/L）的治疗始终与心血管疾病高发率有关，尤其是在对 ESA反应较低的患者中74-81。临床决策应该平衡利弊， ESA通常倾向用于血红蛋白浓度较低、生活质量较差、较慢性肾脏病早期阶段患者更经常需要输血的透析患者82。慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常以钙、磷、1,25-二羟胆钙化醇和甲状旁腺激素的血清浓度异常，骨形态异常和血管钙化为特征83。磷酸盐潴留和 1,25-二羟胆钙化醇缺乏似乎是甲状旁腺功能亢进和低钙血症的主要原因，可通过减少磷摄入量（低蛋白饮
25、食）和应用磷结合剂（碳酸钙、碳酸镧和司维拉姆）治疗。甲状旁腺功能亢进也可用外源性 1,25-二羟胆钙化醇、维生素 D类似物以及拟钙剂治疗。虽然这些措施可降低囊状纤维性骨炎的严重程度，却无法降低骨折的发病率。 1,25-二羟胆钙化醇和含钙磷酸盐结合剂比非钙性磷酸盐结合剂更易引发高钙血症，并可能导致低转化型骨软化和血管钙化。然而，这些影响的长期后果尚不清楚。一种骨源性尿磷激素 成纤维细胞生长因子（ FGF）- 23在磷摄入时分泌，它能抑制 1,25-二羟胆钙化醇的生成，并与心血管疾病相关。 FGF-23增加可能是慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常的另一种机制，有望成为干预措施的新靶点84。在慢性肾脏病患
26、者中，营养不良和炎症经常共存85-86。能量摄入减少是一个重要的原因，但膳食干预通常不足以增加能量摄入。炎症可归因于内在的全身血管病变和溶质潴留。运动训练和合成代谢促进剂（如人体生长激素和食欲刺激素）的临床试验正在进行中87-90。外周神经系统和中枢神经系统疾病的体征包括外周神经病变、不安腿综合征、睡眠障碍和认知功能受损69。潴留的毒素可能在这些疾病中起到一定的作642世界临床医学 2012年 9月 第 6卷 第 9期表2 部分CKD随机试验的总结替代指标*临床指标测量指标 试验结果 测量指标 试验结果CKD 14期肾脏病的进展ACE抑制剂和 ARB vs 其他降压方案 GFR下降和蛋白尿 G
27、FR下降减缓（对基线高 浓 度 蛋 白 尿 患 者 强效）；蛋白尿下降到肾衰竭的时间 对基线高浓度蛋白尿患者有益低目标血压 vs 常规目标血压 GFR下降和蛋白尿 基线高浓度蛋白尿患者GFR下降减缓，蛋白尿下降 到肾衰竭的时间 对基线高浓度蛋白尿患者长期随访后有益； 2型糖尿病患者目标收缩压120 mmHg有害高强化血糖控制 vs 低强化血糖控制 GFR下降和蛋白尿 对 GFR下降的效果不一致；蛋白尿下降到肾衰竭的时间 事件数不足； 2型糖尿病患者目标HbA1c6.0%6.5%有害补充或不补充氨基酸或酮酸的低蛋白饮食 vs 常规蛋白饮食GFR下降和蛋白尿 对 GFR下降的效果不确定；蛋白尿下降
28、到肾衰竭的时间 事件数不足他汀类药物 vs 安慰剂 GFR下降和蛋白尿 在某些试验中 GFR下降减缓；蛋白尿下降到肾衰竭的时间 在小型试验中事件数不足，大型试验通常无显著结果碳酸氢钠 vs 标准治疗 GFR下降，营养状况 GFR下降减缓，营养状况改善到肾衰竭的时间 一项小型试验中观察到有益效应帕立骨化醇 vs 安慰剂 GFR下降和蛋白尿 对 GFR下降无效；蛋白尿下降幅度大到肾衰竭的时间 未检验予 PKD患者生长激素抑制素 vs 安慰剂 GFR下降，囊肿增长 对 GFR下降无效；对囊肿增长有轻微效应到肾衰竭的时间 未检验予 PKD患者 mTOR抑制剂 vs 安慰剂或标准治疗GFR下降，囊肿增长
29、 对 GFR下降无效；对囊肿增长有轻微效应到肾衰竭的时间 未检验CKD 45期的贫血症ESA和高目标血红蛋白 vs ESA和低目标血红蛋白输血需求 输血需求降低 CVD和死亡率；生活质量对死亡率无益；可能对 CVD有害ESA vs 安慰剂 输血需求 输血需求降低 CVD和死亡率；生活质量对生活质量有益；对死亡率无益；可能对 CVD有害CKD 45期的矿物质和骨代谢异常生素 D或类似物 vs 其他制剂 甲状旁腺激素 甲状旁腺激素浓度降低 骨折 未检验西那卡塞 vs 其他制剂 甲状旁腺激素 甲状旁腺激素浓度降低 骨折 未检验司维拉姆 vs 含钙的磷结合剂 血管钙化 血管钙化增加减缓 CVD和死亡率
30、 无检验CKD 5D期 透析的应用早期启动透析 vs 常规启动透析 尿毒症的症状 症状较少 死亡率 无益高剂量透析 vs 低剂量透析 住院 无区别 CVD和死亡率 无益高膜通量透析 vs 低膜通量透析 住院 无区别 CVD和死亡率 无益每天短时（每周 6 d）透析 vs 常规（每周 3 d）透析左心室质量 左心室质量改善 生活质量 对自我评估的身体功能有益CKD 5D期 的心血管疾病降压药 vs 安慰剂或常规药物 CVD和死亡率 一项荟萃分析显示有益他汀类药物 vs 安慰剂 CVD和死亡率 对总死亡率无益；对动脉粥样硬化有益叶酸和维生素 B vs 安慰剂 CVD和死亡率 无益CKD 15 T期
31、 的移植器官存活他克莫司 vs 环孢素 急性排斥反应 极少急性排斥反应 移植器官长期存活 未检验643专题研讨 SeminarThe Lancet Chinese Edition替代指标*临床指标测量指标 试验结果 测量指标 试验结果抗淋巴细胞抗体和低剂量的钙调神经磷酸酶抑制剂vs 诱导用标准剂量钙调神经磷酸酶抑制剂 急性排斥反应 极少急性排斥反应 移植器官长期存活 未检验霉酚酸酯 vs 安慰剂或硫唑嘌呤 急性排斥反应 极少急性排斥反应 移植器官长期存活 未检验mTOR抑制剂 vs 钙调神经磷酸酶抑制剂 急性排斥反应， GFR 急性排斥反应相当， GFR较高 移植器官长期存活 未检验共刺激阻断
32、剂（ betalacept） vs 钙调神经磷酸酶抑制剂急性排斥反应， GFR 急性排斥反应相当， GFR较高 移植器官长期存活 未检验续表参考文献见网络附件第 1119页，表 2。 CKD =慢性肾脏病。 ACE =血管紧张素转换酶。 ARB=血管紧张素受体阻断剂。 GFR =肾小球滤过率。SBP =收缩压。 PKD =多囊肾。 ESA =促红细胞生成素类药物。 CVD =心血管疾病。 mTOR=哺乳动物西罗莫司靶蛋白。*当基线血清肌酐加倍时可确定 GFR下降，这在延缓疾病进展的临床试验中被作为肾脏病进展的替代指标。血清肌酐加倍大致相当于基线 CKD12期患者进入 CKD3期，或是基线 CK
33、D3期患者进入 CKD4期。由活检确定的急性排斥反应在免疫抑制临床试验中作为移植失败的替代指标。替代结果不包括干预的直接效应（例如，降压药对血压的效应，低蛋白饮食或较高透析剂量对血清尿素氮的效应，他汀类药物对低密度脂蛋白胆固醇的效应，ESA或铁剂对血红蛋白的效应，磷结合剂对磷的效应，高通量膜透析对中等分子量溶质的效应，叶酸对同型半胱氨酸的效应，免疫抑制剂疗法对免疫学指标的效应）。 CKD分期后的 D或 T代表透析治疗或移植治疗用，强化透析有时可改善这些症状。目前尚没有针对这些神经系统症状的特异性治疗方案。4 肾病综合征的治疗肾病综合征是肾小球疾病最主要的临床表现之一（框表 1），表明了尿白蛋白
34、和其他血清蛋白（如免疫球蛋白、生长因子、补体成分以及凝血级联相关蛋白）大量流失的病理生理效应。临床症状与潜在的临床诊断和蛋白尿的严重程度相关91-93。不管原因如何，肾病综合征患者可能出现源自体液潴留的致残症状，同时感染、代谢和血栓性并发症以及急性肾损伤风险上升。非特异性治疗包括应用 ACE抑制剂或 ARB类药物以减少蛋白尿，限制饮食钠摄入量和应用利尿剂以缓解水肿，应用他汀类药物以减少高胆固醇血症，还可应用抗凝药物以降低深静脉血栓的风险。5 透析与移植透析和移植的高昂费用限制了其在世界范围内的广泛应用，诸多肾衰竭患者因此无治而亡。 2008年，美国 Medicare每人每年支付的血液透析费用为
35、 77 506美元，腹膜透析为 57 639美元，移植为 26 668美元94。观察性研究提示，在肾衰竭发病前将患者转诊至肾病专科医师可增加移植率、降低死亡率，并启动透析后治疗费用，然而，一项临床试验95并未发现早期透析存在益处。早期转诊还使患者能够在知情的情况下选择治疗方法，并使血液透析血管通路的建立和肾衰竭发病前活体移植供体的确认成为可能。目前，尸体肾移植后有功能移植肾的第 1年的存活率超过 90%。然而，第 10年的存活率已不足 40%，其部分原因在于钙调神经磷酸酶抑制剂引发的肾毒性以及心血管疾病引发的移植肾功能死亡25。临床试验着重于减少这些药物剂量并联用其他免疫抑制剂以降低肾毒性和心
36、血管疾病发生的风险，并防止移植排斥反应。观察性研究表明， GFR下降和蛋白尿是肾移植受体移植肾功能丧失和死亡的危险因素96-97。指南中延缓肾脏病进展和预防 GFR下降及蛋白尿并发症的非特异性治疗主要是基于对自体肾脏病观察性研究的数据和推断。肾移植主要受到捐赠器官稀缺性的限制。虽然供体交换计划的初步经验或受体脱敏治疗表明有望克服 ABO血型和 HLA血型不匹配，但是在世界范围内开展这些活动前仍需扫清一些障碍98-99。即使将选择偏倚和病例组合偏倚考虑在内，长期透析患者的存活期仍显著低于移植受体。透析患者校正年龄后的存活期在过去 10年间随着采用有一定临床效应的新技术和措施（包括增加透析剂量、部
37、分纠正贫血以及控制高磷血症）得到改善25。然而，单一干预的临床试验未显现存活期的改善。另一试验100表明经常性血液透析可改善左心室质量和身体功能，也许提示体液潴留和血压控制有所改善。心血管疾病是死亡的首要原因，但传统危险因素（如血压、血清低密度脂蛋白胆固醇和体重指数）与死亡之间的关系复杂，使风险轻微或高度上升。这些矛盾的关系似乎表明由疾病的严重程度、营养不良和炎症以及未知的共病引起一定的混淆。虽然一项关于降压药物试验的荟萃分析101显示644世界临床医学 2012年 9月 第 6卷 第 9期死亡率降低，但最佳药物和目标血压值并未被确定。尽管在 2项较大型的他汀类药物试验102-103中血清低密
38、度脂蛋白胆固醇明显下降，但未观察到总死亡率的降低。然而，心肾保护研究（ SHARP）104显示了动脉粥样硬化事件减少。他汀类药物未能降低总死亡率可能表明心血管疾病死亡的主要机制是心力衰竭或心律失常，而不是动脉粥样硬化。降低透析患者死亡率很可能需要多项干预措施。6 降低心血管疾病发生的风险心血管疾病在慢性肾脏病并发症中被区别对待，因为它是慢性肾脏病最常见的并发症，同时慢性肾脏病又是心血管疾病的危险因素105-107。有关数个人群的研究表明 GFR下降和高浓度蛋白尿与心血管疾病死亡风险上升、初发性和复发性心血管事件以及亚临床心血管疾病有关。心血管疾病与慢性肾脏病之间的病理生理关联涉及高发的传统和非
39、传统危险因素，包括高血压，液体超负荷，电解质、酸碱和矿物质紊乱，贫血，血脂异常，炎症，氧化应激增加和血栓刺激108-110。然而，这些关联并未证明存在因果关系。其他可能的解释是两种疾病共享高发的危险因素，或者两种疾病呈反向因果关系，因为心血管疾病目前被视为 GFR下降的危险因素111-112。目前，许多指南建议将慢性肾脏病患者视为后续发生心血管事件的最高风险人群，用于普通人群降低心血管疾病风险的最有效的干预措施也应用于慢性肾脏病患者。仅有少数临床试验设计为特异性针对心血管疾病和慢性肾脏病患者的临床心血管疾病的危险因素，用于评估实施干预措施后临床结局。然而，在慢性肾脏病早期阶段，对患者的心血管疾
40、病危险因素加以治疗是有效的；在心血管疾病试验中，慢性肾脏病亚组似乎与无该病的亚组在强化降低危险因素和强化临床疾病治疗方面获益相当甚至更多113-115。这些结果提示，与接受透析治疗的肾衰竭患者相比，慢性肾脏病早期患者与普通成年人群更为相似，单一心血管疾病干预措施就可降低死亡率。争议与挑战1 与高龄和血管疾病的关联高龄和血管疾病都与 GFR下降和高浓度蛋白尿相关，当前的定义是否会导致慢性肾脏病的过度诊断已被质疑，尤其是针对老年个体116-117。目前，这些关联的强度和原因尚未明确，已成为重要的研究课题；然而有证据表明， GFR下降和高浓度蛋白尿并不正常，因此肾脏病的称呼也是恰当的。首先，年龄相关
41、的 GFR下降与肾脏结构和功能异常有关，无法与疾病导致的异常区分118-120。其次，作为一个血管丰富的器官，肾脏的疾病不能与累及肾脏的全身血管疾病区分121。最后，越来越多的证据表明，无论是老年个体还是青年个体， GFR下降和蛋白尿与死亡和肾脏结局的高风险相关15-18。与糖尿病、高血压或高胆固醇血症一样，疾病定义阈值的选择应平衡低危人群的辨识风险与高危人群的早期测定获益。虽然针对风险和获益的研究是必要的，但却受到了并发症认识不全面和慢性肾脏病干预措施有效性的局限122。2 临床试验为改善慢性肾脏病的转归，需要将新的治疗方法转化为临床实践和公共卫生策略。在各主要学科中，肾脏病学的临床试验数量
42、最少123，因此，仅有少数治疗措施（表 2）显示有效也不足为奇。慢性肾脏病临床试验所面临的重大挑战包括下述因素。首先，大多数肾脏病的平均进展速度缓慢，因此需要长期的随访或大量的受试者以评估干预措施延缓疾病进展的有效性。心血管疾病引发的死亡是一个竞争性事件，尤其对处于慢性肾脏病早期阶段的老年患者，他们的死亡率远远超过肾衰竭的发病率。其次，慢性肾脏病患者共病的患病率高，这提示可能需要多方面干预和医疗保健措施共同改善结局。采取复杂干预措施的试验的设计、管理和解释是困难的；但已有一些相关报道124-126。再次，尽管大量的慢性肾脏病患者并发尿毒症，大多数患者在晚期之前没有特定的症状，也很少有研究记录患
43、者自我报告的结局127。然而，药物研发的关键临床试验需要临床终点，通常为患者存活或相关感觉的一个指标。血清肌酐倍增作为慢性肾脏病进展的替代终点已被接受，但GFR的变化（小于血清肌酐的这种变化）仍未被接受57,59。血清肌酐的变化对GFR的早期下降不敏感，这限制了对严重疾病的药物研发。在慢性肾脏病中，重新评估一些无症状的肾脏病并发症能否作为临床终点是有意义的。3 指南系统制订的临床实践指南在特定临床情况下为医师和患者的合理医疗保健决策提供帮助。严谨制订的循证医学指南的实施可以减少医疗实践差异，改善患者预后，以及改进医疗保健服务的缺陷128-129。肾脏病领域的首个指南于 1993年发布，侧重于给
44、予适当剂量645专题研讨 SeminarThe Lancet Chinese Edition的血液透析130-131。目前多个指南均靶向慢性肾脏病的各个分期和最常见的临床诊断（表 1），并且许多建议中加入了透析患者临床表现的测量132。目前，慢性肾脏病指南的制订主要由改善全球肾脏病预后基金会（ KDIGO，一个全球性的非盈利性基金会，致力于改善全球肾脏病患者的治疗和预后133-134）承担。 KDIGO指南采用严谨的、被广泛接受的方法对建议和证据的强度进行评分135。在全球范围制订指南的理由是，慢性肾脏病是一个全球性的健康问题，指南的制订方法需要标准化，且其科学性及循证医学模式与地理位置或国界
45、无关。然而，指南的实施是地区性的，因为病因、患病率、医疗实践水平以及公共卫生资源分配的优先顺序存在地区差异。4 慢性肾脏病作为一个公共卫生问题肾衰竭和早期慢性肾脏病发病率的上升、治疗的高成本和不良预后，在世界范围内威胁着公众健康。与其他慢性疾病的费用一样，透析和移植的成本也在增加136。人口老龄化和肥胖的流行意味着慢性肾脏病可能会在可预见的未来威胁发达和发展中国家。通过实验室研究和临床试验方面取得的显著进展，治疗方案可根据基于 GFR和蛋白尿的不良结局风险制定。通过特定检查可在疾病早期阶段测定疾病，临床上同样的检查也可用于风险上升人群的筛查。公共卫生干预措施可以改善治疗并预防高血压和糖尿病的发
46、生。因此，存在减少慢性肾脏病负担的有效方法，许多国家都着手制订应对这种疾病的公共卫生策略。预防慢性肾脏病的建议包括提高疾病的监测、筛查、教育及提高认知；对象包括三个目标人群：具有发病风险或发病风险上升的人群；医务工作者、医院和临床实验室；普通大众137-138。这些人群对肾脏病的认知不足可能表明慢性肾脏病缺乏症状以及对新指南的定义和分类不熟悉。为了提高认知，国际肾脏病学会和国际肾脏基金联合会在 2006年开创了世界肾脏日139，定于每年 3月，宣传肾脏病是一种常见的、有害的、可以治疗的疾病。肾脏病的筛查项目已在许多地方展开，证实了 GFR下降和蛋白尿的高发与心血管疾病危险因素的高负担相关140
47、。然而，研究141-144提示，除针对高危人群（如老人、糖尿病或高血压患者）外，筛查对于降低肾衰竭或全因死亡率的成本效益比并不理想。如果筛查的指标范围较广并针对高危目标人群，成本效益比可能得到改善。多种慢性疾病均主要影响老年人群，大大增加了心血管疾病的风险，慢性肾脏病是其中的一种。各公共卫生领域共同努力预防、治疗慢性肾脏病和其他慢性疾病可能会是最有效的策略。有必要重组医疗保健服务体系以有效地治疗老年患者和其他各种慢性疾病患者，同时各级政府和私营机构之间应充分协作。公共卫生策略的成效评估对指导进步至关重要。Lancet 2012; 379: 105667（ 林君如 译）Acknowledgmen
48、tsWe thank Mark J Sarnak, Katrin L Uhlig, Lesley A Stevens, Ashish Upadhyay, and Joe Eustace for reviewing early versions of the Seminar; Aghogho Okparavero for helping to prepare the Seminar; and Stephen Juraschek and Brad C Astor for providing data for figure 4.William B Schwartz Division of Nephrology, Tufts Medical Center, Boston, MA, USA (A S Levey MD); and Department of Epidemiology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, USA (J Coresh PhD) Correspondence to: Dr Andrew S Levey, William B Schwartz Division of Nephrology, Tufts Medical Center,
