1、阿尔茨海默症发病机制目前针对 AD 发病机制的研究，发现 A 毒性、Tau 蛋白过度磷酸化、基因突变、中枢胆碱能神经元损伤、小胶质细胞激活、自由基损伤及氧化应激等均和 AD 发病有关。ApoE、 APP 及 PS 基因突变促使正常细胞内存在的 APP 更多的经 -分泌酶和 -分泌酶协同作用下产生 A，增加的 A 聚集成可溶性寡聚体可激活小胶质细胞产生炎症反应及氧化应激，过多的 A 产生级联反应使神经元退行性变。加之蛋白激酶的激活、蛋白磷酸酶活性的降低以及相关基因的突变，导致 Tau 蛋白的异常磷酸化，同时存在异常糖基化和泛素化，异常修饰的 Tau 蛋白就会形成神经纤维缠结（NFT） ，导致神经
2、元功能降低，直至神经元死亡。中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，A 的沉积会增加AchE， ChAT 活性的降低和 AchE 活性的升高，使 AD 患者脑内 Ach 水平明显降低，Ach减少会导致神经营养因子 NGF 的合成减少，AD 患者内在神经营养因子缺乏， NGF 的营养作用得不到发挥，会进一步加重 A 的沉积和 NFT 的形成。3.神经递质耗竭学说神经生长因子（NGF）可与基底前脑胆碱能神经元表达的 TrkA 受体结合，使基因表达胆碱乙酰转移酶（ChAT） ，合成乙酰胆碱（Ach） 。Ach 可增加 NGF 的合成与转运，也可增加神经营养作用。AD 患者的皮质与海马
3、NGF 的减少使基因表达 Ach 分泌减少，引起认知功能减退4.胆碱能损伤学说中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，AD 患者脑内 ChAT 水平明显降低，ChAT 和胆碱酯酶活性亦均降低，胆碱能神经元变性及脱失。5.兴奋性氨基酸毒性学说A 刺激小胶质细胞释放 NO，增加谷氨酸的释放，过度激活突触后的 NMDAR，导致Ca2+内流，胞内 Ca2+超载引起细胞死亡。6.免疫炎症损害学说小胶质细胞活化释放炎症因子白介素 IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF-） ，使神经元受损。小胶质细胞活化和星形胶质细胞聚集是促进 A 沉积的。7氧化应激学说A 可通过诱导产生 ROS 而使神
4、经细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化修饰，使活性氧增加，还可以通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激反应，ROS 也可促进 APP 裂解，增加 A的生成。8. 金属离子代谢紊乱学说钙离子参与神经系统发育，调节并维持神经元的兴奋，还作为第二信使介导着细胞信号转导等功能。AD 患者神经元内钙浓度升高，刺激 A 聚集，后者可在脂质膜上形成非电压依赖性阳离子通道，导致钙摄取增加，加重钙超负荷，引起毒性反应，最终使神经元损伤。而且 Tau 蛋白的磷酸化也与钙的调节有关。脑内异常升高的铁可以通过多种途径促进 AD 的形成：促进 A 的分泌、聚集形成老年斑，过量的铁与过磷酸化 Tau 蛋白结合促进 NFT 形成， 激活
5、小胶质细胞产生氧自由基，诱发大量炎症介质和和神经毒素的释放过量的铁通过 Fenton 反应加剧神经元的损伤。总之，异常增高的脑铁启动机体级联放大机制，最终导致神经元死亡。A 可以通过与 Cu2+相结合，诱导有害的 ROS 的过量产生，对 AD 脑组织显示出显著的氧化损伤。9.内分泌失调学说证据证实雌激素、胰岛素水平与 AD 的发病有关。雌激素对中枢神经系统有广泛的作用，大脑属于雌激素作用的靶组织，它的作用机制可能为：雌激素直接促进脑内神经细胞轴突、树突的生长和突触的形成，并能促进星形胶质细胞发育，支持神经元功能，对损伤的脑细胞有促进修复的作用；促进神经递质的合成，营养基底前脑胆碱能神经元，起到
6、神经生长因子(NGF)的作用，还有保护海马区神经元的作用。胰岛素抵抗导致神经元能量缺乏、氧化应激和代谢损伤，影响突触的可塑性。10脂类代谢紊乱学说高胆固醇和高脂肪可增加患 AD 的风险11.神经血管学说神经经血管功能的衰退使神经血管解偶联、血管退化、脑底灌注等，最终影响血管屏障功能，从而导致神经外环境失衡，引起 AD。12.细胞周期重返障碍学说AD 发病的细胞周期正常抑制机制障碍。体外培养的大脑皮质细胞给予 A 后，星形胶质细胞被激活，进而作用于神经元，使已分化的神经元出现细胞周期的紊乱。13. 褪黑素(melatonin, MT)缺失学说AD 患者分泌 MT 明显减少，衰老过程加速， MT
7、在抗氧化、拮抗自由基、减少 A生成、抑制 Tau 蛋白过度磷酸化等方面发挥重要作用。14.线粒体功能紊乱学说AD 患者脑内神经元线粒体数量减少，多种线粒体酶活性下降，A 可使线粒体释放超氧阴离子自由基，后者转化成过氧化氢，导致氧化应激，释放细胞色素 C，进而促使细胞凋亡。15. 轴突转运障碍学说AD 患者转运发生障碍，APP 和驱动蛋白积聚于肿胀的轴突，使局部 A 沉积，神经元发生变性，A 的异常聚集又能加重轴突转运障碍。16. 突触受损学说突触受损是 AD 早期的病理变化之一，脑内注射 A，可立即诱发脑内突触减少，从而导致学习记忆功能受损。除上述机制外，年龄因素、免疫异常、病毒感染、情绪因素
8、、教育水平、头部外伤、用脑减少等在 AD 的发病环节中也发挥着作用。发病机制Mutlations in the APP,Presenilin and ApoE4 genes . other factorsIncrease in A productionA accumulation and oligomerisationSubtle effects of A oligemers on synnapses Microglial and astrocytic activation With attendant inflammatory responseAltered neuronal ionic h
9、omoeostasisAnd oxidative stressNeuronal dsyfunction with transmitter defficitsAltered kinase/phosphatase activityNormal Tau protein Abnormally hyperphosphorylated Tau Tau polymerisation Kinases(CDK5/GSK-3) Phosphatases(PP2A) PHFNeuronal/synapses dsyfunction with transmitter defficitsNeuronal death A
10、DMetallic ion homeostasisOxidative stressMitochondrial dysfuctionSynaptic damagetanglesubiquitination glycosylationNeurotransmitter depletionCholinergic lesionExcitatory amino acid toxicity(glutamate)Endocrine dyscrasia(decrease in estrogen and insulin levels)Lipid metabolism disorderNerve vascular depressionCell cycle disorderMelatonin deficiencyAxonal transport disorder
