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11、15080605 导致血糖异常的常见遗传代谢病 张晨美 ， 叶 盛 摘 要 ： 遗 传 代 谢 病 的 血 糖 异 常 主 要 表 现 为 低 血 糖 ， 而 低 血 糖 危 象 是 儿 科 重 症 监 护 室 常 见 临 床 危 象 之 一 。 碳 水 化 合 物 代 谢 、 氨 基 酸 代 谢 和 脂 肪 酸 代 谢 异 常 都 会 引 起 低 血 糖 表 现 。 以 糖 原 累 积 病 最 为 常 见 。 诊 断 检 查 中 除 血 糖 检 查 外 ， 还 要 关 注 乳 酸 、 血 气 分 析 电 解 质 检 查 、 生 化 等 检 查 ， 有 异 常 发 现 可 进 一 步 查 血

12、和 （ 或 ） 尿 标 本 的 串 联 质 谱 和 气 相 色 谱质谱检查 ， 有诊断提示后还可查基因以确诊 。 关键词： 低血糖 ； 先天性遗传代谢病 中图分类号： 72 文献标志码： C Common inherited metabolic disorders presented with ab normal glucose. ZHANG Chen- mei ， YE Sheng. Pediatric Intensive Care Department of Children s Hospital ， School of Medicine ， Zhejiang University ， H

13、angzhou 310003 ， China Abstract ： Hypoglycemia is a major manifestation induced by inherited metabolic disorders ， which is commonly seen in PI CU. The abnormal metabolism of carbohydrate ， amino acid and fatty acid could all present hypoglycemia ， and glycogenic thesaurismosis is the most common di

14、sease clinically. The lab diagnosis includes glucose ， lactate ， arterial blood gas and electrolytes and blood biochemistry ， etc. If any abnormal is de tected ， the further diagnosis of gene ， tandem and gaschro matographic mass spectrometry of blood and urine is required. Keywords ： hypoglycemia ；

15、 inherited metabolic disorders 血 糖 异 常 是 儿 科 重 症 监 护 室 （ PICU ） 常 见 的 临 床 危 象 之 一 ， 遗 传 代 谢 病 （ IEM ） 是 其 重 要 病 因 。 基 金 项 目 : 浙 江 省 重 大 科 技 专 项 基 金 （ N 20130282 ） ； 浙 江 省 自 然科学基金 （ LY 12 H 19006 ） 作 者 单 位 ： 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 儿 童 医 院 PICU ， 浙 江 杭 州 310003 电子信箱 ： 578中国实用儿科杂志 2015 年 8 月 第 30 卷 第 8 期 儿

16、 科 重 症 监 护 病 房 收 治 的 IEM 中 ， 相 当 一 部 分 以 血 糖 异 常 为 重 要 临 床 表 现 。 IEM 引 起 的 血 糖 异 常 绝 大 多 数 表 现 为 低 血 糖 ， 引 起 高 血 糖 的 主 要 是 糖 尿 病 。 虽 然 从 广 义 上 讲 ， 糖 尿 病 也 属 于 代 谢 病 ， 但 一 般 意 义 上 的 IEM 并 不 把 糖 尿 病 纳 入 其 中 。 因 此 ， 本文主要阐述 IEM 引起的低血糖异常 。 目 前 认 为 低 血 糖 症 的 诊 断 标 准 ： 在 婴 儿 和 儿 童 ， 全血血糖 2 . 2 m m o l / L

17、； 足月新生儿 ， 1 . 7 m m o l / L ； 早 产 儿 或 小 于 胎 龄 儿 ， 1 . 1 m m o l / L 。 但 当 出 生 婴 儿 血糖 2 . 2 mmol /L 就应开始积极治疗 1 。 1 血糖降低的机制 1 . 1 血 糖 的 基 本 调 控 生 理 情 况 下 血 糖 （ 包 括 空 腹 血 糖 和 餐 后 血 糖 ） 维 持 在 较 狭 窄 范 围 内 （ 3. 8 7. 0 mmol/L ） ， 主 要 依 靠 内 源 性 葡 萄 糖 生 成 和 利 用 之 间 的 平 衡 ， 除 了 要 有 足 够 的 葡 萄 糖 底 物 外 ， 还 需 要 依

18、 靠 自 主 神 经 以 及 各 种 内 分 泌 激 素 的 调 节 ， 通 过 介 导 与 糖 原 分 解 及 合 成 相 关 酶 的 活 性 来 实 现 血 糖稳定 。 调 节 血 糖 最 重 要 的 激 素 是 胰 岛 素 ， 它 也 是 惟 一 降 低 血 糖 的 激 素 。 餐 后 胰 岛 素 分 泌 增 加 ， 可 使 外 周 葡 萄 糖 利 用 加 速 2 mg/ （ kg min ） 和 内 源 葡 萄 糖 生 成 受 抑 制 ； 当 血 糖 在 4 . 0 4 . 2 mmol/L 时 胰 岛 索 分 泌 已 受 抑 制 ， 血 糖 在 0 . 6 0 . 8 mmol/L

19、时 胰 岛 素 几 乎 停 止 分 泌 。 细 胞 分 泌 胰 岛 素 的 调 控 受 葡 萄 糖 代 谢 产 能 调 节 （ ATP/ADP 比 值 是 具 体 信 号 ） ， ATP/ADP 比 值 升 高 时 使 ATP 敏 感 性 钾 通 道 （ K ATP 通 道 ） 关 闭 ， 继 之 使 钙 通 道 开 放 ， 钙 离 子 内 流 而 使 胰 岛 索 分 泌 。 细 胞 内 涉 及 调 节 葡 萄 糖 代 谢 的 酶 包 括 葡 萄 糖 激 酶 、 谷 氨 酸 脱 氢 酶 等 ， 它 们 又 与 葡 萄 糖 导入三羧酸循环有关 2 。 胰 岛 素 的 反 调 节 激 素 包 括

20、胰 高 血 糖 素 、 儿 茶 酚 胺 类 、 皮 质 醇 和 生 长 激 素 ， 它 们 在 调 节 血 糖 中 的 首 要 作 用 是 抑 制 内 源 性 胰 岛 素 分 泌 ， 急 性 或 慢 性 低 血 糖 时 其 通 过 增 加 葡 萄 糖 生 成 或 抑 制 葡 萄 糖 利 用 可 以 使 血 糖 回 升 。 胰 岛 素 的 各 种 反 调 节 激 素 的 作 用 在 对 抗 低 血 糖 中 是 协 同 的 ， 其 中 任 一 种 缺 乏 或 分 泌 状 态 彼 此 不 协 调 时 均 可 发 生 明 显 低 血 糖 ， 例 如 先 天 性 垂 体 发 育 缺 陷 患 者 促 皮

21、质 素 （ ACTH ） 和 生 长 激 素 均 缺 乏 时 ， 较 二 者 单 独 缺 乏 时 可 以 发 生更严重的低血糖 3 - 4 。 1 . 2 IEM 相 关 性 低 血 糖 的 机 制 由 于 代 谢 过 程 中 酶 的 缺 陷 ， 多 种 先 天 性 遗 传 性 氨 基 酸 、 有 机 酸 代 谢 异 常 和 脂 肪 酸 氧 化 代 谢 缺 陷 病 常 有 中 间 代 谢 产 物 酮 酸 等 的 堆 积 ， 它 们 可 以 使 酰 基 辅 酶 A 低 下 。 某 些 酰 基 辅 酶 A 是 三 羧 酸 循 环 的 重 要 调 节 物 ， 可 影 响 丙 酮 酸 进 入 三 羧

22、酸 循 环 和 尿 素 合 成 中 各 关 键 酶 的 活 性 （ 如 丙 酮 酸 脱 氢 酶 、 丙 酮 酸 羧 化 酶 、 氨 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 和 N- 酰 基 谷 氨 酸 合 成 酶 ） 。 酰 基 辅 酶 A 低 下 使 各 酶 的 活 性 受 抑 以 及 葡 萄 糖 合 成 前 羧 基 丢 失 ， 从 而 使 内 源 性 葡 萄 糖 生 成 和 肝 对 氨 的 摄 取 显 著 减 少 ； 因 而 与 这 些 代 谢 病 患 者 发 生 低 血 糖 和 高 血 氨 有 关 。 但 是 ， 这 些 疾 病 的 抽 搐 和 其 他 中 枢 神 经 系 统 表 现 更 主 要 的

23、 原 因 是 ， 各 种 代 谢 缺 陷 时 ， 体 内 堆 积 了 对 各 系 统 尤 其 是 中 枢 神 经 系 统 有 毒 性 的 中 间 产 物 。 因 此 ， 这 些 患 儿 在 低 血 糖 时 ， 单 纯 提 高 血 糖 水 平 往 往 并 不 都 能 缓 解 其 抽 搐 和 其 他 神 经 系 统 症 状 。 对 此 类 疾 病 需 依 靠 串 联 质 谱 联 合 气 相 质 谱 进 行 高 危 筛 查 诊 断 ， 必 要 时 进 行 分 子 生 物 学 诊 断 以 确 诊 ， 以 期 进 行 相 关 的 针 对 性处理 。 2 引起低血糖常见 IEM 2 . 1 碳水化合 物代

24、谢缺陷 2 . 1 . 1 糖 原 累 积 病 是 一 类 由 于 先 天 性 酶 缺 陷 所 造 成 的 糖 原 代 谢 障 碍 疾 病 ， 其 型 、 型 、 型 和 O 型 均 可 发 生 低 血 ， 以 型 较 为 多 见 。 型 为 葡 萄 糖 - 6 - 磷 酸 酶 缺 乏 ， 该 酶 是 糖 原 分 解 和 糖 异 生 最 后 一 步 产 生 葡 萄 糖 所 需 的 酶 ， 此 酶 缺 乏 使 葡 萄 糖 的 产 生 减 少 而 发 生 严 重 的 低 血 糖 。 型 为 脱 枝 酶 缺 乏 ， 使 糖 原 分 解 产 生 葡 萄 糖 减 少 ， 但 糖 异 生 途 径 正 常

25、， 因 此 低 血 糖 症 状 较 轻 。 型 为 肝 磷 酸 化 酶 缺 乏 ， 可 发 生 于 糖 原 分 解 中 激 活 磷 酸 化 酶 的 任 何 一 步 ， 偶 有 低 血 糖 发 生 ， 肝 功 能 有 损 害 。 O 型 为 糖 原 合 成 酶 缺 乏 ， 肝 糖 原 合 成 减 少 ， 易 发 生 空 腹低血糖和酮血症 ， 而餐后有高血糖和尿糖 5 - 6 。 2 . 1 . 2 糖 异 生 的 缺 陷 糖 异 生 过 程 中 所 需 要 的 许 多 酶 可 发 生 缺 陷 ， 其 中 以 磷 酸 烯 醇 式 丙 酮 酸 羧 化 酶 缺 乏 时 低 血 糖 最 为 严 重 。

26、此 酶 为 糖 异 生 的 关 键 酶 ， 脂 肪 和 氨 基 酸 代 谢 的 中 间 产 物 都 不 能 转 化 成葡萄糖 ， 因而发生空腹低血糖 。 2 . 1 . 3 半 乳 糖 血 症 是 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 ， 因 缺 乏 1 - 磷 酸 半 乳 糖 尿 苷 转 移 酶 ， 1- 磷 酸 半 乳 糖 不 能 转 化 成 1 - 磷 酸 葡 萄 糖 ， 在 体 内 积 聚 ， 抑 制 磷 酸 葡 萄 糖 变 位 酶 ， 使 糖 原 分 解 出 现 急 性 阻 滞 ， 患 儿 于食乳后发生低血糖 7 - 8 。 579Chinese Journal of Prac

27、tical Pediatrics August. 2015 Vol. 30 No. 8 2 . 1 . 4 遗 传 性 果 糖 不 耐 受 症 因 缺 乏 1- 磷 酸 果 糖 醛 缩 酶 ， 1- 磷 酸 果 糖 不 能 进 一 步 代 谢 ， 在 体 内 积 聚 ， 抑 制 肝 磷 酸 化 酶 活 性 ， 影 响 糖 原 降 解 ， 并 在 1 ， 6- 二 磷 酸 果 糖 水 平 阻 止 糖 异 生 的 进 行 。 本 病 主 要 表 现 在 进 食 含 果 糖 食 物 后 出 现 低 血 糖 和 呕 吐 9 。 2 . 2 氨 基 酸 和 有 机 酸 代 谢 缺 陷 因 支 链 氨 基

28、 酸 代 谢 中 - 酮 酸 氧 化 脱 羧 酶 缺 乏 ， 亮 氨 酸 、 异 亮 氨 酸 和 缬 氨 酸 的 - 酮 酸 不 能 脱 羧 ， 以 致 这 些 氨 基 酸 及 其 - 酮 酸 在 肝 内 积 聚 ， 引 起 低 血 糖 和 重 度 低 丙 氨 酸血症 10- 11 。 2 . 3 脂 肪 代 谢 缺 陷 由 于 脂 肪 酸 氧 化 缺 陷 ， 可 见 于 肉 毒 碱 缺 乏 ， 肝 脏 肉 毒 碱 乙 酰 辅 酶 A 转 移 酶 缺 陷 及 II 型 麦 氨 酸 尿 症 等 。 肉 毒 碱 缺 乏 症 似 Reye 综 合 征 ， 肝 大 、 肌 张 力 低 下 、 心 肌

29、肥 大 ， 除 低 血 糖 外 可 合 并 有 酸 中 毒 ， 血 浆 肉 毒 碱 水 平 降 低 ， 酮 体 阴 性 ， 亦可有惊厥 。其余两型均可引起严重低血糖 12- 13 。 3 低血糖临床表现 临 床 症 状 与 血 糖 下 降 速 度 、 持 续 时 间 长 短 、 个 体 反 应 性 及 基 础 疾 病 有 关 。 通 常 血 糖 下 降 速 度 越 快 ， 持 续 时 间 越 长 ， 原 发 病 越 严 重 ， 临 床 症 状 越 明显 。 3 . 1 交 感 神 经 过 度 兴 奋 症 状 在 低 血 糖 发 生 早 期 或 血 糖 下 降 速 度 较 快 时 ， 刺 激 交

30、 感 神 经 兴 奋 ， 释 放 出 大 量 肾 上 腺 素 ， 患 者 常 有 饥 饿 感 、 恶 心 、 呕 吐 、 软 弱 无 力 、 紧 张 、 焦 虑 、 心 悸 、 出 冷 汗 、 面 色 苍 白 、 血 压偏高 、 手足震颤等表现 。 3 . 2 中 枢 神 经 系 统 症 候 群 如 果 低 血 糖 未 能 很 快 恢 复 ， 可 导 致 急 性 脑 功 能 障 碍 症 状 ， 轻 者 仅 有 烦 躁 不 安 、 焦 虑 ， 重 者 出 现 头 痛 、 视 物 不 清 ， 反 应 迟 钝 ， 语 言 和 思 维 障 碍 ， 定 向 力 丧 失 ， 痉 挛 、 癫 痫 样 小 发

31、 作 ， 偶 可 偏 瘫 。 如 低 血 糖 严 重 而 持 久 则 进 入 昏 迷 ， 各 种 反 射 均 消 失 ， 甚 至 死 亡 。 新 生 儿 和 小 婴 儿 低 血 糖 的 症 状 不 典 型 ， 并 且 无 特 异 性 ， 常 被 忽 略 。 小 婴 儿 低 血 糖 可 表 现 为 青 紫 发 作 、 呼 吸 困 难 、 呼 吸 暂 停 、 拒 乳 ， 突 发 的 短 暂 性 肌 阵 挛 、 衰 弱 、 嗜 睡 和 惊 厥 ， 体 温 常 不 正 常 。 儿 童 容 易 出 现 行 为 的 异 常 ， 如 注 意 力 不 集 中 ， 表 情 淡 漠 、 贪 食 等 。 4 低血糖

32、的诊断和鉴别诊断 病 因 诊 断 和 鉴 别 诊 断 对 低 血 糖 患 儿 应 取 血 同 时 测 血 糖 、 血 气 分 析 电 解 质 检 查 、 血 胰 岛 素 、 酮 体 、 乳 酸 、 丙 氨 酸 、 丙 酮 酸 及 pH 、 尿 酮 体 ， 必 要 时 还 要 测 血 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 （ ACTH ） 、 皮 质 醇 和 生 长激素等 14 。 在 初 步 检 查 提 示 有 IEM 可 能 的 情 况 下 ， 可 进 一 步 查 血 及 尿 标 本 的 串 联 质 谱 和 气 相 色 谱 质 谱 检 查 ， 有诊断提示后还可查基因以确诊 。 4 . 1 高 胰

33、岛 素 血 症 当 血 糖 2 . 2 m m o l / L （ 4 0 m g / d L ） 时正常人血胰岛素应 5 m U / L ， 而不能 1 0 m U / L 。 高 胰 岛 素 血 症 患 儿 血 胰 岛 素 常 10 mU/L ， 如 果 有 2 次 以 上 血 糖 低 而 胰 岛 素 高 即 可 诊 断 为 高 胰 岛 素 血 症 。 确 诊 高 胰 岛 素 血 症 后 还 应 鉴 别 是 胰 岛 细 胞 增 生 还 是 胰 岛 细 胞 增 殖 症 、 胰 岛 细 胞 瘤 。 胰 岛 细 胞 瘤 的 胰 岛 素 分 泌 是 自 主 性 的 ， 胰 岛 素 呈 间 断 的

34、释 放 ， 与 血 糖 浓 度 无 相 关 关 系 。 胰 岛 细 胞 增 生 是 分 泌 胰 岛 素 的 B 细 胞 增 生 ， 胰 岛 细 胞 增 殖 症 是 胰 腺 管 内 含 有 胰 岛 的 4 种 细 胞 ， 呈 分 散 的 单 个 细 胞 或 是 细 胞 簇 存 在 的 腺 样 组 织 ， 为 未 分 化 的 小 胰 岛 或 微 腺瘤 。 4 . 2 酮 症 低 血 糖 禁 食 816 h 出 现 低 血 糖 症 状 ， 血 和 尿 中 酮 体 水 平 明 显 增 高 ， 并 有 血 丙 氨 酸 降低 。 4 . 3 各 种 升 糖 激 素 缺 乏 根 据 症 状 和 体 征 临

35、床 疑 诊 升 糖 激 素 缺 乏 者 可 测 定 相 应 的 激 素 ： 生 长 激 素 激 发 试 验 、 甲 状 腺 激 素 、 ACTH 、 皮 质 醇 及 胰 高 糖素 。 4 . 4 碳 水 化 合 物 代 谢 障 碍 糖 原 代 谢 病 ： 除 低 血 糖 外 还 有 高 乳 酸 血 症 ， 血 酮 体 增 多 ， 血 尿 酸 增 高 和 酸 中 毒 。 型 有 肝 脏 增 大 和 生 长 障 碍 。 半 乳 糖 血 症 ： 患 儿 在 食 乳 制 品 或 人 乳 后 发 生 低 血 糖 ， 同 时 常 有 吐 泻 ， 营 养 差 ， 可 伴 黄 疸 、 肝 大 、 酸 中 毒

36、、 尿 糖 及 尿 蛋 白 阳 性 、 白 内 障 ， 给 予 限 制 半 乳 糖 饮 食 后 尿 糖 、 尿 蛋 白 转 阴 ， 肝 脏 回 缩 ， 轻 度 白 内 障 可 消 退 ， 酶 学检查有助于确诊 。 果 糖 不 耐 受 症 ： 患 儿 食 母 乳 时 无 低 血 糖 症 状 ， 在 添 加 辅 食 后 由 于 辅 食 中 含 果 糖 ， 不 能 进 行 代 谢 ， 临 床 出 现 低 血 糖 、 肝 大 和 黄 疸 等 。 血 中 乳 酸 、 酮 体 和游离脂肪酸增多 ， 甘油三酯减低 15 。 4 . 5 氨 基 酸 代 谢 障 碍 临 床 多 有 酸 中 毒 、 吐 泻 、

37、尿 味 异 常 ， 可 查 血 、 尿 氨 基 酸 以 确 诊 。 枫 糖 尿 症 、 酪氨酸血症尿三氯化铁试验阳性 。 4 . 6 脂 肪 代 谢 障 碍 可 通 过 检 查 血 肉 毒 碱 水 平 及 有 关 酶 学 指 标 以 帮 助 确 诊 。 低 血 糖 惊 厥 还 应 与 580中国实用儿科杂志 2015 年 8 月 第 30 卷 第 8 期 低 血 钙 、 癫 痫 等 无 热 惊 厥 性 疾 病 鉴 别 ； 昏 迷 者 应 与 瑞氏综合征 等神经系统疾病鉴别 。 5 低血糖治疗 低 血 糖 在 临 床 上 危 害 很 大 ， 处 理 不 及 时 会 对 各 器 官 （ 特 别 是

38、 脑 ） 造 成 不 可 逆 的 损 害 。 所 以 低 血 糖 是 PICU 里 需 要 争 分 夺 秒 进 行 处 理 的 临 床 危 象 之 一 。 首 先 要 依 托 儿 科 重 症 监 护 病 房 平 台 快 速 提 高 血 糖 水 平 ， 然 后 可 以 在 儿 科 重 症 监 护 病 房 ， 也 可 以 与 遗 传 代 谢 科 相 互 合 作 ， 进 一 步 在 明 确 病 因 之 后针对具体疾病进行治疗 。 5 . 1 尽 快 提 高 血 糖 水 平 静 脉 推 注 25 % （ 早 产 儿 为 10 % ） 葡 萄 糖 ， 每 次 12 mL/kg ， 继 以 10 % 葡

39、萄 糖 液 按 5 8 mg/ （ kg min ） 泵 持 续 滴 注 ， 严 重 的 可 给 15 mg/ （ kg min ） ， 严 禁 超 过 20 mg/ （ kg min ） 。 一 般 用 10% 葡 萄 糖 ， 输 糖 量 应 逐 渐 减 慢 ， 直 至 胰 岛 素 不 再 释 放 ， 防 止 骤 然 停 止 引 起 胰 岛 素 分 泌 再 诱 发 低 血糖 16- 17 。 如 输 入 葡 萄 糖 不 能 有 效 维 持 血 糖 正 常 ， 可 用 皮质激素增加糖异生 ， 如氢化可的松 5 mg/ （ kg d ） ， 分 3 次静脉注射或口服 ， 或泼尼松 1 2 m g

40、 / （ k g d ） ， 分 3 次口服 18 - 19 。 5 . 2 IEM 的 治 疗 治 疗 根 本 原 则 ： 饮 食 上 限 制 前 驱 物 摄 入 ； 药 物 补 充 缺 乏 物 或 辅 酶 。 针 对 不 同 IEM ， 个 体 治 疗 是 不 同 的 。 比 如 糖 原 代 谢 病 除 多 次 喂 哺 及 高 蛋 白 饮 食 外 ， 尚 可 服 用 生 玉 米 淀 粉 液 ， 每 次 1. 75 g/kg ， 每 6 h 1 次 ， 于 餐 间 、 睡 前 及 夜 间 服 用 ， 可 使 病 情 好 转 ， 减 少 低 血 糖 发 作 。 枫 糖 尿 症 患 者 饮 食

41、中 应 限 制 亮 氨 酸 、 异 亮 氨 酸 及 缬 氨 酸 含 量 ， 加 服 硫 胺 0 . 3 1 . 0 g/d ， 每 逢 感 染 易 出 现 低血糖时应输注葡萄糖 20 。 参考文献 ： 1 Cornblath M ， Ichord R. Hypoglycemia in the neonate J . Semin Perinatol ， 2000 ， 24 （ 2 ） ： 136- 149. 2 Huopio H ， Shyng SL ， Otokoski T ， et al. K ATP channels and insu lin secretion disorders J .

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