1、China Licensed Pharmacist Apr. 2013 ，Vol.10 No.4合理用药 呵护公众健康1 背景中国与全球各国都面临细菌耐药的挑战 ，各地区和各国家耐药的具体情况有所不同 。 亚洲属于耐药高负担的地区 ，积极应对细菌耐药是各国的重要任务 ， 为此 2011 年世界卫生组织 （WHO ）提出了 “遏制细菌耐药 ，今天不采取行动 ，明天就无药可用 ”的口号 ，细菌耐药已成为一个极其重要的公共卫生安全问题 。碳青霉烯类药物是治疗革兰阴性杆菌感染 ，特别是肠杆菌科细菌的最强效 -内酰胺类药物1。一旦碳青霉烯类药物耐药 ，临床治疗此类菌株感染将面临极大困难 。目前 ，碳青霉
2、烯类药物耐药的肠杆 菌 科 菌 （carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE ）已在很多国家出现和报道2-5。我国局部地区也已报道 CRE 的暴发流行 。碳青霉烯类药物耐药可以由 3 种机制引起 。第 1 种为产碳青霉烯酶2 ，6，目前国际流行的主要有 KPC 、IMP 、VIM 、NDM 酶 ，我国流行的主要为 KPC和 IMP 酶 。 第 2 种耐药机制是高产 AmpC 头孢菌素酶或超广谱 -内酰胺酶合并孔道蛋白 （Porin ）缺失或表达降低导致的外膜通透性降低4-5 ，7。 第 3种机制为碳青霉烯药物作用位点 PBP 蛋白改变8。到目前为止
3、，第 1 和第 2 种机制被认为是主要的耐药机制 。2 CRE 的流行病学特征2.1 国外的 CRE 发生率 SENTRY 细菌耐药监测中心于 2007 - 2009 年从美国 30 个中心 、欧洲 10 个中心和拉丁美洲 43 个中心收集了 10 432 株大肠埃希菌和 5 516 株克雷伯菌 ，发现 CRE 在大肠埃希菌和克雷伯菌中的发生率分别为 0.3% 和 5.3% ，其中 55% 的碳青霉烯耐药大肠埃希菌 （CREc ）和72% 的碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌 （CRKp ）为产碳青霉烯酶的菌株9。SENTRY 2008 - 2010 年的拉丁美洲监测10显示美罗培南不敏感的克雷伯菌发生
4、率在巴西 、阿根廷 、智利和墨西哥分别为 11.1% 、8.2% 、5% 和编者按 ：近期 ，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染引起了国内外广泛关注 。为了更好地了解碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌监控情况 ，分析我国该病菌的流行病学现状 ，提出有效的临床防控策略 ，卫生部全国细菌耐药监测网学术委员会组织专家对此进行了会商 ，并得出专家共识 。中国碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的流行病学和防控策略徐英春 北京协和医院 教授、研究员肖永红 浙江大学医学院附属第一医院 教授、主任医师卓 超 广州医学院附属第一医院 教授、主任医师郑 波 北京大学第一医院 主任医师王 辉 北京大学人民医院 教授、研究员杨启文 北京
5、协和医院 助理研究员doi ：10.3969/j.issn.1672-5433.2013.04.001The Epidemiology and Prevention Strategy of Carbapenems-resistant Enterobacteriaceae in China3中 国执业药师 0.8% 。KPC-2 型酶在 CRKp 中的检出率为 65.9% 。美国的纽约州是 CRE 的高发区 ，1 项纽约 14家医院的耐药监测11显示纽约市 2006 年的肺炎克雷伯菌中 KPC 耐药基因的携带率为 38% ，而2009 年为 29% ，远高于欧洲和亚洲平均水平 。欧洲 EARSS
6、 监测网的数据12显示 ，2007 年欧洲各国 CRE 的发生率差异较大 ，在肺炎克雷伯菌中 ，希 腊 和 以 色 列 的 CRE 发 生 率 最 高 ， 分 别 为45.9% 和 21.9% ，而欧洲其他各国的 CRKp 发生率均在 3% 以下 。2.2 我国的 CRE 发生率我 国 CRE 发生率总体水平不高且大多数CRE 集中在三级医院 ，二级医院较少 。 卫生部全国细菌耐药监测网 （Mohnarin ）目前已覆盖全国数百家不同等级的医院 。 Mohnarin 显示我国三级医院大肠埃希菌中 CRE 的发生率近 4 年间未明显升高 ，为 1% 2.4% ，而肺炎克雷伯菌中 CRE 的发生率
7、连年上升 ，从 2009 年的 3.2% 升至 2012 年的 6.0% 以上 ，见图 1 。2.3 我国 CRE 发生率的地域差异根据 Mohnarin 2012 年监测初步分析数据显示 ，我国三级医院大肠埃希菌中 CRE 的发生率为0.3% （华南地区 ） 7.2% （东北地区 ），肺炎克雷伯菌中 CRE 的发生率为 1.0% （华南地区 ） 13.3%（东北地区 ），阴沟肠杆菌中 CRE 的发生率为 2.4%（西南地区 ） 20.1% （东北地区 ）。 有较大的地域差异 。2.4 CRE 分子流行病学KPC 是近几年发现的一种新型碳青霉烯酶 ，blaKPC一般位于可转移的质粒上 ，KPC
8、 酶的水解底物包括所有类型的 -内酰胺类药物6。 Yigit H 等于 2001 年首先报道在美国北卡罗来纳的 1 株分离自 1996 年 ICARE 监测中的肺炎克雷伯菌中发现 KPC-12。 目前该酶已在世界各地报道 。 在中国 ，魏泽庆等13最早报道了浙江产 KPC-2 的肺炎克雷伯菌 ，随后在浙江等地有大肠埃希菌 、黏质沙雷菌产 KPC-2 的报道14-15。 目前 KPC-2 型酶在我国的浙江 、上海 、江苏 、湖南 、北京 、山东等多省市均有报道 ，其中长江三角洲地区报道最多 。 2012 年杭州报道了产 KPC-2 的奇异变形杆菌16。 2002 -2009 年上海的 77 株菌
9、中 84.4% 产碳青霉烯酶17。IMP 型碳青霉烯酶属于金属酶 ，其能水解的底物包括青霉素类 、头孢菌素类和碳青霉烯类药物 ，但不能水解氨曲南 。 质粒介导的 IMP-1 酶于1991 年在日本的铜绿假单胞菌中首次发现18，随后 IMP 型酶在世界多个国家多种菌种中被广泛检出 。 在中国大陆 ，最早由 Hawkey PM 等19于 2001年报道在广州的 1 株 杨 氏 枸 橼 酸 杆 菌 中 发 现IMP-4 ，随后在 2006 年上海报道了 8 株来源于同一克隆的产 IMP-8 like 酶的弗劳地枸橼酸杆菌20，2008 年 Mendes RE 21等 报 道 了 1 株 武 汉 的
10、产IMP-4 的肺炎克雷伯菌 。 目前 IMP 型金属酶也在四川 、福建 、广东 、山东 、上海等地有报道 ，涉及的病原菌主要有阴沟肠杆菌 、弗劳地枸橼酸杆菌和肺炎克雷伯菌等 。产 NDM-1 的 CRE 在我国报道较少 ，多属于散发 ，暂无暴发流行 。 2013 年江西南昌报道 2 例碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌携带 NDM-1 基因 ，并且分属于两种不同的型别22。 重庆 2012 年首次报道了国内第 1 株同时产 IMP-26 和 NDM-1 的阴沟肠杆菌23。 香港也多次报道了产 NDM-1 的 CRE24。2.5 CRE 的传播方式CRE 的传播方式主要有克隆传播和质粒传播 。CRE 在
11、世界范围内屡有暴发流行的报道 ，主要以肺炎克雷伯菌最为普遍 。 美国纽约多次报道了产 KPC-2 和 KPC-3 酶肺炎克雷伯菌的暴发流行25-26。在中国的浙江等地有产 KPC-2 酶 大 肠 埃 希图 1 Mohnarin 2009 - 2012 年大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的 CRE 发生率专家共识4China Licensed Pharmacist Apr. 2013 ，Vol.10 No.4合理用药 呵护公众健康菌 、黏质沙雷菌克隆传播的报道14-15。 2011 年上海27报道 23 株碳青霉烯耐药的弗劳地枸橼酸杆菌 ，其中 15 株属于相同克隆 。 2011 年浙江报道某医院病房的
12、产 KPC-2 肺炎克雷伯菌暴发流行28。 2011年 ，杭州对来自 5 个省 9 个城市 13 家医院的 95株产 KPC-2 碳青霉烯耐药株肺炎克雷伯菌进行了菌株亲缘性分析 ，发现产 KPC-2 的 CRE 肺炎克雷伯菌有很大的菌株亲缘性29。 对于克隆传播的菌株 ，快速识别携带或感染 CRE 的病人并进行相应的隔离措施是主要的防控措施 。由于碳青霉烯酶基因多位于可接合的质粒上 ，因此对碳青霉烯的耐药性也可通过质粒的转移在不同菌株和不同菌种间传递 。 对于耐药质粒传播的防控 ，合理使用抗菌药物 ，防止耐药菌株在抗菌药物压力下的筛选是主要措施 。3 CRE 感染的危险因素和临床预后与其他多重
13、耐药菌感染相似 ，以下患者属于CRE 感染的易感人群 ：疾病危重 、入住重症监护室 （ICU ）、长期使用抗菌药物 、插管 、机械通气等 。CRE 感染患者临床表现与敏感菌感染没有差别 。 主要感染类型包括泌尿道感染 、伤口感染 、医院获得性肺炎 、呼吸机相关肺炎 、血流感染 、导管相关感染等 。1 项肝移植病人术后感染的研究发现 175 个肝移植病人有 14 个术后罹患 CRKp 感染 ， 其中 10人死亡 ，且有 7 人在感染 CRKp 后 30 天内死亡30。另 1 项病例对照研究显示 CRKp 感染的病死率 为 50% ，高于碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌（CSKp ）的病死率 （25.7
14、% ）。 中心静脉插管的长期使用是感染 CRKp 的独立危险因素31。1 项回顾性病例对照研究32纳 入 了 214 例CSKp 菌血症和 103 例 CRKp 菌血症 ，显示前期大环内酯类抗生素使用以及抗菌药物暴露 14 天是获得 CRKp 菌血症的独立危险因素 。 在病死率比较上 ，CRKp 组明显高于 CSKp 组 。 而多因素分析显示与 CRKp 菌血症死亡相关的独立危险因素是严重的基础疾病 ，而不是碳青霉烯类耐药 。4 CRE 的治疗CRE 几乎对所有 -内酰胺抗菌药物耐药 ，同时携带有其他耐药机制 ，对氨基糖苷类 、喹诺酮类等也耐药 ，对多黏菌素和替加环素具有较高体外敏感性 。4.
15、1 治疗原则依据临床微生物检测结果 ，合理选择抗菌药物 ；临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围 ，包括范围更广的非 -内酰胺抗菌药物 （如氨基糖苷类 、氟喹诺酮类 、替加环素 、米诺环素 、磷霉素 、多黏菌素 、呋喃妥因等 ），为临床用药提供参考 ；去除感染危险因素 ，尽量减少对患者的侵袭性操作 ，及时拨出导管 、脓肿引流等 ；积极治疗原发疾病 ；根据临床特征进行中医辨证治疗 。4.2 治疗方案轻 、中度感染 ：敏感药物单用即可 ，如氨基糖苷类 、氟喹诺酮类 、磷霉素等 ，也可联合用药 ，如氨基糖苷类联合环丙沙星或加酶抑制剂复合制剂（头孢哌酮 -舒巴坦 、哌拉西林 -他唑巴坦 ）、环丙沙星
16、联合磷霉素或加酶抑制剂复合制剂等 。 无效患者可以选用替加环素 、多黏菌素 。重度感染 ：根据药物敏感性测定结果 ，选择敏感或中介的抗菌药物联合用药 ，如替加环素联合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷类 、加酶抑制剂复合制剂联合氨基糖苷类或多黏菌素或氟喹诺酮类 。应严密观察患者治疗反应 ，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案 。5 CRE 的感染控制5.1 加强 CRE 的监测发现 CRE 后及时加以确认 ，并反馈相关科室 ，指导治疗与感染控制 ，同时按规定报告 ；各医疗机构应定期回顾耐药监测结果 ，如有 CRE 被遗漏 ，及时采取补救措施 。5.2 加强抗菌药物合理使用管理严格执行
17、抗菌药物合理使用的管理规定 ，将碳青霉烯类按照特殊使用类抗菌药物进行管理 。5.3 加强医院感染预防与控制5.3.1 加强医务人员感染控制教育 、培训 ，强化对CRE 等多重耐药菌感染的预防 、控制的认识 。5.3.2 在进行各种侵袭性操作中 ，严格执行无菌操作 。5.3.3 严格执行 医务人员手卫生规范 （WS/T313-5中 国执业药师 2009 ）：医疗机构必须提供充足的手卫生设施 。 医务人员在接触病人前后 、进行侵入性操作前 、接触病人使用的物品或处理其分泌物 、排泄物后 ，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手 。5.3.4 加强对重点部门尤其是 ICU 物体表面的清洁 、消毒 。 对
18、医务人员和病人频繁接触的物体表面 ，如生命监护仪 、微量输液泵 、呼吸机等医疗器械的面板或旋钮表面 、计算机键盘和鼠 标 、电 话机 、病人床栏杆和床头桌等 ，采用适宜的消毒剂 ，每天必须仔细擦拭 、消毒 ，疑似或确认有 CRE 感染或带菌者 ，所处病室需增加消毒次数 。5.3.5 隔离确诊 CRE 感染或定植者 ，预防耐药菌传播 。 在标准预防的基础上 ，采用接触隔离的方法 ，将病人安置单独房间 ，接触患者时需要穿隔离衣 、戴手套 ，相关医疗器械或物品如听诊器 、血压计等专用 ，不能专用的物品 ，需用后严格消毒 。 隔离期间需要定期检测耐药菌情况 。5.4 正确认识细菌耐药与传染病的区别细菌
19、耐药与传染病不同 ，传染病是由各种致病菌导致的严重特殊感染 ，具有流行规律和流行特征 ，如特殊病原菌 、易感人群 、特定传播途径等 ，引起传染病的细菌都属于致病菌 ，如结核菌 、伤寒沙门菌 、志贺菌 、百日咳杆菌等 ；细菌耐药是细菌产生对抗菌药物的抵抗能力 ，细菌获得耐药性一般不改变自身的致病能力 ，现阶段耐药菌感染主要在医院内流行 ，对住院患者构成严重威胁 ；防控耐药菌主要目的在于减少住院患者感染病死率 、预防耐药菌向社区扩散 。耐药菌的防控有其自身特点 ，不应该像启动传染病应急反应一样 ，针对单一病原体进行处理 。传染病的发病是单一病原 ，具有明确传播途径 ，采取隔离 、消毒 、疫苗接种等
20、防控效果非常明显 。 耐药菌控制不能采用这种方式 ，细菌耐药的发生是多因素造成的 ，与临床不合理使用抗生素等有关 。各种耐药菌可在医院内共存 ，而 CRE 只是其中的一种 。 如果只针对某一种耐药菌采取措施则达不到控制目的 ，必须作为一个整体来管理 。 把 CRE这种耐药菌当成传染病来防控 ，与科学的耐药管理与防控方法是格格不入的 。耐药的处理要从整体 、全局出发 ，例如医生的手部卫生 、抗菌药物的合理使用等方面着手 ，使耐药得到整体控制 。遇到特殊情况 ，对患者采取隔离等感染控制措施是必要的 。按照 WHO 推荐 ，细菌耐药控制主要有以下几个方面 ：政府重视 ，适当管理与立法 ；开展监测与实
21、验室能力建设 ；专业人员与民众的教育 ；科学研究新型感染治疗技术与药物 ； 药品良好供应体系与基本药物 ；临床合理使用抗菌药物 。其中临床合理使用抗菌药物最为重要 。6 我国已经采取的耐药控制措施整体来讲 ，我国政府按照国际推崇原则 ，已经开展了系统的耐药控制策略 ，并不断深入 ，包括对CRE 的控制 ，现在所采取的应对耐药的措施是正确 、科学 、合理的 。 卫生部在细菌耐药控制方面采取了一系列积极措施 ，包括建立 Mohnarin 、卫生部抗菌药物应用监测网和抗菌药物专项治理活动 ，提倡合理用药 ，颁布 抗菌药物临床应用管理办法 ，最终目的就是降低耐药 ，这是全面减少细菌耐药的正确方式 ，也
22、是 WHO 所推荐的 。6.1 十余年来 ，我国卫生主管部门针对细菌耐药采取的行动包括 ：2004 年 ，颁布实施了 抗菌药物临床应用指导原则 ；2005 年 ，建立了 Mohnarin 和抗菌药物临床应用监测网 ；2009 年卫生部制定了多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南 （试行 ）；2010 年卫生部组织专家制定了 产 NDM-1 泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南 （试行版 ），已有了防控预案 。6.2 近年来 ，在卫生部的统一部署下 ，全国基层医疗机构广泛开展了合理使用抗菌药物的培训 ，例如星火计划 、萌芽计划等 。2012 年 ，卫生部颁布制定了 抗菌药物临床应用管理办法 ，是抗菌药物
23、合理使用 、耐药控制的里程碑式事件 。6.3 2011 年起开展的抗菌药物专项整治活动取得了积极成效 。6.4 Mohnarin 也采取了相应的行动 。 在监测方案中已经明确要求 ：出现特殊情况例如出现 CRE 时 ，专家共识6China Licensed Pharmacist Apr. 2013 ，Vol.10 No.4合理用药 呵护公众健康“各参加单位首先需自行复核实验结果 ，若确为此结果 ，立即通过 E-mail 或电话报告分中心 ，并由分中心决定是否送菌 。如需送菌 ，请按菌种运送要求尽快找快递公司将菌株送交中心 ，同时保留菌株直至收到分中心的反馈信息 。各分中心确认后 ，一方面将确认
24、情况反馈参加单位 ，另一方面 ，需上报卫生部合理用药专家委员会 ，由耐药监测网学术委员会讨论后提出具体措施和意见 。 ”7 需要进一步开展的工作7.1 建议开展细菌耐药对整个社会经济和医疗体系影响的评估 。 包括对人员 、经济 、健康的影响等 。可以在卫生部合理用药专家委员会指导下 ，由Mohnarin 成员单位参与进行评估 ，提出我国耐药危机的科学评估报告 ，供政府决策 。7.2 在医院感染控制中 ，对一些高度耐药的菌株和一些重要的抗菌药物 ，需加强对医院的管理 ，包括抗菌药物的使用 、医院感染的控制等 。7.3 建议国家投入专项资金 ，开展控制 “超级耐药菌 ”的科学技术研究 ，指导医疗机
25、构快速诊断 、正确治疗 、合理防控 。 同时 ，将这类细菌的基础及临床研究与新药开发紧密结合起来 。7.4 建议国家加强耐药监测的建设工作 ，使现有被动监测向更加主动 、快速的监测发展 。7.5 进一步加强抗菌药物合理使用的管理工作 ，使之成为可持续发展的医疗质量管理工作 。8 系统意见8.1 细菌耐药是全球面临的公共卫生问题与挑战 ，随着经济的发展 、国际间交流的增加 ，我国应积极应对 ，在国际舞台发挥应有的作用 。8.2 我国大肠埃希菌中 CRE 的发生率近 4 年间未明显升高 ， 为 1% 2.4% ， 而肺炎克雷伯菌中CRE 的发生率连年上升 ， 从 2009 年的 3.2% 升至20
26、12 年的 6.2% 。大多数 CRE 集中在三级医院 ，二级医院较少 。 CRE 发生率有地域差异 。 国家应该设专项耐药菌监测资金 、关注 CRE 等中国重要耐药菌临床流行趋势 。8.3 我国 CRE 的耐药机制主要为产碳青霉烯酶 ，包括 KPC 和 IMP 酶等 。 CRE 的传播方式主要有克隆传播和质粒传播 。应该密切监测 、防止大规模传播 。8.4 CRE 感染的病死率较高 。 CRE 对临床常用的抗菌药物广泛耐药 ，治疗选择较少 。应该投入资金针对重要耐药菌的危险因素及治疗方案进行研究 、以降低耐药菌发病率 、改善患者预后 。8.5 耐药菌感染与传染病流行本质不同 ，具有自身的防控
27、要求 。 耐药的处理要从整体 、全局出发 ，涉及抗菌药物合理使用 、病原菌检测 、耐药菌监测 、病人管理 、医院感染管理等各方面 ，整体配合才能使耐药得到控制 。8.6 CRE 是耐药细菌的一类 ，需要统一纳入到耐药控制体系中 ，不能单一应对 。8.7 我国已经采取一系列符合国际要求并充分结合我国实际情况的耐药控制措施 。 但目前政府投入仍然捉襟见肘 ，应加大资金投入 ，保证耐药控制工作的持续性 ，为我国经济建设保驾护航 。（杨启文 执笔）参考文献 ：1 Rahal JJ. The role of carbapenems in initial therapy for seriousGram-n
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